Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı glokom tedaviSİnde kullanilan iLAÇlarin yan etkileri seminer hazırlayan: Dr. Emine kaya

* Göz yaşı miktarının azlığı (toksik etki), çokluğu (lakrimasyon-dilüe eder), damla hacmi, ilacın; pH ve iyonizasyonu, viskozitesi, osmolaritesi etkili diğer faktörlerdir.

* Normal şartlar altında, prekorneal göz yaşı film tabakası 7-10 μL dir. Göz damlası damlatıldıktan sonra, hasta gözünü kırpmadan geçici olarak 30 μL’ çıkmaktadır. -Ticari göz damlalarındaki bir damla, ortalama 39.0 μL dir(25.1-56.4 μL). -Sonuçta, uygulanan dozun yalnızca %1-7’si korneaya penetre olur. -İki farklı damla peşpeşe damlatılırsa, ikinci damla birinciyi %45 oranında yıkar. -Absorpsiyonun olabilmesi için, iki damla arasında en az 5-10 dakika beklenmelidir.

* Kornea epitel, stroma ve endotel tabakaları, sırasıyla "yağ-su-yağ" yapısındadır (trilameller yapı).

* Korneal geçirgenliğini etkiliyen faktörler ;

1- Maddenin kimyasal yapısı ( hidrofilik – lipofilik ve diğer )

2- Maddenin molekül ağırlığı ve konsantrasyonu

3- Ph düzeyi ve osmolaritesi

4- Yüzey gerilimi ve ıslanma açısı

* İlaç ön kamaraya girdiğinde, hemen ön ve arka kamaradaki aközle karışarak dilüe olur. Eliminasyon, büyük çoğunlukla trabeküler ağ sistemi aracılığı ile olur. İlaçlar aköz proteinlerine; iristeki ve silyer cisimdeki melanine bağlanabilir. * Gözde, esterazlar yaygındır. Bu enzimler, ön ilaçların aktifleşmesini veya ilaçların inaktifleşmesini sağlarlar.

* Damlatılan damla volümünün %80’i sistemik absorbsiyona uğrayabileceği nazolakrimal sisteme akar. * Sistemik dolaşıma geçen damlalar, karaciğerde ilk-geşiş-eliminasyonuna uğramazlar.

* Beş dakika boyunca göz kapaklarının kapatılmasının ve nazolakrimal tıkamanın, timololün sistemik absorbsiyonunu %60 azalttığı gösterilmiştir.
a

Gözde esterazlar yaygındır. Esterazlar; ön ilaçların aktifleşmesini (örneğin dipivefrinin epinefrine çevrilmesi) veya ilaçların inaktifleşmesini (örneğin loteprednolün etabonata çevrilmesi) sağlarlar. Kornea; levobunololü aktif metaboliti olan dihidrobunolole ve fenilefrin okzazolidini fenilefrine çeviren hidroksilazları da içerir. Gözde, epinefrini katabolize eden monoamin oksidazlar da vardır. Oküler sitokrom p450 seviyeleri, silyer epitel ve retina pigment epitelinde en yüksektir. Sitokrom p450, karaciğer ve akciğer gibi birçok dokuda da bulunur. Bu enzim sistemi nedeniyle, ilaçların oral veya intravenöz yolla uygulanmasında topikal uygulamadaki biyoyararlanıma ulaşılamaz.

Topikal kullanılan ilaçların lokal toksik etkileri, hipersensitivite reaksiyonlarına veya direkt korneaya toksik etkilerine bağlıdır. İlaçlara bağlı olarak konjonktivit, blefarokonjonktivit ve perioküler dermatit gelişebilir.

ӀӀӀ.1.3.d) Sistemik Emilim :

Shell, damlatılan damla volümünün %80’ininin sistemik absorbsiyona uğrayabileceği nazolakrimal sisteme aktığını söylemiştir. Nazolakrimal yoldan drenajı sonrası, ilacın burun mukozasından emilerek genel dolaşıma katılması sistemik toksisite riskini arttırabilir. Sistemik dolaşıma geçen ilaçta, karaciğerdeki ilk-geçiş-etkisi olmaz; ilaç metabolize olmaktan kurtulur. Topikal beta blokerler ve diğer ilaçların sistemik yan etkilerin sıklığı ve çeşitliliği, damlaların sistemik emiliminin tehlikesi konusunda uyarıcı olmalıdır.

Beş dakika boyunca göz kapaklarının kapatılmasının ve nazolakrimal tıkamanın, timololün sistemik absorbsiyonunu %60 azalttığı gösterilmiştir. Damladan sonra göz kapaklarının bir dakika kapalı kalması; ilaçların sistemik emilimini azaltmanın pratik, etkili ve masrafsız bir yoludur.

ӀӀӀ.2. DİREKT ENJEKSİYON :

İlaçlar direct enjeksiyon şeklinde; subkonjonktival, subtenon, intrakamaral, retrobulber, peribulber ve intravitreal olarak uygulanabilirler. Bu yollar; ilacın istenilen bölgeye çok hızlı ve rölatif olarak yüksek dozda ulaşması istenildiği durumlarda kullanılırlar. Bazen de ilacın uzun süre etkili olmasının istenildiği durumlarda bu uygulama yolları seçilebilir.

Subkonjonktival yol, topikal uygulama ile ön segmente yeterli geçişi olmayan ilaçlarda da kullanılır. Bu yolla verilen ilaçlar; sklera ve limbustan basit diffüzyon ile, konjonktival ve episkleral damarlardan sistemik dolaşıma geçerek hemotojen yolla ve konjonktival delikten kaçarak göz yaşına geçip transkorneal yolla göze penetre olurlar. En önemli geçiş yolu, skleral diffüzyondur. Subkonjonktival enjeksiyonun bir diğer avantajı, konjonktiva epitel bariyerinin ekarte edilmesidir. Aşılması gereken sadece, tenon kapsülü ve sklera bariyeridir. Lipofilik özelliği az olan ilaçlar, topikal olarak uygulandıklarında geçiş oranları az iken, subkonjonktival uygulandığında yüksek penetrasyon gösterirler. Kornea ülserlerinde, enfekte bleplerde ve bazen üveitlerde subkonjonktival yol kullanılır.

Subtenon enjeksiyonda; penetrasyon, subkonjonktivale göre daha fazladır. Çünkü; subkonjonktival enjeksiyonda ilacın hem tenon kapsülünü, hem de sklerayı geçmesi gerekirken, subtenon uygulamada tek engel skleradır. Bu yolla, daha çok kortikosteroidler ve antibiyotikler kullanılmaktadır.

Retrobulber ve peribulber enjeksiyonda, ilacın globa penetrasyon için kullandığı esas yol transskleral diffüzyondur. Ayrıca ilaç vasküler yapı tarafından absorbe edilip göze taşınabilir. Lokal anestezi ve akinezide, retrobulber ve peribulber yollar kullanılabilir, steroidler de bazen bu yolla uygulanmaktadır.

İntrakamaral kullanıma örnek olarak; fibrin reaksiyonunda doku plazminojen aktivatörü enjeksiyonu ve katarakt ameliyatı esnasında viskoelastik verilmesi sayılabil.

Oftalmik ilaçların uygulanma yolları;

1- Topikal uygulama * Kolay kullanımı, non-invaziv olması ve hastanın kendi kendine kullanabilmesi avantajları mevcuttur.

2- Direkt enjeksiyon *Subkonjonktival, subtenon, intrakamaral, retrobulber, peribulber ve intravitreal *İlacın istenilen bölgeye çok hızlı, rölatif olarak yüksek dozda bazen de uzun süre etkili olmasının istenildiği durumlarda uygulanır.

3-Sistemik uygulama

İntravitreal ilaç uygulaması; fizyolojik ve anatomik bariyerlerin by-pass edilerek vitreus içinde yeterli konsantrasyonda ve en kısa sürede yeterli ilaç düzeyine ulaşmak için kullanılan en akılcı yöntemdir. Endoftalmi tedavisinde antibiyotikler, intravitreal yolla uygulanmaktadır.


ӀӀӀ.3. SİSTEMİK UYGULAMA :

İlaçlar, Oküler kan akımı yoluyla göze ulaşarak etki gösterirler. Çoğu göz hastalıklarında, diğer uygulama yolları yeterli iken bazı durumlarda sistemik uygulama (oral veya parenteral) gerekebilir. Glokomda karbonik anhidraz inhibitörlerinin kullanımı, optik nöritte kortikosteroid kullanımı, preseptal sellülitte ve yaralanmalarda antibiyotik kullanımı, ağrı kesicilerin verilmesi, akut allerjik anjionörotik ödemde antihistaminiklerin kullanılması sistemik uygulamalar için örnek oluşturmaktadır.

Sistemik uygulamada; kan-retina bariyeri ilaçların göz içi dokulara geçişini engelleyebilir. Gözde inflamasyonun olması, kan-retina bariyerini etkileyerek hem ilacın göz içine geçişini arttırır, hem de ilaçların proteinlere bağlanarak göz içinde daha uzun süre kalmasına yol açar. Burada dikkat edilecek en önemli nokta, vücudun diğer bölgeleri için bu ilaçların gerekli olmadıklarıdır. Bu nedenle sistemik yan etkiler dikkatle takip edilmelidir.

ӀӀӀ.4. TOPİKAL İLAÇLARIN DOZAJ FORMLARI :

Topikal glokom ilaçları; sıvı solüsyon, süspansiyon, merhem, emülsiyon ve jel formunda olabilirler. Her formda; ph’ı, tonusu ve viskositeyi ayarlamak için aktif olmayan ilave maddeler de bulunur. Her dozaj formu, ilave olarak multidoz uygulamada kontaminasyon riskini azaltmak için prezervan madde içerir veya özel kaplar şeklinde dizayn edilir. Bütün topikal ilaçlarda, ilacın formu ve eklenen maddeler; oküler penetrasyonu, konforu ve etkinliği değiştirebilirler.

Komponent/Formül	Etki
Katkı maddeleri pH Konsantrasyon Viskosite Prezervanlar Sıvı solüsyonlar Süspansiyonlar Merhemler Jeller	Konfor ve korneal penetrasyon Konfor Korneal temas süresi ve absorbsiyon artması Antimikrobiyal, korneal penetrasyonun artması, allerjik reaksiyon Korneal temas ve oküler penetrasyonu sınırlama Sıvı çözünürlüğünde kısıtlılık olan ilaçlar Korneal temas süresinin uzaması Korneal temas süresinin uzaması

Tablo 4 Topikal İlaçlarda İlacın Tesirine Etki Eden Komponentler

İlaç sistemleri; oküler absorbsiyonu arttıracak, lokal ve sistemik yan etkileri en aza indirecek şekilde dizayn edilmelidir. Bu zorlukları aşabilmek için, bu kadar çok ilaç formu geliştirilmiştir.

ӀӀӀ.4.1. Katkı Maddeleri :

Oküler ilaç tedavilerini; aktif ilaç, koruyucu ve taşıyıcı maddelerin hepsi etkiler. Göz, çok geniş aralıktaki konsantrasyonları, irritasyon oluşmadan tolere edebilir. İzotonik bir solüsyon %0.9’luk tuz konsantrasyonuna ve 290 mOsm’ye sahiptir. Yaygın olarak kullanılan göz damlalarının çoğu isotonik solüsyonlarla aynı ozmolaliteye sahiptir (260-320 mOsm). Metilsellülöz, polikarbofil ve polivinil alkol gibi viskositeyi arttıran ajanlar; nazolakrimal drenaj yoluyla kaybı azaltarak ve korneal temas süresini arttırarak, oküler absorbsiyonu arttırabilir. Flurometolona polikarbofil eklenmesiyle, aktivasyon süresinin arttığı gösterilmiştir.

Formülün ph’ı; konforu, korneal penetrasyonu ve sonuçta oküler absorbsiyonu etkiler. Çoğu topikal ilaç, iyonize ve noniyonize her iki formda da bulunur. Noniyonize form, lipofilik korneadan daha kolay penetrasyonu sağlar. Örneğin, pH’taki değişiklikler topikal karbonik anhidraz inhibitörlerinin oküler penetrasyonunu 5-6 kat arttırabilirler.

Mikrobiyal kontaminasyondan korunmak için, en sık kullanılan prezervan madde benzolkonyum kloriddir. Prezervan maddeler; korneal penetrasyonu arttırarak, oküler absorbsiyonu arttırabilirler. Thiomerosal ve benzalkonium klorid; punktat keratopati, toksik ülseratif keratopati yapabilir. Oküler allerjiye de sebep olabilirler. Benzalkonyum kloride kloro-oksi komponenti eklenmesiyle geliştirilen Purite, allerjik yan etkileri azaltır.

ӀӀӀ.4.2. Aköz Göz Damlaları :

Aköz damlaların avantajları; hızlı absorbe olabilmeleri, hızlı etki edebilmeleri ve ortamın görüntüsünü bozmamalarıdır. Dezavantajları ise, sistemik toksisite riski taşımalarıdır.

Solüsyon veya süspansiyon şeklinde olabilirler. Solüsyonlar; berrak ve renksizdirler. Düşük viskoziteli solüsyonlar, fornikste hızlı bir şekilde yıkanırlar. Bu özellikleri, emilimi olumsuz etkiler. Süspansiyonlar ise suda düşük çözünürlüğe sahip ilaçların dispersiyon formudur. İlaç partiküllerinin damla içinde yeterli miktarda bulunabilmesi için, süspansiyonlar kullanılmadan önce mutlaka çalkalanmalıdır. Düzgün çalkalanmaması nedeniyle süspansiyon formu oluşmazsa, ilacın etkinliği azalır. Süspansiyonlar göz yaşı ile daha yavaş karıştıkları için cul-de-sac ta solüsyonlardan daha uzun süre kalırlar.

ӀӀӀ.4.3. Pomadlar :

Pomadların esas kullanım amacı, ilacın göz ile temas süresini uzatmaktır. Özellikle, çocukların tedavisinde ve korneal abrazyonlarda kullanımı yaygındır. Yağda çözünmeyen ajanlar, pomad içinde kristal halinde bulunurlar. Yağlı kısmın erimesi ile açığa çıkan mikrokristaller, göz yaşında çözünerek yavaş salınım etkisi gösterirler. Hasta damla da kullanıyorsa, damla pomattan önce uygulanmalıdır. Pomad, damlanın penetrasyonunu engeller. Eğer ikinci bir pomad daha kullanılacaksa, en az 10 dakika beklenmelidir. Kronik glokom tedavisinde, bulanık görmeye sebep olması nedeniyle hasta toleransı azalabilir. Yatarken uygulanması toleransı arttırır.

ӀӀӀ.4.4. Jeller :

Jeller, oküler yüzeyle temas ettikten sonra dokuda jel haline gelirler. Sıvı solüsyonlar şeklinde uygulandıktan sonra, konjonktival cul-de-sactaki ısı, pH, iyonik çevre gibi faktörler nedeniyle jel formuna dönüşürler. Oftalmik jeller, viskozite ve klinik kullanım açısından pomadlara çok benzerler ancak yağ içermezler. Sellülozik eterler (metal sellüloz, hidroksipropilsellüloz vs.), polivinilalkol, karbopol gibi polimerler jelde kullanılırlar. Çözülebilir polimerin erimesiyle ilaç diffüze olur. Polimerin mukus affinitesi, ilacın kornea ile temas süresini belirler. Jel salınım sistemiyle, ilaçların etkisi hem artmakta hem de daha uzun süreli olmaktadır. Pilokarpin karbokol jel içinde formüle edilerek, jel haline getirilmiştir. Timololün de jel formu mevcuttur. Kronik glokom tedavisinde; timololün jel formunun günde bir defa kullanılması, solüsyon formunun günde iki defa kullanılmasına eşdeğer etkinliktedir. Bulanık görmeyi engellemek için gece yatarken kullanılmalıdır.

ӀӀӀ.4.5. Sert Forniks İmplantları :

Alt fornikse yerleştirilerek; sürekli ve belli bir oranda sabit olarak ilaç salınımı yapan bir sistemdir. İlaç dozajının ayarlanmasında ve yan etkilerin azaltılmasında ideal bir yöntemdir. Ancak yarattığı irritasyon nedeniyle, hastalar kullanımda zorluk çekmektedirler.

Diffüzyon kontrollü implantların rezervuar tipinde, ilaç polimer bir membrane ile sarılmıştır. İlaç; bu membrandan kontrollü olarak, uzun süre aynı dozda salınarak etkisini göstermektedir. Ocusert-Pilo, bu tipte bir implanttır. Ocusert-Pilo-20’de, pilokarpin 20 μg/saat dozda salınmaktadır. Oysa %2’lik pilokarpinin bir damlası uygulandığında, 20 mg’lık bir doz bolus halinde korneaya gelmektedir. Bu nedenle, implantlar yan etkileri oldukça azaltmaktadır. Ayrıca, geleneksel pilokarpin damlalarıyla eşdeğerde GİB düşüşü sağlar. Daha düşük dozda, sabit bir konsantrasyonda salındığı için miyozis ve miyopinin indüklenmesi gibi önemli yan etkileri en aza indirir.

İmplantların matriks tipi de mevcuttur. Bu tipte, ilaç polimer matriks içinde dağılmıştır ve burdan salınır.

Şekil 8 Sert Forniks İmplanları

ӀӀӀ.4.6. Kontakt Lensler :

Yumuşak kontakt lensler, ilaç solüsyonlarında doyurularak ilaç salınım sistemi olarak kullanılabilirler. Ancak düzenli bir ilaç salınımı olmaz. İlacın büyük kısmı, 20-30 dakika sonra korneaya ulaşır ve ilaç rezervuarı görevini kornea görür. Rutin bir uygulama metodu haline gelememiştir.

ӀӀӀ.4.7. Kollajen Şildler :

Korneayı, cerrahi veya yaralanma sonrası korumak ve epitelizasyonu kolaylaştırmak amacı ile kullanılırlar. Kendi kendilerine degrade olurlar. İlaç solüsyonları ile sulandırılarak, salınım sistemi olarak da kullanılabilirler.

* Katkı maddeleri; ph’ı, konforu, korneal penetrasyonu ve sonuçta oküler absorbsiyonu etkiler. * Yaygın olarak kullanılan göz damlalarının çoğu isotonik solüsyonlarla aynı ozmolaliteye sahiptirler (260-320 mOsm). * Topikal ilaçların dozaj formları; 1) Aköz Göz Damlaları: * Hızla absorbe olabilmeleri ve etki edebilmeleri, ortamın görüntüsünü bozmamaları avantajlarıdır. * Nazolakrimal sistemden emilimi sonrası sistemik toksisite riski taşırlar. * Süspansiyon ya da solusyon olabilirler. * Süspansiyonlar kullanılmadan önce mutlaka çalkalanmalıdırlar. 2) Pomadlar: * İlacın göz ile temas süresini uzatırlar. * Damla da kullanılıyorsa, damla pomattan önce uygulanmalıdır. * Eğer ikinci bir pomad daha sürülecekse en az 10 dakika beklenmelidir. 3)Jeller: * Sıvı solüsyonlar şeklinde uygulandıktan sonra, konjonktival cul-de-sactaki ısı, pH, iyonik çevre gibi faktörler nedeniyle jel formuna dönüşürler. 4) Sert Forniks İmplantları: * İlaç dozajının ayarlanmasında ve yan etkilerin azaltılmasında ideal bir yöntemdir. 5) Kontakt Lensler: 6) Kollajen Şildler: 7) Spreyler: 8) Kağıt şeritler: 9) İyontoforez:

ӀӀӀ.4.8. Spreyler:

Özellikle çocuklarda midriatik ve/veya sikloplejik içeren spreyler, muayene amaçlı olarak kullanılabilirler.

ӀӀӀ.4.9. Kağıt şeritler :

Sodyum floressein ve rose bengal boyalarını içeren kağıt şeritler, oftalmaloji pratiğinde sık olarak kullanılmaktadır. Sodyum floressein, solüsyonda hazırlandığında kolayca psödomonas aeruginosa ile kontamine olabilir. Kağıt şeritler bu tehlikeyi önlerler.

ӀӀӀ.4.10.İyontoforez:

İlacın elektrik akımı yardımı ile, yarı geçirgen bir membran üzerinde yürütülmesi esasına dayanan bir çeşit ilaç salınım sistemidir. İyonların aynı kutupları itip, karşıt kutupları çekmesi prensibi ile hareket eder. Lokal olarak, yüksek

konsantrasyonda ilaç salınımı yapar. Özellikle korneadan geçemeyen, hidrofilik polar maddelerin geçişi için kulanılır. Yeni moleküllerin göz içi dokularda etkisini araştırmak amacıyla kullanılabilir. Bir diğer kullanım alanı da, vitreusta etkili doz elde edebilmek için, transskleral yolla uygulanmasıdır.

ӀӀӀ.5. GÖZ DAMLALARININ GÖZ ÖNÜNDE BULUNDURULMASI GEREKEN ÖZELLİKLERİ

ӀӀӀ.5.1. Damla Boyutu :

Farmakokinetik çalışmalar, maksimum göz yaşı film konsantrasyonuna 20 μL damla ile ulaşıldığını göstermektedir. İlacın aynı miktarının, daha küçük damla volümüyle uygulanmasının teröpatik indeksi arttırabileceği, fenilefrinle yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.

Daha küçük volümler, daha az refleks göz yaşı salınımına neden olurlar ve sistemik absorbsiyona uğrayan volüm azalır, ayrıca boşa dökülen kısım da azalır. Sonuçta, daha küçük volümle daha fazla teröpatik indeks sağlanabilir. Fakat bu tartışmalara rağmen, damla boyutunun azaltılması görüşü oftalmik tedavilerde yaygın olarak kullanılmaz.

ӀӀӀ.5.2. Damla Nasıl Uygulanmalı?

Başarılı glokom tedavisi, tedavinin diğer basamakları kadar damlanın uygulanma tekniğine de bağlıdır. Hastaların damlayı uygun zamanda uygulaması kadar, uygun şekilde damlatması da önemlidir. Artiriti, hareket bozuklukları ve demansı olan hastaların, kendi kendine uygulaması zor olabilir.

Eğer aynı zamanda, birden fazla çeşit damla uygulanacaksa damlatma sırası her bir farmakolojik ajana bağlı olarak değişebilir. Agonist ve antagonist birlikte kullanıyorsa, farmakologlar agonisti antagonistten önce kullanmayı önermektedir. İki damla arasında en az 5 dk olmalıdır. Merhemler, göze en son uygulanmalıdır.



Şekil 9 Topikal İlaç Uygulanması

İlaç uygulamasını görevli hemşireler ve hastalara öğretmek için, Dünya Sağlık Örgütünün hazırladığı kitaptan tekrar gözden geçirelim:

Göz damlası kullanımı:

1. Ellerinizi yıkayınız.

2. Damlalığın ucuna dokunmayınız.

3. Yukarı doğru bakınız.

4. Alt göz kapağını aşağı çekerek bir kese oluşturunuz.

5. Damlalığın ucunu bu keseye olabildiğince yaklastırın, ancak keseye veya göze dokunmayınız.

6. Reçetede belirtilen miktarda damlayı keseye uygulayınız.

7. Gözünüzü birkaç dakika kapatın, ancak çok sıkı kapatmayınız.

8. Fazla sıvıyı bir kağıtla alabilirsiniz.

9. Eğer birden fazla çeşit damla kullanılacaksa, sonraki damlayı uygulamadan önce en az 5 dakika bekleyiniz.

10. Göz damlaları gözde yanmalara neden olabilir, ancak bu birkaç dakikadan uzun sürmemelidir. Daha uzun sürerse bir doktora başvurunuz.

Çocuklara göz damlası uygulanması:

1. Çocuğu kafasını düz tutacak şekilde yatırınız.

2. Çocuğun gözleri kapalı olmalıdır.

* Daha küçük damla volümüyle, teröpatik indeks artar.

* Başarılı glokom tedavisi, tedavinin diğer basamakları kadar damlanın uygulanma tekniğine de bağlıdır.

* Hastaların damlayı uygun zamanda uygulaması kadar uygun şekilde damlatması da önemlidir.

* Agonistler ve antagonistler birlikte kullanıyorsa, agonistler antagonistlerden önce kullanılmalıdır.

* İki damla arasında en az 5 dk olmalıdır.

* Merhemler, göze en son uygulanmalıdır.
3. Reçetede belirtilen miktarı gözün köşesine damlatınız.

4. Çocuğun başını düz tutmaya

devam ediniz.

5. Sıvının fazlasını siliniz.

Göz merhemi uygulaması:

1. Ellerinizi yıkayınız.

2. Tüpün ucuyla hiçbir şeye dokun- mayınız.

3. Başınızı hafifçe arkaya eğiniz.

4. Tüpü bir elinize alınız, diğer elinizle alt göz kapağını aşağı çekerek bir kese oluşturunuz.

5. Tüpün ucunu olabildiğince bu köşeye yaklaştırınız.

6. Reçetede belirtilen miktarı uygulayınız.

7. Gözünüzü 2 dakika kapatınız.

8. Merhemin fazlasını bir parça gazlı bez veya kağıtla alınız.

7. Başka bir parça kağıtla tüpün ucunu temizleyiniz.

Bunlara ilave olarak; damlalar tek damla olarak damlatılmalı, pomadlar ise ince bir şerit halinde fornikse sürülmelidir. İkinci bir damla için en az 5 dakika, pomad için en az 10 dakika beklenmelidir. Damla ve pomad birlikte kullanıldığında önce damla, en az 5 dakika sonra pomad kullanılmalıdır.

Süspansiyonların kullanılmadan önce iyice çalkalanması; rengi değişmiş, çökelti oluşmuş ilaçların kullanılmaması gerektiği söylenmelidir. İlacın son kullanma tarihine dikkat edilmesi hatırlatılmalıdır. Uygulamaları hastanın bilmediği farzedilerek, güvenli ve etkili uygulama için eğitim verilmelidir.

ӀV. GLOKOM TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR :

ӀV.1. PROSTAGLANDİN ANALOGLARI :

Prostaglandinler, siklooksijenaz yolu ile araşidonik asitten üretilen eikazonoidlerdir. Memelilerde, hemen hemen bütün dokularda üretilerek birçok fizyolojik ve patofizyolojik olayda rol oynamaktadırlar. Kısa yarı ömürleri nedeni ile prostaglandinler sadece üretildikleri dokularda ve yakın çevrelerinde etki gösterirler. Bu sebeple “otokoidler” ya da “lokal hormonlar” olarak adlandırılırlar.

Doğal prostaglandinlerin oküler dokularda; göz içi basıncını (GİB) azaltma, konjonktival hiperemi, damar duvar geçirgenliğini arttırma ve enflamasyona sebep olma etkileri mevcuttur. Prostaglandinlerin GİB düşürücü etkisinin anlaşılmasından sonra, bu moleküllerin glokom tedavisinde kullanılması ile ilgili çalışmalar başlamıştır. PGE2 ve PGF2α, GİB'nı en çok düşüren prostaglandinlerdir. Bu nedenle çalışmalar bu iki PG üzerinde yoğunlaşmıştır. Ancak endojen PGler, hayvan çalışmalarında yoğun konjonktival hiperemi, enflamasyon ve kistoid maküler ödem gibi ciddi yan etkilere yol açmışlardır. Bu nedenle klinik kullanıma girememişlerdir. Bunun üzerine araştırmacılar ve ilaç firmaları, PG analoglarını geliştirerek glokom tedavisinde kullanmayı amaçlamışlardır. Bu çalışmalarda geliştirilen birçok ajan arasında ilk olarak 1985 yılında PGF2α trometamin tuzu insanlarda kullanılmıştır, ancak GİB'nı düşürmesine rağmen yan etkileri nedeni ile klinik kullanıma girememiştir. Bu dönemde denenen PGE2 ve PGD2 analogları ve bunların modifikasyonları, yan etkilerinin fazlalağı, GİB düşürücü etkinliklerinin azlığı ve hatta bazı analogların GİB'nı arttırması nedeni ile kullanıma girememişlerdir. Devam eden çalışmalar sonucunda geliştirilen iki PGF2α analoğu unoprostone (UF-201, Rescula, Novartis, ABD) ve latanoprost (PhXA41, Xalatan, Pharmacia, ABD) klinik kullanıma girmeye uygun ilk ajanlar olmuşlardır. Sonraki yıllarda, travoprost (Travatan, Alcon, ABD) ve bimatoprost (Lumigan, Allergan, ABD) kullanıma girmiştir.

ӀV.1.1. Etki Mekanizması :

PG'ler ve PG analogları GİB düşürücü etkilerini, aköz hümörün üveoskleral yolla dışa akımı arttırarak gösterirler. Normal şartlarda insanlarda ve gelişmiş primatlarda aköz hümörün çok az bir kısmının bu yolla göz dışına taşınması nedeni ile geçmişte üveoskleral yol üzerinde fazla durulmamıştır. Ancak PG analoglarının geliştirilmesi ve glokom tedavisinde kullanılmaya başlamaları ile üveoskleral yolun önemi anlaşılmıştır.

Üveoskleral yol ile aköz dışa akım, iki basamakta incelenebilir. İlk basamak, ön kamaradaki aköz hümörün, iris kökü bölgesinde silier kas içine geçerek suprakoroidal boşluğa ulaşmasıdır. İkinci basamak ise aköz hümörün skleradan geçerek episkleral venöz sisteme geçişidir.

Üveoskleral yolda, aköz hümör akımına direncin silyer kasta olduğu düşünülmektedir. Normal şartlarda yüksek olan hidrolik direnç nedeni ile aköz hümör silyer kas lifleri arasından geçememektedir. Bu nedenle çok az miktarda aköz bu yolla göz dışına çıkmaktadır. Ancak özellikle enflame gözlerde, üveoskleral yol direnci azalır ve bu yolla aköz taşınma artar. Enflamasyona bağlı olarak silyer kasta oluşan bazı değişikliklerin, bu yolu aktive ettiği düşünülmüştür. Sonraki yıllarda prostaglandinlerin bu değişikliklerden sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür. Yapılan hayvan çalışmalarında; silyer kas lifleri arasında bulunan ve temelde kollajen I, III, IV ve VI, fibronektin, elastin ve lamininlerden oluşan ekstrasellüler matriks (ESM) nedeni ile aköz hümör dışa akımına karşı hidrolik rezistans olduğu gösterilmiştir. PG’lerin ve PGF2α analoglarının topikal olarak uygulandığı gözlerde, silyer kas ESM'inde belirgin azalma izlenmiştir. Bu sonuç, PG ve PGF2α analoğu uygulanan gözlerde GİB düşüşünün, silyer kas lifleri arasındaki ESM'in azalması sonucu oluşan hidrolik rezistans düşüşü ve böylece aköz hümörün silyer kas içinden suprakoroidal boşluğa ulaşarak episkleral venöz sisteme dökülmesi ile sağlandığını göstermiştir. İnsanlarda da üveoskleral yolun bu şekilde aktive olduğu günümüzde en yaygın kabul gören yaklaşımdır. PG’lerin ve PGF2α analoglarının ESM üzerindeki etkilerini nasıl gösterdikleri de bir diğer tartışma konusu olmuştur. Temel olarak bu konuda ortaya atılan teoriler dört başlıkta toplanmıştır. Bu dört teori; ESM yapımının azalması, ESM yıkımının artması, artmış üveoskleral akıma bağlı olarak ESM'in yıkanarak azalması ve bu mekanizmaların kombinasyonu olarak sıralanabilir. Ancak en yaygın kabul gören teori ESM yıkımının artmasıdır. Matriks metaloproteinazları, ESM içindeki kollajen, elastin, fibronektin gibi peptidleri parçalayan nötral proteaz enzimleridir. Matriks metaloproteinazlarının silyer kas ESM yıkımındaki rolünün anlaşılması ve PG'lerin matriks metaloproteinazlarını aktive edebildiğinin gösterilmesi ile bulmacanın parçaları bir araya gelmiştir. Sonuçta, PG'lerin ve PGF2α analoglarının GİB düşürücü etkilerini; matriks metaloproteinazları aracılığı ile silyer kas ESM metabolizmasını etkileyerek, üveoskleral dışa akımı arttırarak sağladıkları söylenebilir.