Jaroslav Racek 2, Marie Marková
Yüklə 124,22 Kb. Pdf görüntüsü
|
|
254 LKS 12/2012 odborné sdělení Miroslava Švábová 1) , Jaroslav Racek 2) , Marie Marková 2) 1) Ústav biologie a lékařské genetiky, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha 2) Stomatologická klinika, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha MUDr. Miroslava Švábová, CSc., (*1958) ukončila studium stomatologie na FVL UK v Praze v r. 1982. V r. 1987 obhájila na téže fakultě disertační práci Genetické aspekty hypodoncie. Od r. 1988 do r. 1994 působila jako vědecká pracovnice na I. stomatologické klinice 1. LF UK v Praze. V r. 1992 složila atestaci z ortodoncie. Od r. 1994 dosud provozuje privátní ortodontickou praxi v Praze 5-Košířích. Od roku 2005 zároveň pracuje jako externí učitelka v Ústavu pro lékařskou genetiku 1. LF UK v Praze. Její výzkumná a publikační činnost je zaměřena především na dědičnost vad a onemocnění orofaciální oblasti (6 článků a 25 přednášek). Je členkou České, Evropské, Americké a Světové ortodontické společnosti. Kontakt: svabova@mybox.cz
Privátní ortodontická praxe Plzeňská 210
150 00 Praha 5 O aUtOreCh GenetiKa ve StOMatOlOGii Přehledové sdělení SOUhrn: Bouřlivý rozvoj biologických věd v posledních le- tech se promítá do většiny lékařských oborů, včetně stomato- logie. Autoři se pokusili podat přehled dědičných vad a one- mocnění orofaciální oblasti s ohledem na jednotlivé typy dě- dičnosti. Pozornost je věnována i novým poznatkům z oblasti molekulární genetiky. Autoři se snaží vnést genetické hledisko do každodenní praxe zubních lékařů.
faciální oblasti. GenetiCS in StOMatOlOGy review article SUMMary: Impetuous development of biological science has influenced most areas of medicine including stomatology during recent years. Survey of hereditary anomalies of oral facial region is given in accordance with the type of transmis- sion. A lot of attention is paid to new findings in molecular genetics. Authors try to link genetic attitude with daily den- tists' practice.
region.
LKS, 2012, 22(12): 254–260 Práce je věnována doc. MUDr. et rnDr. lubomíru Sottnerovi, DrSc., k jeho 90. narozeninám *) . ÚvOD Většina vad a onemocnění, se kterými se jako zubní lékaři dennodenně setkáváme, je do určité míry ovlivněna dědičností. Stupeň tohoto ovlivnění je však u jednotlivých případů rozdílný. Na jedné straně škály si můžeme představit výhradně geneticky determinované jednotky, jako je dentinogenesis nebo ameloge- nesis imperfecta. Na opačné straně jsou stavy, kde je vliv dě- dičnosti téměř nulový – třeba zlomenina čelisti při autonehodě nebo hospodské rvačce. Mezi těmito dvěma extrémy se pohy- bují ostatní vady a onemocnění (rozštěpové anomálie, anomálie skusu, počtu zubů apod.), které vznikají interakcí genové výba- vy a prostředí. Genetická složka těchto komplexních znaků je dána vzájemným působením určitého množství genů. Mohou zde působit jak geny velkého účinku, kde projev vady či one- mocnění je výsledkem mutace, tak geny malého účinku, které existují v různých formách a u nichž je prokazatelná pouze sta- tistická asociace daného polymorfizmu se sledovaným znakem. Pátrání po etiologii jednotlivých vad však není jen záležitostí výzkumu a akademických diskusí. Její znalost může významně ovlivnit naši diagnostiku a terapii. Své o tom vědí ortodontisté při léčbě těžkých skeletálních vad. Ty jsou často spojeny s významnou rodinnou zátěží. Zjednodušeně řečeno, vyřešení anomálie skusu vyskytující se i u příbuzných pacienta bude často vyžadovat spolupráci s če- listním chirurgem. Méně manifestní, nediagnostikovaná dentinogenesis im- perfecta může být příčinou neúspěšného endodontického ošetření. MetODiKa Nejjednodušší a také historicky první možností, která se při pátrání po míře a typu dědičnosti objevila, byla cesta po- pisu zajímavé rodiny a přenosu vady v jejím rámci. Bohužel z vědeckého hlediska je výpovědní hodnota těchto kazuistik poměrně nízká, i když může být velmi důležitá v rámci gene- tického poradenství v dané rodině. Efektivnější jsou analýzy rodokmenů většího množství ro- din, ale jejich hodnota je omezena typem výběru. Samozřej- mě nejkvalitnější jsou výběry, které zahrnují všechny postiže- né rodiny v dané oblasti, což je někdy těžko splnitelný úkol.
255 LKS 12/2012 Obr. 1: Panoramatický rentgenový snímek pacienta s dentinogenesis imperfecta. Obr. 2: Rodokmen jedné z rodin s dentinogenesis imperfecta vyšetřených Sottnerem a Rackem. Velkou výpovědní hodnotu mají studie prováděné na sou- borech dvojčat. Srovnává se výskyt vady u jednovaječných a dvojvaječných dvojčat. Znaky výhradně geneticky determi- nované vykazují výrazně vyšší shodu (konkordanci) mezi jed- novaječnými dvojčaty. Z tohoto pohledu je genetickým grálem soubor jednovaječ- ných dvojčat, která jsou po narození vychovávána odděleně. Splňují podmínku identické genové výbavy a rozdílného pro- středí. Znak, ve kterém budou jednovaječná dvojčata konkor- dantní, by měl být se značnou pravděpodobností determino- ván geneticky. Korelace mezi těmito dvojčaty nám umožňuje stanovit heritabilitu. To je veličina, která vypovídá o podílu dědičnosti na daném znaku, přesněji o podílu genetické va- riability na celkové variabilitě znaku. Takovou skupinu jedno- vaječných dvojčat sestavila v průběhu dvaceti let, počínaje rokem 1979, výzkumná skupina profesora Boucharda v Min- nesotě. Soubor tvořilo 130 párů dvojčat. Výzkum byl zaměřen převážně psychologicky a potvrdil značný podíl dědičnosti na determinaci inteligence a způsobů chování (1). Členy týmu by- li i stomatologové. Sledovali vliv dědičnosti na parodontální onemocnění, zubní kaz a poruchy temporomandibulárního kloubu. V případě poruch temporomandibulárního kloubu se dědičnou složku nepodařilo prokázat, u parodontopatií a zub- ního kazu ano (bude zmíněno dále v textu). V Československu se touto problematikou zabývala v 70. le- tech minulého století Velíšková (2, 3). Z pohledu ortodoncie zpracovávala soubory mono a dizygotních dvojčat, s kvalitně stanovenou zygozitou. Od objevu struktury DNA se pátrání po genetických příči- nách znaků a vad dostává na molekulární úroveň. Impozant- ním výsledkem tohoto úsilí bylo přečtení lidského genomu po- čátkem tisíciletí. Ke zjišťování příčinných genů slouží celá řada nástrojů. Asociační studie testují vztah mezi variantou genu a sledovaným onemocněním, vazebnou analýzou se zjišťuje, zda postižení jedinci nesdílejí častěji některé alely. tyPy DěDičnOSti Při popisu dědičnosti znaků, vad a onemocnění se nabízí řada přístupů. Můžeme zvolit patologicko-anatomický přístup a postupovat po jednotlivých oblastech, anebo dělit jednot- ky podle typu dědičnosti. Spíš z didaktických důvodů volíme druhou možnost. MOnOGenní vaDy Mezi jednoznačně monogenně determinované jednotky, te- dy takové, u kterých je jasná příčinná souvislost mezi genem a znakem a kde se znak přenáší do dalších generací podle kla- sických mendlovských pravidel, patří poruchy tvorby tvrdých zubních tkání (dentinogenesis imperfecta a amelogenesis im- perfecta) a velice vzácné syndromy s projevy převážně v oro- faciální oblasti. Rozhodně se nejedná o případy, se kterými by se zubní lékař ve své praxi často setkával.
Jedná se o poměrně vzácnou (1 : 6000–8000) poruchu tvor- by zubních tkání mezenchymálního původu – dentinu, pul- py, cementu a parodontu. Korunky premolárů a molárů mají hřibovitý tvar. Sekundárně změněná sklovina, vláknitý dentin s malým počtem dentinových tubulů a chybění homogenního spojení mezi sklovinou a dentinem způsobují menší mecha- nickou odolnost zubů a jejich sklon k abrazi. Zuby postiže- ných jedinců jsou opalescentního vzhledu, mají modrošedou až jantarovou barvu. Velmi typický je rentgenologický obraz, nápadná je předčasná obliterace dřeňových dutin, kořeny jsou krátké a úzké, časté jsou patologické periapikální nálezy u in- taktních zubů (obr. 1). Je prokázán autozomálně dominantní přenos a známa je i vlastní příčina tohoto defektu. Jedná se o mutaci genu DSPP, který kóduje dentin fosfoprotein a dentin sialoprotein. Většina pacientů s dentinogenesis imperfecta se dostane již v dětství na specializovaná pracoviště. U frustních forem mů- že být diagnostika dentinogenesis imperfecta velmi obtížná, zejména u pacientů s dokončeným vývojem stálého chrupu. Diferenciálně diagnosticky mohou připadat v úvahu ostat- ní onemocnění, která mění barvu a kvalitu tvrdých zubních tkání. Lze uvažovat o endemické fluoróze, o některých cho- robách novorozeneckého věku (novorozenecká žloutenka, fetální erytroblastóza), které však postihují jen dočasné zuby, a o působení zevních škodlivin, včetně TTC antibiotik a horeč- natých onemocnění (4). Vzhledem k obliteraci kořenových kanálků bývá endodon- tické ošetření problematické, někdy až nemožné. Na celém světě bylo popsáno několik vícegeneračních rodin s přenosem dentinonogenesis imperfecta (5, 6). Dvě rozsáhlé rodiny se podařilo vyšetřit i Sottnerovi s Rackem (7) v 70. le- tech uplynulého století (obr. 2). V některých případech je dentinogenesis imperfecta součás- tí mnohem závažnějšího, mutilujícího nebo dokonce letálního postižení skeletu – osteogenesis imperfecta, zde je genetickou příčinou mutace v genech pro tvorbu kolagenu COL1A1 nebo COL1A2. I tato forma se dědí autozomálně dominantně. amelogenesis imperfecta Amelogenesis imperfecta je označení celé skupiny jednotek s rozdílným klinickým obrazem a různým typem dědičnosti. Frekvence je 1 : 14 000 (8). Postižení skloviny lze rozdělit do dvou, respektive tří skupin. Na hypoplastické, hypominerali- zační a hypomaturační. Hypoplastické formy jsou způsobeny nedostatečnou tvor- bou sklovinné matrix. Vrstva skloviny je slabá, někdy barevně
256 LKS 12/2012 změněná, zuby vypadají jako nabroušené na korunku. Někte- ré formy se vyznačují místními poruchami skloviny ve formě tečkovitých vkleslin nebo vertikálních proužků. Hypomaturační formy představují mírnější stupeň postižení než hypomineralizační amelogenesis imperfecta. U těžkých forem je sklovina natolik měkká, že ji je možné seškrabávat nástroji na odstraňování zubního kamene. Někdy je dost obtížné rozlišit, co je vlastně odstraňováno. Krátkou dobu po prořezání zuby nepůsobí nápadně. Později se zabar- vují do žluta až žlutohněda, sklovina se enormně abraduje, může se i spontánně odlamovat (obr. 3). Jisté štěstí v neštěs- tí pro postižené představuje fakt, že – pravděpodobně pod vlivem zevního dráždění – je dřeňová dutina méně rozsáhlá, než by odpovídalo věku. Zuby je proto možné poměrně brzo ošetřit korunkami. Ošetření fotokompozity, vzhledem ke kva- litě skloviny, nepřipadá v úvahu. Z genealogických studií bylo jasné, že nejčastější, hypomi- neralizační forma amelogenesis imperfecta, se přenáší autozo- málně dominantně. Rozsáhlou rodinu vyšetřovali autoři tohoto článku počátkem 80. let minulého století na II. stomatologické klinice Fakulty všeobecného lékařství UK v Praze. Uvedený rodokmen dobře ilustruje autozomálně dominantní typ pře- nosu (obr. 4). Zdraví jedinci mají opět zdravé potomstvo, po- stižení jedinci mají zhruba polovinu dětí zdravých a polovinu postižených. Kim et al. (9) prokázali v rodinách s touto vadou mutaci genu FAM83H. Z genetického hlediska jsou zajímavé formy amelogenesis imperfecta vázané na X chromozom. Postižení žen s touto vadou je méně závažné než u mužů. Na sklovině se střídají vertikální proužky normální a hypoplastické skloviny podle to- ho, který z chromozomů X byl inaktivován. Byly detekovány mutace v genu AMELX odpovědného za tvorbu amelogeninu, bílkoviny, která se podílí na tvorbě skloviny (10). Uvedení řady dalších forem amelogenesis imperfecta a ge- nových mutací za ně odpovědných přesahuje rámec tohoto sdělení.
Další skupinu monogenně přenášených jednotek předsta- vuje řada syndromů s převážně orofaciální lokalizací. Jejich přehled, stejně jako přehled postižení způsobených změnami celých chromozomů, podává obsáhlá publikace Gorlinś Syn- dromes of the Head and Neck (11) pojmenovaná na počest svého prvního autora. Tyto syndromy jsou nesmírně vzácné, řádově jednotlivé případy na statisíce zdravých jedinců. Vzhledem ke klinické závažnosti se s těmito pacienty setkáme spíše na specializova- ných pracovištích. Jako jeden příklad za všechny uvádíme rodinu s výskytem Crouzonova syndromu. Jedná se o autozomálně dominantní přenos z matky na dceru (obr. 5). Na dálkových rentgenových snímcích obou žen je vidět atypickou kalvu a hypoplazii střed- ní obličejové etáže, obojí způsobené předčasným uzávěrem růstových švů (obr. 6, 7, 8). U tohoto, stejně jako u mnoha dalších syndromů, je již znám genový podklad. V tomto přípa- dě se jedná o mutaci genu FGFR2 (gen kódující fibroblastový receptor pro růstový faktor) (11). MUltifaKtOriální DěDičnOSt U většiny dalších vad či znaků orofaciální oblasti před- pokládáme polygenní nebo lépe multifaktoriální dědičnost. Znamená to, že jednotka je determinována větším či menším množstvím genů a roli zde hrají i negenetické faktory. Pro vět- šinu případů asi nebude platit typický polygenní model, kdy se sčítá vliv většího množství genů malého účinku. Na základě studií dědičnosti rozštěpových anomálií a hypodoncie se jeví jako pravděpodobnější varianta několika genů velkého účinku v kombinaci s negenetickými vlivy. Podíl dědičnosti na daném znaku, přesněji genetické variabi- lity na variabilitě znaku, představuje již zmiňovaná heritabilita. Další veličina, kterou používáme, je empirické riziko. Jedná se o údaj zjištěný na velkých souborech rodin probandů s danou vadou a informuje nás o pravděpodobnosti jejího opakování v rodině, v níž jsou již jeden nebo více členů postiženi. Po- dobnou, spíše orientační informaci, podává Edwardsův vzo- rec. Říká, že pravděpodobnost postižení dalšího člena rodiny je dána druhou odmocninou z populační frekvence vady.
Pomineme-li již výše zmíněné syndromy s orofaciálními projevy, rozštěpy jsou nejvýznamnější vadou orofaciální oblas- ti z hlediska genetického poradenství – jsou dostatečně časté a dostatečně závažné. V průběhu let byla stanovena empirická
257 LKS 12/2012 rizika pro jednotlivé typy rozštěpů. Víme, že rozštěp rtu, čelisti a patra (CLP) je mnohem více geneticky podmíněn než izolo- vaný rozštěp patra. Pravděpodobnost postižení sourozence pro- banda je 4 %, pravděpodobnost postižení dalšího dítěte v ro- dině, v níž má rozštěp proband a jeden z rodičů, je už 17 %. Pravděpodobnost dále zvyšuje závažnost rozštěpu. Oboustran- ný kompletní rozštěp rtu čelisti a patra s sebou nese výrazně větší riziko, než dejme tomu „pouhý“ rozštěp rtu. U izolova- ného rozštěpu patra jsou tyto hodnoty nižší. Pravděpodobnost opakování u sourozence jsou 2 %, v rodině, kde je postižen proband a jeden z rodičů, je riziko pro další dítě 15 % (12). V současné době je známo již několik genů odpovědných za rozštěpy a stále přibývají nové. Označují se jako geny OFC1- 12 (49). Gen OFC5 je gen MSX1. To je jeden tzv. homeo- box genů, skupiny genů odpovědných za osové uspořádání orga- nismu. Jedná se o vývojově starý systém, který existuje už např. u Drosophily. S tímto genem se setkáme ještě u hypodoncie. Již v době před nástupem molekulární genetiky se však vě- dělo, že některé rozštěpy, které jsou součástí syndromů, de- terminuje jediný gen. Příkladem je syndrom van der Woodo- vé, kde je rozštěp spojen s více či méně nápadnými cystami dolního rtu, vada vykazuje autozomálně dominantní přenos s variabilní expresivitou. Riziko pro sourozence probanda je 50 % – tedy mnohem vyšší, než uvedená empirická rizika. hypodoncie Hypodoncie je jednou z nejprobádanějších vad orofaciální oblasti. Svému nositeli může značně zkomplikovat život jak po funkční, tak po estetické stránce. Nicméně, množství studií na lidech i na zvířatech je zřejmě dáno i tím, že představuje ideální genetický model. Je poměrně častá a snadno deteko- vatelná. V české populaci je postiženo 6,5 % obyvatelstva (13), myšleno bez třetích molárů. Nejčastěji nezaloženým zubem ve stálé dentici je dolní druhý premolár následovaný horním postranním řezákem. Starší práce věnované dědičnosti hypodoncie sledovaly pře- devším hypodoncii horních postranních řezáků a přikláněly se k autozomálně dominantnímu přenosu. V 70. letech minulého století převládl názor, že hypodoncii je třeba chápat jako celek a typ dědičnosti lépe vysvětluje polygenní model (14, 15). Sottner se spolupracovníky vyslovil v 80. letech dvacátého století hypotézu, že hypodoncie je jedním z projevů fenotypu narušení mezenchymo-epiteliálních interakcí v oblasti dentál- ní lišty. Dospěl k tomuto názoru při analýze souborů rodin probandů s retencí špičáku horní čelisti, kde se hypodoncie vyskytovala významně častěji než v běžné populaci (16, 17). Na úzkou korelaci mezi hypodoncií různých morfologických tříd zubů a dystopií špičáků upozornil i Peck et al. (18). S hypodoncií často souvisí řada symptomů, takže společně vytvářejí velice rozmanitý syndrom. Patří sem mikrodoncie, čípkovitý tvar zubu, hyperodoncie, srostlice, zvýšený a snížený počet hrbolků korunek a kořenů zubů, dystopie zubů s reten- cí nebo bez retence, podmiňující resorpce kořenů dočasných horních druhých molárů, způsobená neprořezanými stálými prvními moláry, infrapozice dočasných molárů, větší distální odstup zárodků stálých druhých molárů, taurodoncie, pyrami- dalismus, odontomy, časové poruchy výměny denticí (19, 20). Analýzou souboru více než 500 rodin probandů s hypodon- cií byla stanovena některá empirická rizika. Pravděpodobnost postižení sourozenců probandů je 18,5 %. Rovněž postižení jednoho z rodičů zvyšovalo pravděpodobnost výskytu hypo- doncie u sourozenců – na 25 % (21). V současnosti se podařilo detekovat několik genů, odpo- vědných za hypodoncii. V roce 1996 byla potvrzena mutace MSX1 genu jako odpovědná za dědičnou hypodoncii premo- lárů a třetích molárů (22). Dalším genem odpovědným za hy- podoncii v laterálním úseku chrupu je PAX9 (23). Současné molekulárně genetické studie stále nevysvětlují dědičnost hypodoncie jako celku, takže multifaktoriální hypo- tézu zatím nelze vyloučit. Nejblíže pravdě bude možná před- stava několika genů velkého účinku, které se daří postupně detekovat, a vlivů zevního prostředí. Vzhledem k nepochybné genetické determinaci této vady bychom při jejím záchytu měli myslet i na ostatní členy rodiny, zejména mladší sourozence (obr. 9). Signálem rodinného vý- skytu vady přitom nemusí být pouze manifestní hypodoncie, ale i některé z výše uvedených syndromových projevů. Obr. 6: Telerentgenogram probandky. Obr. 7: Chrup probandky. Obr. 8: Telerentgenogram probandčiny matky. 258 LKS 12/2012 retence Retencí zubu myslíme stav, kdy dojde k zadržení zubu na jeho erupční dráze. Nejčastěji se to týká stálého horního špičáku (pomineme-li 3. moláry). Vada postihuje 2,6 % naší populace a, jak již bylo uvedeno výše, s předchozí anomálií má hodně společného. Sottner a Racek (16, 17) ji považují za jeden z projevů fenotypu narušení epitelo-mesenchymálních interakcí v dentální liště. Své závěry činí na základě analýzy 272 rodin probandů s retencí špičáku. Ve 47 % se jednalo o rodinný výskyt. Jejich závěry odpovídají polygennímu typu dědičnosti, heritabilitu stanovili na 70 %. U poruch prořezávání platí to samé, co v případě hypo- doncie. Měli bychom zpozornět a vyšetřit další členy rodiny, zejména mladší sourozence. Včasná diagnóza a indikované extrakce dočasných zubů mohou předejít komplikované léčbě ve stálém chrupu. Malokluze Anomálie čelistí a mezičelistních vztahů představují složitou skupinu, kde ve většině případů bude platná hypotéza multi- faktoriální dědičnosti, s tím, že podíl dědičnosti na determina- ci těchto vad je nižší než v případě hypodoncie nebo retence. U protruzních vad (obr. 10) je zmiňována vyšší korelace me- zi sourozenci než mezi sourozenci a rodiči, což by svědčilo o tom, že některé z genů, podílejících se na vadě, budou mít recesivní charakter (24). Podíl dominantních genů naopak očekáváme v přípa- dě mandibulární progenie. Rodokmeny panovnického rodu Habsburků, stejně jako dalších evropských šlechtických rodů, dokládají přenos z generace na generaci (25). Nicméně tento přenos nemusí být jednoznačným důkazem pro monogenní determinaci mandibulární progenie. V rámci habsburské dynastie docházelo nebývale často k příbuzen- ským sňatkům. Nejtíže postižený Habsburk Karel II. Španělský byl synem Filipa IV. Španělského a Marie Anny Habsburské, což byli strýc a neteř. Z jedenácti svazků za 200 let, které předcházely jeho narození, bylo devět příbuzenských (26). Docházelo zde k homozygotním konstelacím recesivních ge- nů a rovněž polygenní typ přenosu mohl za těchto okolností působit jako autozomálně dominantní. Následující populační studie vyznívají ve prospěch multifakto- riální determinace. Watanabe et al. (27) na souboru 105 třígene- račních rodin s mandibulární progenií prokázali vysoké postižení příbuzných 1. stupně – 11 % – a stanovili heritabilitu na 84,3 %. Heritabilita zjištěná Cruzem (28) z brazilského vzorku 55 rodin s mandibulárním prognatismem byla podstatně nižší – 31,6 %. Rozdíl může souviset s vyšším výskytem této vady v Asii. Složitou dědičnost malookluzí se snaží objasnit i současný molekulárně genetický výzkum. Honkongská výzkumná sku- pina kolem Rabieho sleduje polymorfismy genů řídících růst dolní čelisti v oblasti kondylu. Hledají tak geny odpovědné za protruzní i progenní anomálie. Výzkum má praktický význam, snaží se najít genové kombinace, které by predikovaly úspěš- nou léčbu funkčními aparáty (29, 30). Svůj podíl na vzniku malokluze může mít i řada fyziologicky probíhajících procesů. Hugs et al. (31) publikovali studii o vý- razném genetickém ovlivnění doby, kdy prořezávají dočasné řezáky. Heritabilita zde kolísala od 82 do 96 %. Pod genetic- kou kontrolou jsou rovněž některé rozměry zubních korunek (32, 33). Z hlediska léčby ortodontických anomálií má praktický význam sklon k nadměrné resorpci kořenů. Ngan et al. (34) prokázali srovnáním skupin mono a dizygotních dvojčat určitý podíl genetické komponenty (heritabilita 34 %) na externí api- kální kořenové resorpci po ortodontické léčbě. Znamená to, že v ohrožených rodinách musí ošetřující obezřetně dávkovat ortodontické síly a upravit léčebný plán. V poslední době se objevily práce poukazující na roli genů IL-1 clusteru v etiopa- togenezi zevní apikální kořenové resorpce po ortodontické léčbě (35).
Dvě nejčastější a nezávažnější onemocnění, kterými se v našich ordinacích zabýváme, zubní kaz a parodontopatie, jsou ovlivňována dědičností podstatně méně. Na pomyslné škále podílu dědičnosti a prostředí jsou na konci, těsně před infekčními onemocněními a traumaty. Vliv zevních činitelů, zejména plaku a kouření, na vznik zánětlivých onemocnění parodontu vnímáme jako stěžejní. V tomto směru se snažíme ovlivňovat i své pacienty. Nicméně narůstá počet studií, které prokazují vliv genů na predispozici k těmto onemocněním a na jejich průběh (36). Jednou z nich je již zmiňovaná Minnesotská studie na dvoj- čatech (37). Výrazný podíl dědičnosti prokázali autoři této studie v případě agresivní formy parodontitidy, která se může projevit již prepubertálně a kde se uvažuje o 70% podílu ge- netických faktorů. U chronické formy, která postihuje dospělé, stanovili 50% heritabillitu. Determinace agresivní formy bude pravděpodobně heterogenní několika geny velkého účinku (38). V současné době dochází k explozivnímu nárůstu po- čtu studií, které hledají asociace mezi genovými polymorfismy a parodontitidou. Týká se to zejména genů pro interleukin 1, bílkovinu podílející se na zánětlivé odpovědi organismu (39), uvažuje se o genech pro růstové faktory (TGF β a VEGF) (40). Obr. 9: Rodina, ve které byla po vyšetření probanda diagnostikována hypodoncie i u jeho mladší sestry. 259 LKS 12/2012 Zubní kaz O dědičnosti zubního kazu platí v zásadě to samé, co v pří- padě parodontopatií. Vliv zevních činitelů, tj. orální hygieny a diety, je nepopiratelný a snažíme se jej svým preventivním působením ovlivnit. I zde však víme, že existují genetické faktory, které činí své nositele z nejrůznějších důvodů k zubnímu kazu náchylnější- mi. Rozhodně zde hraje roli morfologie zubů (hluboké fisury, více podsekřivých míst), která může být určována geneticky (41). Význam může mít kvalita tvrdých zubních tkání, a pro- to některé práce zkoumají roli genů pro strukturální proteiny skloviny (42, 43), množství a kvalita sliny, včetně jejích náraz- níkových schopností, a imunitní odpověď organismu. Výskyt zubního kazu bezpochyby ovlivňují i chuťové preference, stej- ně jako schopnost rozlišovat chutě. Obojí je dáno geneticky. Nadějný je výzkum genů chuťových receptorů a chuťových drah (TAS2R38, TAS1R2), které byly původně sledovány v sou- vislosti se sensitivitou k hořké chuti (44). Vliv dědičnosti potvrzují i studie na dvojčatech. V rámci Min- nesotské studie byly sledovány extrakce, přítomnost kazů a vý- plní. I když dvojčata byla vychovávána v rozdílném prostředí, s rozdílnou stravou a rozdílnou dostupností zubolékařské péče, určitý podíl dědičnosti, který tyto charakteristiky ovlivňuje, se prokázal (45). Bretz et al. (46) stanovili heritabilitu na 30 %. Nesmírně zajímavou studii provedli Werneck et al. (47) v se- verní Brazílii. Předmětem jejich výzkumu byla izolovaná po- pulace bývalého leprosária. Obyvatelstvo představovalo gene- ticky homogenní skupinu, která se navíc vyznačovala vysokou kazivostí (kariogenní dieta a nízký socioekonomický statut). Komplexní segregační analýza prokázala existenci velkého ge- nu dominantního charakteru odpovědného za odolnost vůči zubnímu kazu. V roce 2011 byla publikována první celogenomová studie, pátrající po genech asociovaných se zubním kazem (48). Závěr S postupujícím pokrokem v biologických vědách jsou stále hlouběji objasňovány procesy, které vedou jak k optimálnímu vývoji a funkci našeho organismu, tak i k jeho poruchám. Po- pis vývojových procesů a porozumění jim se dnes dostává na molekulární úroveň. Cílem se stává léčba „šitá na míru“ dané- mu jedinci, resp. jeho genové výbavě. Nicméně i bez přesné znalosti genových polymorfismů mů- žeme pro své pacienty hodně udělat. Musíme se pozorně dívat a hodně se ptát. Vnímat, co nám pacienti odpovídají, přemýš- let nad nimi a nad jejich rodinami. Existuje jistě mnoho zub- ních lékařů, pro které je tento způsob myšlení samozřejmostí a vyšetření genetického zázemí jedince je nedílnou součástí jejich léčebně preventivní péče. Autoři upozorňují, že tento článek byl koncipován pouze jako orientační přehled dědičných vad a znaků orofaciální oblasti. Čtenářům, kteří mají hlubší zájem o tuto medicínskou pro- blematiku, lze doporučit webové stánky OMIM (On Line Men- delian Inheritance in Man), kde naleznou nepřeberné množ- ství pravidelně aktualizovaných informací (49). Autoři děkují prof. MUDr. Evě Rozkovcové, DrSc., za cenné podněty a připomínky, které jim k dané problematice poskytla. *) věnování Doc. MUDr. et rnDr. lubomír Sottner, DrSc., se narodil 2. 8. 1922 v Plzni. Medicínská studia ukončil v r. 1949, dálko- vé studium na Přírodovědecké fakultě UK v r. 1963. V té době se věnoval poruchám metabolismu, a to zejména dědičnosti diabetes mellitus. V Ústavu experimentální biologie a geneti- ky ČSAV v Praze obhájil v r. 1968 kandidátskou disertační práci K dědičnosti atopických projevů, vypracovanou na pod- kladě rozsáhlých genetických šetření v izolátech. Při studijním pobytu v zahraničí se věnoval cytogenetice, dermatoglyfům a metodám stanovení některých erytrocytárních enzymů. Od r. 1972 pracoval jako asistent v Biologickém ústavu FVL UK v Praze. Zde byl pověřen vypracováním modelu výuky pro po- sluchače stomatologie. S týmem ortodontistů z II. stomatolo- gické kliniky a z terénních pracovišť rozvinul rozsáhlý výzkum, zabývající se dědičností různých vad a chorob orofaciální oblasti. Touto tematikou se zabývala i jeho habilitační práce Anomálie orofaciální oblasti jako genetický model a doktorská disertace Nové poznatky v etiologii hypodoncie. Jeho publi- kační činnost je velmi pestrá a rozsáhlá – více než 80 odbor- ných prací a tři učební texty. Jeho vědecké práce jsou citovány u nás i v zahraničí.
260 LKS 12/2012 literatura 1. Bouchard tJ Jr, lykken Dt, McGue M, Segal nl, tellegen a. Sources of human psychological differences: The Minnesota Study of Twins Reared Apart. Science, 1990, 250: 223–250.
Význam výskytu a morfologie tubeculum Carabelli pro stanovení zygosity dvojčat. Čs Stomat, 1970, 70(6): 343–349.
morfologie u identických dvojčat. Čs Stomat, 1977, 70(4): 271–276. 4. Schulze Ch. Anomalien und Missbildungen der menschlischen Zahne. Quintessenz Verlag GmbH, Berlin, Chicago, London, Sao Paulo, Tokio, 1987.
Dentinogenesis imperfecta: Genetic variations in a six generation family. J Dent Res, 1969, 48(6): 1196–1199.
Six generations of hereditary opalescent dentin: report of case. J Amer dent Ass, 1975(90): 439–442.
dentinogenesis imperfecta. Čs Stomat, 1977, 77(1): 46–49. 8. Witkop CJ Jr, Sauk JJ Jr. Heritable defects of enamel. In Stewart RE, Prescott GH: Oral facial genetics. Saint Louis C. V. Mosby Comp, 1976: 151–226.
with Autosomal-Dominant Hypocalcified Amelogenesis Imperfecta. Am J Hum Genet, 2008, 82(2): 489–494.
and p. W4S Mutations Underlying Hypoplastic X-linked Amelogenesis Imperfecta. J Dent Res, 2004, 83(5): 378–383.
Head and Neck, Oxford University Press, 2010. 12. Curtis eJ, fraser fC, Warburton D. Congenital cleft lip and palate. Am J Dis Child, 1961,(102): 853–857. 13. Marková M, taichmanová Z. Incidence of orthodontic anomalies in schoolchildren in Prague. Acta Univ Carol Med, 1985, 31: 415–433.
Res, 1974, 53: 781–785. 15. Sottner l, Marková M, racek J, Sigmundová S. Příspěvek k dědičnosti hypodoncie. Čs Stomat, 1976, 76(6): 420–425. 16. racek J, Sottner l. Naše názory na dědičnost retence špičáku. Sborn lék, 1984, 86(11–12): 355–360. 17. Sottner l. Naše pojetí dědičnosti retence zubů ve světle molekulární biologie a genetiky. Čes Stomat, 1997, 97(2): 43–51. 18. Peck S, Peck l, Kataja M. Concomitant occurence of canine malposition and tooth agenesis: Evidence of orofacial genetic fields. Am J Orthod, 2002, 122(6): 657–668.
Unterzahl, Uberzahl und Verlangerung von Zahnen. Dtsch zahnarztliche Z, 1977,(32): 551–561.
hypodoncie. Čs Stomat, 1989, 89(6): 416–424. 21. Švábová M, Sottner l, racek J, Marková M, Peck S. Hypodontia families – genetic analysis. Poster EOS, Santiago de Compostela, 2012.
causes selective tooth agenesis. Nat Genet, 1996, 13: 417–421. 23. vastardis h. The genetics of human tooth agenesis: new discoveries for understanding dental anomalies. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2000, 117: 650–656.
charakteru. Zpráva pro závěrečné oponentní řízení dílčího výzkumného úkolu, FVL UK, Praha, 1985.
mandibular prognathism: analysis of large European noble families. J Med Genet, 1993, 30: 112–116.
in the extinction of a European royal dynasty. PLoS One, 2009, 4(4): e 5174, Epub 2009, Apr 15.
Mandibular prognathism in Japanese families ascertained through orthognathically treated patients. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2005, 128(4): 466–470. 28. Cruz rM, Krieger h, ferreira r, Mah J, hartsfield J Jr, Oliveira S. Major gene and multifactorial inheritance of mandibular prognathism. Am J Med Genet A, 2008, 146 A (1): 71–77.
to gene therapy. 85th Congress of the European Orthodontic Society, Helsinki, 2009.
III malocclusion. Orthod Craniofac Res, 2010, 13: 69–74. 31. hughes te, Bockmann Mr, Seow K, et al. Strong genetic control of emergence of human primary incisors. J Dent Res, 2007, 86(12): 1160–1165.
Genetic covariance structure of incisor crown size in twins. J Dent Res, 1995, 74(7): 1389–1398.
Genetic analysis of deciduous tooth size in Australian twins. Arch Oral Biol, 2000, 45(11): 997–1004.
The genetic contribution to orthodontic root resorption: a retrospective twin study. Aust Orthod J, 2004, 20(1): 1–9.
IL1 gene polymorphisms in relation to external apical root resorption concurrent with orthodontia. Oral Dis, 2012, doi: 10.1111/j.1601–0825.2012.01973.x 36. Kinane Df, hart tC. Genes and Gene Polymorphisms Associated with Periodontal Disease. Crit Rev Oral Biol Med, 2003, 14(6): 430–449.
periodontal disease. J Periodontol, 1994, 65(5 Suppl): 479–488. 38. Marazita Ml, Burmeister Ja, Gunsolley JC, Koertge te, lake K, Schenkein ha. Evidence for autosomal dominant inheritance and race-specific heterogeneity in early-onset periodontitis. J Periodontol, 1994, 65(6): 623–630.
Interleukin-1 as a genetic marker for periodontitis: rewiew of the literature. Quintessence Int, 2010, 41(6): 517–525.
Immunohistochemical analysis of TGF- β1 and VEGF in gingival and periodontal tissues: a role of these biomarkers in the pathogenesis of scleroderma and periodontal disease. Int J Mol Med, 2012, 30(3): 502–508. 41. Shaffer Jr, Wang X, Desensi rS, et al. Genetic susceptibility to dental caries on pit and fissure and smooth surfaces. Caries Res, 2012, 46(1): 38–46.
Tuftelin, Mutans Streptococci, and Dental Caries Susceptibility. J Dent Res, 2005, 84(8): 711–714.
Possible association of amelogenin to high caries experience in a Guatemalan-Mayan population. Caries Res, 2008, 42(1): 8–13.
dental caries. J Dent Res, 2010, 89(11): 1198–1202. 45. Conry JP, Messer lB, Boraas JC, aeppli DP, Bouchard tJ Jr. Dental caries and treatment characteristic in human twins reared apart. Arch Oral Biol, 1993, 38(11): 937–943.
Longitudinal analysis of heritatability for dental caries traits. J Dent Res, 2005, 84(11): 1047–1051.
Controls Resistence to Caries. J Dent Res, 2011, 90(6): 735–739. 48. Shaffer Jr, Wang X, feingold e, et al. Genome-wide association scan for childhood carries implicates novel genes. J Dent Res, 2011, 90(12): 1457–1462.
Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Yüklə 124,22 Kb. Dostları ilə paylaş:
|