Conclusions de Parties civiles
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Autorisations administratives de commercialisation du MEDIATOR 150 mg® sur les marchés étrangers.
Le 24 février 1978, l’autorité sanitaire Belge notifiait son refus d’autoriser la commercialisation du MEDIATOR 150mg® sur ce territoire au motif principal suivant9. « L’action hypotriglycéridémiante, hypocholestérolémiante invoquée n’est pas suffisamment étayée, l’effet anorexigène de la molécule pouvant, à lui seul expliquer certainement beaucoup de résultats soit-disant favorables obtenus ». Cette décision ne fût, semble-t-il, pas contestée et aucune nouvelle demande d’autorisation ne devait plus être déposée en Belgique.
En Suisse, la spécialité MEDIATOR 150mg® était autorisée sous la dénomination de MEDIAXAL®. En 1997, alors que les spécialités admettant pour principes actifs la Fenfluramine ou la dex-Fenfluramine faisaient l’objet d’une alerte et d’un retrait mondial, l’autorité suisse de contrôle des médicaments était conduite à interroger le titulaire de l’autorisation sur les implications de la parenté chimique du Benfluorex avec la Fenfluramine ou la dex-Fenfluramine10. Aucune investigation supplémentaire n’était conduite, le titulaire de l’autorisation ayant pris la décision de suspendre la commercialisation du MEDIAXAL dès 1998.
En 2003, la commercialisation du MEDIATOR 150mg®, dénommé MODULATOR dans ce pays, est suspendue par les Laboratoires SERVIER qui ne sollicitent pas le renouvellement de l’autorisation administrative, alors qu’est publié dans ce pays un cas de valvulopathie associé à la prise de Benfluorex dans une revue de cardiologie espagnole11 (Valvular heart desease associated with Benfluorex, J.R. RIBEIRA, Cardiol. 2003 ; 56 (2) : 215-6). Les autorités sanitaires espagnoles interdisent l’utilisation du Benfluorex dans l’exécution et la délivrance des préparations magistrales par décision du 30 juin 2005.
En 2004, la commercialisation du MEDIATOR 150mg® est suspendue par les Laboratoires SERVIER qui ne sollicitent pas le renouvellement de l’autorisation administrative12.
Au mois de novembre 2009, lorsque l’Afssaps décide de suspendre la commercialisation des spécialités pharmaceutiques ayant le Benfluorex comme principe actif, la commercialisation de deux génériques du MEDIATOR 150mg® est autorisés en France depuis le mois d’octobre précédent : le Benfluorex 150mg QUALIMED® et le Benfluorex 150mg MYLAN®. La spécialité des Laboratoires SERVIER n’est plus commercialisée qu’au Luxembourg et au Portugal sous la dénomination de MEDIATOR 150mg® et à Chypre sous la dénomination de Lipophoral Tablets 150mg®. La commercialisation de ces spécialités est concomitamment suspendue sur tous ces territoires.
Dès 1985, une enquête de Pharmacovigilance faisant suite à la notification spontanée de plusieurs cas d’atteinte pulmonaire graves chez des patients exposés à la Fenfluramine ou à la dex-Fenfluramine a marqué les premières inquiétudes des autorités sanitaires au regard des produits de santé relevant de la classe Pharmaco-thérapeutique des anorexigènes. En 1992, une étude épidémiologique menée dans cinq pays et coordonnée par le Professeur Lucien ABENHAIM (enquête dite « IPPHS ») s’est accompagnée d’une information sur le risque d’atteintes pulmonaires graves, voire mortelles, qui pouvaient résulter notamment de la consommation de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine commercialisée en France par les Laboratoires SERVIER sous les dénominations de PONDERAL 60mg® ou d’ISOMERIDE 15mg®. Entre 1993 et 1995, l’analyse des résultats préliminaires, puis des résultats définitifs de cette étude et de l’enquête de pharmacovigilance (enquête dite « anorexigènes ») menée concurremment à celle-ci ont conduit les autorités de santé française à limiter la durée de traitement par administration d’anorexigènes à trois mois, puis à restreindre leurs conditions d’utilisation aux seules obésités majeures et uniquement après échec d’un traitement diabétique adapté, ainsi qu’à restreindre les conditions de prescription et de délivrance de ces spécialités pour en réserver l’accès exclusif à des services hospitaliers spécialisés. En 1996, le Comité des Spécialités Pharmaceutiques (CSP) européen saisi par l’Allemagne recommandait l’adoption de mesures équivalentes à l’échelle de l’Union. Précédemment, l’arrêté du 10 mai 1995, complété par un deuxième arrêté du 25 octobre 1995, était venu prohiber en France l’emploi de substances anorexigènes dans l’exécution et la délivrance des préparations magistrales. En 1997, une alerte mondiale faisant suite à la publication de 113 cas de valvulopathies attribuées à la consommation de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine, souvent associées à la consommation de Phentermine (Fen-Phen), conduisait à un arrêt général de la commercialisation des spécialités relevant de la classe Pharmaco-thérapeutique des anorexigènes. L’agence française du médicament décidait immédiatement de la suspension de l’autorisation des spécialités à base de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine que les Laboratoires SERVIER commercialisaient en France sous cette indication et sous les dénominations respectives de PONDERAL 60 mg® et d’ISOMERIDE 15mg®. En 1999, le Comité des Spécialités Pharmaceutiques européen (CSP) saisi pour arbitrer les décisions relatives à l’ensemble des spécialités relevant d’une indication anorexigène estimait que le rapport bénéfice/risque de ces spécialités n’était plus favorable en raison, d’une part, des effets thérapeutiques défaillants dans le traitement de l’obésité et, d’autre part, des risques d’atteintes pulmonaires ou cardiaques graves induits par l’usage de ces spécialités. Le 09 mars 2000, la Commission européenne décidait le retrait de l’autorisation des spécialités répondant à une indication anorexigène. En France, les décisions de retrait des autorisations concernant le PONDERAL 60 mg® et l’ISOMERIDE 15mg® faisaient cependant l’objet d’un recours des Laboratoires SERVIER nécessitant plusieurs reconductions de la décision de suspension avant que ce retrait ne prenne un caractère définitif.
En France, la spécialité dénommée MEDIATOR 150mg® n’est jamais apparue dans la classe Pharmaco-thérapeutique des anorexigènes en raison des indications thérapeutiques revendiquées par les Laboratoires SERVIER. Pour autant, le caractère anorexigène prouvé du Benfluorex a conduit l’autorité publique à inscrire ce principe actif dans la liste des substances prohibées dans l’exécution et la délivrance des préparations magistrales aux termes de l’arrêté du 25 octobre 199513. Dès 1995, la parenté chimique du Benfluorex avec la Fenfluramine et la Dex-Fenfluramine et l’existence d’un métabolite commun à ces trois principes actifs, la Norfenfluramine, d’une part, l’exposition au Benfluorex de 6 patients affectés d’une hypertension artérielle pulmonaire d’allure primitive (HTAP) parmi ceux examinés lors des enquêtes dites « anorexigènes et IPPHS », d’autre part, devaient conduire à s’interroger sur la sécurité d’emploi du MEDIATOR 150mg®14. Une enquête officieuse était confiée à cette fin au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de Besançon sous la responsabilité du Professeur Pierre BECHTEL, notamment. Cette enquête conduisait à une première mise au point lors du Comité technique de Pharmacovigilance de l’Afssaps du 11 juillet 1995. Des points d’actualisation de cette enquête étaient ensuite effectués :
Un premier rapport était présenté au Comité technique de pharmacovigilance le 17 décembre 199815, puis un second le 20 juillet 1999, actualisé des notifications adressées aux CRPV jusqu’au 30 juin 199916. La Direction des Etudes et de l’information Pharmaco-économique (DIEPE), interrogée au mois de juillet 1998 en marge de cette enquête, ne témoignait d’aucun détournement notable de l’usage du MEDIATOR 150mg®17. Si l’examen des données de pharmacovigilance faisait ressortir des cas d’HTAP ou de valvulopathie associées à la double consommation de Benfluorex et de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine, ces données ne faisaient pas ressortir jusqu’en 1999 de signal de toxicité du Benfluorex s’agissant de ce type de pathologies médicamenteuses Cependant, le 18 juin 1999, l’Afssaps notifiait à tous les membres du Comité de pharmacovigilance européen un cas d’HTAP diagnostiqué chez une femme traitée durant quatre ans par MEDIATOR 150mg® sans trace d’une exposition à d’autres substances anorexigènes18. Le même jour étaient sollicitées et obtenues des Laboratoires SERVIER19 :
Les données communiquées par les Laboratoires SERVIER permettaient ainsi de relever que l’administration de doses répétées de MEDIATOR 150mg® (Benfluorex) se traduisait, après 14 jours de traitement et à raison de trois prises par jour, par un niveau de Norfenfluramine équivalent à celui mesuré chez un patient exposé à des doses usuelles de PONDERAL 60mg® (Fenfluramine). Les commentaires du Professeur Pierre BECHTEL au regard de ces données Pharmacocinétiques apparaissent sur un compte–rendu de conversation téléphonique daté du 22 septembre 1999 et conservé à l’Afssaps20. « Compte-tenu des données disponibles, il est difficile de démontrer qu’il n’y a pas de risque, surtout si on regarde les paramètres cinétiques (AUC) de Benfluorex, Dex et Fenflu.
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