N. g n. G 44 yaşında, bayan

N.G

• N.G

• 44 yaşında, bayan

• Şikayet:

• El,diz ve ayaklarda şişlik,ağrı,hareket kısıtlığı

Yaklaşık 7 yıldır Romatoid artrit tanısı olan ve Metotrexat10mg/hafta,Leflunamid (Arava)20mg 1x1 ,Quensyl tb 1x1’den oluşan DMARD tedavisi almakta olan hasta son günlerde başlayan halsizlik yakınmalarına dün başlayan her iki el metakarpofalangial (MKP) ve proksimal interfalangial eklemlerde (PIF), ayak bileği ve dirsek eklemlerinde ağrı, şişlik, kızarıklık ve hareket kısıtlığı eklenmesi üzerine polikliniğimize başvurdu.

• Yaklaşık 7 yıldır Romatoid artrit tanısı olan ve Metotrexat10mg/hafta,Leflunamid (Arava)20mg 1x1 ,Quensyl tb 1x1’den oluşan DMARD tedavisi almakta olan hasta son günlerde başlayan halsizlik yakınmalarına dün başlayan her iki el metakarpofalangial (MKP) ve proksimal interfalangial eklemlerde (PIF), ayak bileği ve dirsek eklemlerinde ağrı, şişlik, kızarıklık ve hareket kısıtlığı eklenmesi üzerine polikliniğimize başvurdu.

• Yapılan klinik değerlendirme sonucu tedavi altında Romatoid artrit aktivasyonu düşünülen hasta ileri tetkik ve tedavi amacı ile yatırıldı.

Özgeçmiş:

• Özgeçmiş:

• 7 yıldır RA

• Soygeçmiş:

• Özellik yok

Halsizlik

• Halsizlik

• Yorgunluk

• Sabah tutukluğu

• Eklem ağrıları

Fizik Muayene

• Genel durumu iyi, koopere, oryente İkter, siyanoz, periferik LAM yok

• KB:120/80 mmHg, nabız:85/dk, ateş:37,9°C

• Konjunktivalar soluk

• Her iki el ve ayak bileği, MCP ve PIP eklemlerde, her iki ayak PIP eklemlerde şişlik, kızarıklık ve ısı artışı mevcut.

• Diğer sistem muayenelerinde özellik saptanmadı.

Laboratuar

• Hemogram

• RBC:3.8 Hct:29,4 Hb:10.2 WBC:5300
• Plt:283000 MCV:86 MCH: 27 MCHC:31

• Biyokimya

• Üre:24 Cr:0,8 Ü.asit:1.6 Glu:77
• Na:141 K:4.3 Ca:8.6 P:4.5
• Kol:180 TG:59 HDL:61 T.prot:7.2
• Alb:4.1 T.bil:0.2 D.bil:0.1 AST:22
• ALT:19 ALP:78 LDH:133 CRP:2,59
• RF:109

PY

• PY

• Parçalı:%76 çomak:%3 Lenf:%21 Mon:%2
• TG:yok,
• Platalet sayı ve sıklığı doğal
• Eritrosit morfolojisi doğal

• ESR:18mm/saat

• TİT

• Dansite:1020 pH:asit prot:(-) Glu(-)
• Keton:(-) Bil(-) UBN: normal
• Mikroskopi: 1-2 eritrosit, 1-2 lokosit

Albumin:% 38.6

• Albumin:% 38.6

• α1 globulin:% 10.7

• α2 globulin: % 12.2

• β globulin: % 14.9

• Gamma globulin:% 28.6

Klinik İzlem

• RA aktivasyon tanısı ile yatırılan hastanın almakta olduğu Metotrexat kesildi ve tedaviye prednizolon 20 mg/gün eklendi. Gün aşırı almakta olduğu leflunamid her gün verilmeye başlandı. Bu tedaviye rağmen yakınmaları devam eden hastanın tedavisine solübül TNFσ reseptör blokeri olan Enbrel 25 mg haftada iki kez s.c eklendi.Steroit ve leflunamid tedavisine aynen devam edildi.

Klinik İzlem2

• Poliklinik izlemlerinde yakınmaları gerileyen, aktif artrit bulgusu olmayan hastanın steroid dozu tedricen azaltılarak kesildi. Hasta’nın halen Enbrel+Arava’dan oluşan hastalık modifiye edici ilaçlarla poliklinik takibi devam etmektedir.

ROMATOİD ARTRİT

• Etyolojisi bilinmeyen, kronik bir multisistem hastalığıdır

• Değişik sistemik manifestasyonları olmasına rağmen karakteristik özelliği periferik eklemleri simetrik tutan kronik, enflamatuar bir sinovittir

• Kronik sinovit kıkırdakta ve eklemde harabiyete yol açar

ROMATOİD ARTRİT TANI KRİTERLERİ (ARA 1987)

• A- En az bir saat süren sabah tutukluğu

• B- Üç veya daha fazla eklemin eş zamanlı artriti: (PIF, MKF,el bileği, dirsek, diz, ayak bileği ve MTF’lerde hekim tarafından saptanan artrit.)

• C- El eklemlerinin artriti: El bileği, MKF, PIF’ların artriti

• D- Simetrik artrit: El, ayak küçük eklemlerinde absolüt simetri aranmadan eklemlerin simetrik, eş zamanlı artriti

• E- Romatoid nodül: Hekim tarafından görülen deri altı nodülleri

• F- Romatoid faktör pozitifliği

• G- Radyolojik değişiklikler: Ön-arka el ve el bilek grafilerinde periartiküler osteoporoz ve jukstaartiküler erozyonlar

ROMATOİD ARTRİT TANI KRİTERLERİ (ARA 1987)

• A-D’nin en az 6 hafta sürmüş olması ve B-E’nin hekim tarafından görülmüş olması gerekir

• 4 veya daha fazlası (+) ise Romatoid Artrit

• 2 veya daha fazlası (+) ise tanı ekarte edilemez

• ARA: Amerikan Romatizma Cemiyeti

• Hastalığın ilk sınflandırması 1958’de
• yapılmıştır. 1987’de tanı kriterleri en güncel
• şekliyle belirlenmiştir

RA Tedavisinde Yeni Görüşler

• RA tedavisinin amaçları şunlardır :

• Hastalığın ilerleyişini yavaşlatmak yada durdurmak
• Semptomları ortadan kaldırmak
• Normal iş hayatına dönüş
• Günlük aktiviteye etkisini minimale indirmek

• ciddi fonksiyonel kayıp

• hastalık erken saptanan geç dönem Radiografik hasar

• baslangıcı iş kaybı

• ölüm öncesi

İNTERLÖKİNLERİN ROLÜ

• T hücre aktivasyonu IL-2, IL-3, IFN-gamma

• IL-1 yapımı sinovyumda artmış.
• IL-1 nötrofil ve lenfositler için kemoatraktan
• Fibroblast proliferasyonu
• T lenfositleri IL-2 yapımı için uyarır.
• Sinovya hücreleri, kollajenaz, PG E2
• TGF-β IL-1’in etkisini baskılar.
• IL-6 sinovyada serumdakinin 500 katı
• Lenfosit ve fibroblastlar IL-6
• TNF ve bazı GF’ler IL-6 yapımında etkili
• IL-6 halsizlik, ateş, kilo kaybı

TNF santral role sahiptir

• İnflamatuar kaskattaki olayları ilerletir

• IL-1 inde dahil olduğu diğer stokinlerin üretimini tetikler

TNF-alfa

• Hem fiziksel hem enfeksiyöz strese cevap olarak en çabuk salınan ve diğer bazı proinflamatuar mediatörlere (IL-1,IL-6,IL-8 makrofaj,inflamatuar mediatörler vs,) salınmasını uyaran potent bir moleküldür

Aktive lenfositlerce üretilir, aynı zamanda kendiside lenfosit aktivasyonunu artırıcı etkiye sahiptir

• Aktive lenfositlerce üretilir, aynı zamanda kendiside lenfosit aktivasyonunu artırıcı etkiye sahiptir

• Nötrofil ve makrofajlarca üretilen süperoksit anyon ve hidrojen peroksit serbestleşmesini sağlar

• Viral replikasyonun inhibisyonunu artırır

• Makrofajların non-viral patojenleri yıkım potansiyellerini artırır

B hücreleri

• B hücreleri

• Makrofajlar

• NK hücreleri

• Kerotinositler

• Kupffer hücreleri

• Fibroblastlar

Proinflamatur sitokinlerin başlıca sistemik etkileri-2 (IL-1,TNF-alfa,IL-6,İL-8,IL-12,kemokinler)

• Kapiller geçirgenliğin artması

• Kemotaksis

• Komplemen aktivasyonu

• Araşidonik asit türevlerinin sentezi

• Endotelde prokoagulan aktivasyonun inhibisyonu

• Hipotansiyon ve Şok

Yeni Biyolojik İmmünomediatörler

• INF

• TNF-alfa inhibitörleri

• IL-1 reseptör antagonistleri

• Growth faktörler(GCSF,GMCSF)

• B ve T hücre aktivasyonunu engelleyici monoklonal antikorlar (anti-CD 20 ,anti CD 40,anti CD 25)

• Kompleman protein inhibitörleri vs.

Ateş

• Ateş

• Nöronların çoğalması ve fonksiyon regulasyonu

• Kaşeksi ( LPL inh. )

• Kemik rezorbsiyonu ( osteoklast aktiv.)

• Angiogenez

Sinovyal hücre aktiv. ( kollogenaz sentezi )

• Sinovyal hücre aktiv. ( kollogenaz sentezi )

• Apoptozun indüksiyonu

• Adezyon moleküllerinin aktiv. Artışı

• Mezenşimal hücre ve fibroblast proliferasyonu

TNF’nin destrüktif etkisi

TNF reseptörlerinin önemi

• TNF hücre yüzey reseptörlerine bağlandığında birçok destrüktif olayı başlatır1

• TNF diğer proinflamatuar sitokinlerin de oluşumunu indükler,( IL-1 de dahil)1

• Bu nedenle TNF reseptörleri TNF ve diğer sitokinlerin oluşturduğu destrüktif olayları önleyebilir2,3

ACR 20

• hassas eklem ve genişlemiş eklem sayısında 20% azalma

• Ek olarak

• 1) hastanın ağrıyı değerlendirmesinde en az 3

• 2) hastanın global değerlendirmesinde tanesinde

• 3) doktorun global değerlendirmesinde %20

• 4) hastanın disability(özürlülük) değerlendirmesinde iyileşme

• 5) akut faz reaktanlarında (ESR or CRP)

The Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis(ULTRA)

• 12 ay 6 ay

• placebo leflunomide mtx placebo leflunomide sulfasalazine

• 20mg/gün 7,5-15mg/h 20 mg/gün 2g/gün

• hasta cevaplarının % oranları

• ACR20 26 52 46 29 55 56

• ACR50 8 34 23 14 33 30

RA’te Biyolojik Tedavi

• T hücresi üzerinde antijen hedef alan tedaviler

• antiCD4 Ab,antiCD7 Ab,antiCD52 Ab,antiCD5 Ab,İL2 R blokajı

• Koruyucu sitokinler

• IFN g,IL4,10,13 ,TGFb

• Oral tolarans

• Tip 2 kollagen , HSP

• MHC/ThR Etkileşimi

• ThR peptid aşıları,MHC antagonistleri

• Kostımulatör molekul blokajı

• CTLA4Ig,Anti B7 Ab

• Adezyon molekulleri

• Anti ICAM 1 Ab

• Diğer

• MMP inhibitörleri, apopitotik ajanlar,IVIG

• Sitokin inhibisyonu

• IL1 inhibisyonu, TNF inhibisyonu, IL6 inhibisyonu

RA’LI HASTALARDA ETANERCEPT ve METHOTREXATE, KOMBİNE VE YALNIZ KULLANIMI :3 YILLIK TEMPO ÇALIŞMASININ SONUÇLARI

çalışma tedavi hasta no ACR20 ACR50 ACR70

• çalışma tedavi hasta no ACR20 ACR50 ACR70

• hasta %

• Weinblatt placebo+mtx 30 27 3 0

• etanerceptin+mtx 59 71 39 15

• maini placebo+mtx 84 20 5 0

• infliksimab+mtx 83 50 27 8

• abbot placebo 110 19 8 2

• adalimumab 113 46 22 12

• weinblatt placebo+mtx 62 15 8 5

• adalimumab+mtx 67 67 55 27

Infliximab + MTX (ATTRACT):ACR 30 ve 54 haftalarda yanıt oranları

• Uluslar arası, çift kör,plasebo kontrollü, daha önce en az 3 ay mtx almış 428 hasta

• 30 ve 54 hafta izlenmiş, 4 ve 8 haftada 3 yada 10 mg/kg infliksimab verilmiş

Adalimumab + MTX (ARMADA):daha önce kombine tedaviye cevap vermeyen 271 hastanın çift kör,randomize yapılmış ve ACR kriterlerine göre değerlendirilmiş 24 haftalık çalışmanın sonuçları

Anakinra + MTX: 419 hastanın ACR kriterlerine göre 24 haftalık tedavideki yanıt oranları

ACR kriterlerine göre etanerceptin, anakinra ve yanıtları

Rituximab (RA): çift kör, Placebo-Controllü, (DANCER çalışması)

• Rituximab (Rituxan; RTX) anti-CD20 B cell azaltan RA de kullanılabilen, methotrexate (MTX) ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenirliği kanıtlanmış monoklonal antibody dir.

Rituximab; Aktif R A Hastalarda Tek veya Daha Fazla Anti-TNFa Tedavisine Cevap Vermeyen Olgularda (REFLEX ÇALIŞMASI)

• S. B. Cohen, M. Greenwald, M. R. Dougados, P. Emery, R. Furie, T. M. Shaw, M. C. Totoritis. summarized by Clifton Bingham, M.D.

Erken R A lı Hastalarda Dört Farklı Tedavi Stratejisi BeSt Çalışması

BeSt

• 1.grup:15 mg/ hafta MTX ile baslanmış.Doz daha sonraki haftalarda 25-30 mg/hafta ya çıkarılmış

• :bu grup SSZ,leflunomide,infliksimab+mtx,altın+steroid,mtx+csa+prednisona cevapsızmış

• 2.grup:15 mg/ hafta MTX ile baslanmış.Doz daha sonraki haftalarda 25-30 mg/haftaya çıkarılmış

• :eğer tedavi yetersiz ise SSZ , arkasından HCQ ,daha sonra prednisone eklenmiş

• :yanıt vermeyen hastaların tedavileri MTX +infliksimab, MTX+CsA+Prednisone

• Son olarakta leflunomide ile değiştirilmiş

• 3.grup:7,5 mg/hafta mtx + 2gr/gün SSZ+60mg/gün prednisone

• :mtx.dozu daha sonraki haftalarda 25-30 mg/haftaya çıkarılmış

• :eger tedavi yetersiz ise kombinasyon terapisi olarak MTX+CsA+Prednisone daha sonra MTX +infliksimab,arkasınadan leflunomide monoterapisi, altın+metilprednisolone ve son olarak AZA+prednisone eklenmiş

• 4.grup:25-30mg/hafta mtx + 3 mg/kg infliksimab başlanmış.

• :eğer tedavi yetersiz ise infliksimab dozu 10mg/kg ‘a kadar artırılmış.

• eğer tedavi hala yetersiz ise tedavi SSZ ,sonra leflunomide, MTX+CsA+prednisone, altın+metilprednisolone son olarak AZA+prednisone ile değiştirilmiş.