Choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera

• Choroba Alzheimera

• Choroba Parkinsona (PD)

• Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD)

• Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD)

• Stwardnienie boczne zanikowe (ALS)

• Choroba Huntigtona (HD)

• Zanik wieloukładowy (MSA)

Otępienie

• Otępienie

• Otępienie typu AD
• Otępienie czołowo-skroniowe

• Szczególne postacie zaburzeń motorycznych:

• Zespół parkinsonowski (parkinsonizm)
• Objawy uszkodzenia motoneuronu (GMN, DMN)
• Porażenie rzekomoopuszkowe
• Ataksja (niezborność)

AD 38%

• AD 38%

• AD+ naczyniopochodne 29%

• DLBD 13%

• FTD 9%

• Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%

Zaburzenia pamięci

• Zaburzenia pamięci

• Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:

• Afazja

• Apraksja

• Agnozja

• Zaburzenia funkcji egzekutywnych

• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub funkcjonowanie społeczne

• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE

Początek trudno zauważalny, przebieg postępujący

• Początek trudno zauważalny, przebieg postępujący

• Upośledzenie pamięci świeżej

• Zaburzenia funkcji językowych

• Nieporadność w obsłudze urządzeń itp..

• Nierozpoznawanie nawet bliskich osób (forma agnozji) oraz własnej choroby i związanych z nią poznawczych deficytów.

• Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o bycie okradanym, urojenia obecności róznych osób w mieszkaniu,

• Depresja (ale nie w daleko zaawansowanej fazie)

• Zanurzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania, pobudzenie, nietrzymanie moczu

• Podstępny początek i stopniowy powolny przebieg

• Apatia („odrętwienie”), utrata dbałości o wygląd, utrata empatii, zaburzenie „wglądu” (świadomości choroby)

• Dyzinhibicja

• - „niewłaściwe” słownictwo i/lub zachowania

• Nadmierna aktywność oralna (palenie, picie, jedzenie)

• Zachowania stereotypowe i rytualne, „mental rigidity”

• Stany depresyjne, lęk, labilność emocji i zaburzenia rozpoznawania emocji u innych („serce z kamienia”).

• Zaburzenia funkcji „egzekutywnych” (planowania czynności)

Hypo/akinezja

• Hypo/akinezja

• Sztywność

• Ruchy mimowolne

GMN (kora ruchowa+, zesp piramidowy) -

• GMN (kora ruchowa+, zesp piramidowy) -

• Osłabienie siły mięśniowej
• Spastyczność
• Wygórowanie odruchów
• Osłabienie odruchów brzusznych
• Odruchy patologiczne (Babiński)

• DMN (jądra ruchowe pnia, rogi przednie)

• Osłabienie i zanik neurogenny mięśni szkieletowych
• Osłabienie/brak odr.ścięgnistych
• fascykulacje

Obustronne uszkodzenie dróg korowo-jądrowych np. Naczyniowe, PSP, MS, ALS.

• Obustronne uszkodzenie dróg korowo-jądrowych np. Naczyniowe, PSP, MS, ALS.

• (nie ma zaniku mięśni!)

• Dysfagia

• Dysartria (mowa wolna niewyraźna)

• Wygórowanie odruchów: żuchwowego, podniebiennego

• Labilność emocjonalna

• Odruchy patologiczne

Móżdżkowa

• Móżdżkowa

• Niestabilnośc postawy
• Kontrola wzrokowa nie działa (tzw. ujemna próba Romberga)
• Dysmetria
• Drżenie zamiarowe
• Dys/adiadochokineza
• Mowa skandowana

• Tylnosznurowa (sensoryczna – uszkodzenie propriocepcji)

• Zaburzenia koordynacji ruchu niwelowane pod kontrola wzroku (pozytywna próba Romberga)

Choroby neurodegeneracyjne (Ch Alzheimera)

• Choroby neurodegeneracyjne (Ch Alzheimera)

• Choroby naczyniowe

• Multi-infarct dementia, Binswanger’s disease
• Angiopatie amyloidowe

• Schorzenia infekcyjne-zapalne, immunologiczne

• Neurosyfilis, AIDS, PML

• Choroby prionowe
• Sclerosis multiplex

• Schorzenia metaboliczne i intoksykacje

• Alkoholizm, przewlekłe zatrucia lekami
• Deficyty B12, kwasu foliowego, pellagra,
• Encefalopatia wątrobowa, niedoczynność tarczycy
• Inne (nowotwory, pourazowe)

Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wtedy wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)

• Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wtedy wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)

• Jest amyloidozą z uwagi na gromadzenie białka Aβ w blaszkach starczych (neurytycznych)

• Jest też tauopatią z uwagi na NFT

Badania nad „zawartością intelektualną” („idea density”, „linguistic density”) (stopień złożoności, motoryka narracji, płynność wypowiedzi) znamiennym statystycznie czynnikiem predykcyjnym ch.A. w tzw. „nun study”

• Badania nad „zawartością intelektualną” („idea density”, „linguistic density”) (stopień złożoności, motoryka narracji, płynność wypowiedzi) znamiennym statystycznie czynnikiem predykcyjnym ch.A. w tzw. „nun study”

• David Snowdon Unw. Minnesota-Kentucky (80-te – obecnie): porównanie analizy wypowiedzi pisemnych zakonnic w okresie „nowicjatu” (w wieku ok. 22 r.ż.) z wystąpieniem objawów ch.A w okresie starości

• Spośród 14/(93objętych badaniem) zakonnic które zmarły w podeszłym wieku 7/14 wykazało cechy ch.A a jednocześnie „niską zawartość intelektualną tekstu”. Żadna z grupy „wysokiej zawartości intelektualnej” (pozostałe 7/14) nie zapadła na ch.A

Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)

• Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)

• Osiowe objawy: hypokinezja, sztywność ruchy mimowolne

• Jest synukleinopatią (gromadzenie w ciałkach Lewiego)

• Zanik dopaminergicznych neuronów s.czarnej (pars compacta) powoduje brak działania dopaminy w prążkowiu

Mutacje łączące się z rodzinną PD – geny (niektóre):

• Mutacje łączące się z rodzinną PD – geny (niektóre):

• Locus PARK1: kodujący -synuclein (autosomalna dominująca early-onset PD)
• Locus PARK2: kodujący parkin (=E3 ubiquitin ligase, bierze udział w „ubiquitin-proteasome pathway” UPP; autosom reces, juvenile-onset PD)
• Locus PARK5: kodujący UCHL1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1, odpwiedzialna za recycling molekuł ubiquitin w UPP; autosom.dom. z niepełną penetracją)
• Gen białka DJ1 (białko DJ1 - locus PARK7 – (autosomalnie recesywna PD)

Obecnie uważane za częste – druga po AD neurodegeneracyjna przyczyna otępienia

• Obecnie uważane za częste – druga po AD neurodegeneracyjna przyczyna otępienia

• Klinicznie: otępienie (na początku) + parkinsonizm (później)

• Jest to także synukleinopatia

• Ciałka Lewy’ego w neuronach kory zwykle nie mają charakterystycznego „halo”

• W większości przypadków DLBD towarzyszą neuropatologiczne zmiany alzheimerowskie, podczas gdy „czysta” DLBD czyli bez zmian alzheimerowskich jest prawdopodobnie rzadsza.

• Kryteria Newcastle dla neuropatologicznego rozpoznania

• McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al (2005) Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 65:1863–1872

(tauopatie/ubiquitin a część także związana z TDP-43)

• (tauopatie/ubiquitin a część także związana z TDP-43)

• A) Otępienie czołowo-skroniowe FTD (i warianty-odmiany)

• B) Choroba Picka

• C) Otępienie semantyczne

• D) Postępująca afazja

• A,B – dominują zmiany psychiczne, zachowania, charakteru

• C,D – (grupa nazywana: PPA primary progressive aphasia)

• dominują tu zaburzenia językowe (część patologia Alzh.D)

bvFTD

• bvFTD

• - Behawioralne warianty otępienia typu FTD

• - w późniejszym okresie obj.pozapiramidowe

• - Przebieg powolny

• (FTD z zaburzeniami ruchowymi (przebieg szybszy)

• PPA primary progressive aphasia

• (część patologia Alzh.D)

• - Otępienie semantyczne (semantic variant SV-PPA) (utrata rozumienia znaczenia słów, zachowana płynność-tempo mowy, choć jest trudna do zrozumienia)

• Postępująca afazja (nonfluent aggramatical variant NFAV-PPA = primary progressive aphasia) wybitne spowolnienie mowy

Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) – podział neuropatologiczny

• Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) – podział neuropatologiczny

• FTLD-U (czyli ze złogami ubikwityno+)

• FTLD-TDP

• z mutacją białka progranuliny,

• z mutacją tzw. białka zawierającego walozynę (valosine-containing protein gene)

• FTLD-FUS (fused in sarcoma =TLS translocated in liposarcoma) dawniej FTLD z inkluzjami bazofilnymi

• FTLD-Tau

• Choroba Picka FTDP-17, CBD, PSP

• FTLD-ni dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)

„grupa FTD” neuropatologicznie i klinicznie :

• „grupa FTD” neuropatologicznie i klinicznie :

• - W większości przypadków FTD zmiany typu FTLD-U (fronto-temporal lobar degeneration with ubiquitin+ inclusions)

• - Ponadto zmiany typu :

• - choroby Picka („kule srebrochłonne”)

• - dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)

• - zespół ALS-plus. (Brun i wsp, Giannakopulos i wsp.)

• Najnowsze badania łączą FTD z grupą proteinopatii związanych z białkiem TDP-43.

FTLD z zaburzeniami motorycznymi (przebieg szybszy niż w „czystym” FTLD)

• FTLD z zaburzeniami motorycznymi (przebieg szybszy niż w „czystym” FTLD)

• Frontotemporal degeneration and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) (tauopatia)

• Zwyrodnienie korowo-podstawne – corticobasal ganglionic degeneration (tauopatia)

• Otępienie z ALS (TDP-43)

• Postępujące porażenie nadjądrowe (Ch. Steele’a-Richardsona-Olszewskiego) – tauopatia

Osiowe objawy: objawy parkinsonizmu oraz zaburzenia ruchów gałek ocznych, otępienie.

• Osiowe objawy: objawy parkinsonizmu oraz zaburzenia ruchów gałek ocznych, otępienie.

• Jest tauopatią (tau protein H1 haplotype)

• Globoidalne NFT tangle w różnych jądrach pnia mózgu w tym nn. III

Zwykle sporadyczna

• Zwykle sporadyczna

• (przypadki rodzinne raczej uważa się za warianty tzw. FTDP-17).

• Chorobę rozpoznaje się posługując się kryteriami NINDS (PSP możliwe, prawdopodobne, definitywne).

• Typowo:

• Wiek powyżej 40 r.ż., powolny narastający przebieg,

• Zesp. Parkinsonowski (akinetyczny ze sztywnością) nie reagujący na leczenie L-dopą;

• Porażenie pionowych ruchów gałek ocznych*,

• Porażenie rzekomoopuszkowe

• Zaburzenia ruchów sakkadowych

• Częste upadki w pierwszym roku choroby,

• Wczesne otępienie, wczesna dysartria,.

• * Rostral interstitial nucleus (vertical gaze center)

Bardzo rzadka; charakterystyczny zanik płata czołowego i skroniowego i zaoszczędzenie tylnych 2/3 zakrętu skroniowego górnego.

• Bardzo rzadka; charakterystyczny zanik płata czołowego i skroniowego i zaoszczędzenie tylnych 2/3 zakrętu skroniowego górnego.

• Zaburzenia behawioralne, zab. mowy

• Patomorfologia:

• Zaniki neuronów zwł. III warstwy kory, glejoza, achromatyczne neurony (tzw. komórki Picka) oraz ciała Picka („kule srebrochłonne”)

• Ciała Picka są dodatnie dla ubikwityny oraz MAP-tau i chromograniny. Występują w nich „paired-helical-filaments” oraz proste tubule

• Białko tau w Ch.Picka ma tylko 3 sekwencje wiążące mikrotubule (microtubule binding repeats) w innych neurodegeneracjach białko tau ma 4 takie sekwencje

• Komórki i ciała Picka najliczniejsze w zakręcie zębatym i w korze czołowej. Są też zmiany typu zwyrodnienia ziarnisto-wodniczkowego i niekiedy status spongiosus.

Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN)

• Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN)

• Zanik neuronów w korze ruchowej (GMN)

• Degeneracja dróg korowo-opuszkowo-rdzeniowych

• Zanik neurogenny mięśni (z odnerwienia) (z zaoszczędzeniem zwieraczy)

• Degeneracja mieliny w drogach piramidowych

• Wtręty (ciałka Buniny –cystatin-C, wtręty „skeinowe”-nitkowate z ubikwityną, wtręty szkliste, ubikwityno-pozytywne)

• Sferoidy aksonalne, chromatoliza, glioza,

• Rola nieprawidłowego EAAT2 i ekscytotoksyczności

• Czas trwania ok.. 2 lat

• W 5-10% rodzinna (FALS) z tego część wykazuje mutację genu dysmutazy nadtlenkowej (superoxide dismutase SOD1);

• ALS-plus (z demencją lub parkinsonizmem)

FALS 5-10% –zwykle początek objawów 10 wcześniej niż w sporadycznym SBZ

• FALS 5-10% –zwykle początek objawów 10 wcześniej niż w sporadycznym SBZ

• (zarówno postacie AD jak i AR)
• mutacja genu Cu/Zn SOD1 - 25% wszystkich FALS
• kilkanaście typów alsin (ALS2 – długi przebieg), FUS (ALS6)
• Mutacja genu z locusem na chr. 18 jest prawdopodobnie najczęstszą wśród rodzinnej choroby
• http://neuromuscular.wustl.edu/synmot.html#als18q

• agregacje białka TDP-43 (TAP DNA-binding-43) w sporadycznym SBZ i części rodzinnych niezależnych od mutacji SOD1

• depozyty TDP-43 nie są amyloidowe

• Delecja homozygotyczna genów SMN2 dodatkowo pogarsza rokowanie (czynnik modyfikujący)

• SBZ/ALS („czysty”, w szczególności „bezotępienny”)

• „pure ALS” (without dementia)

• FTLD-TDP („czysty” tzn. klinicznie z zespołem otępienia czołowo-skroniowego bez objawów z motoneuronu i neuropatologicznie ze złogami TDP-43).

• „pure FTLD” (without ALS)

• Pomiędzy przypadki „mieszane”

• „mixed cases”

• SBZ/ALS z otępieniem ale z dominacją SBZ/ALS
• FTLD-TDP z dominacją zespołu otępiennego czołowo-skroniowego ale z cechami uszkodzenia motoneuronu