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Consenso de un grupo de expertos

mexicanos. Eficacia y seguridad del

Metamizol (Dipirona)

Derechos reservados, Copyright © 2004:

Academia Nacional de Medicina de México, A.C.



Gaceta Médica de México

Número

Number

1

Enero-Febrero

January-February

2 0 0 4

Volumen

Volume

1 4 0

edigraphic.com

99

Gac Méd Méx Vol.140 No. 1, 2004

Antecedentes

El metamizol, también conocido como dipirona, es un

agente analgésico y antipirético utilizado en México y

otros países desde hace más de siete décadas. Una de

las principales ventajas del metamizol es que permite un

adecuado control del dolor y/o la fiebre a un costo

reducido. Sin embargo, en países como los Estados

Unidos, el metamizol no está disponible debido a algunos

reportes que sobre su seguridad se publicaron en el

pasado. En algunas ocasiones los medios masivos de

comunicación han retomado estos reportes dando

información, frecuentemente anecdótica y sin el debido

apoyo científico, que puede inducir a confusiones. Por lo

tanto, se formó un grupo de trabajo, con médicos de dis-

tintas especialidades e investigadores básicos de diversas

ciudades del país, cuyo propósito fue generar y difundir

información científicamente válida sobre el metamizol en

México. El grupo se ha reunido en varias ocasiones, la

última en agosto de 2002, cuando llegó al consenso, que

se presenta a continuación.

Mecanismo de acción

El metamizol es clasificado como un agente perteneciente

al grupo de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs).

Se sabe que los efectos analgésico y antiinflamatorio de

la mayoría de los AINEs son debidos a la inhibición de la

síntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel periférico. Sin

embargo, se ha demostrado que para el metamizol

existen mecanismos adicionales. Se ha descrito que el

metamizol también activa la vía óxido nítrico-GMP cíclico-

canales de potasio a nivel periférico.

La apertura de los



canales de potasio lleva a una hiperpolarización de la

neurona primaria o nociceptor, que provoca su

desensibilización. Es decir que un estímulo que normal-

mente activaría al nociceptor no es capaz de hacerlo en

presencia de metamizol y esto resulta en un efecto

analgésico. Por otro lado, existe evidencia de que la

activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclico-canales de

potasio también interviene en la relajación del músculo

liso, lo que podría explicar el efecto antiespasmódico que

se observa con el metamizol.



ACTUALIDADES TERAPÉUTICAS

Consenso de un grupo de expertos mexicanos. Eficacia y

seguridad del Metamizol (Dipirona)

Heriberto Arcila-Herrera,* Sergio Barragán-Padilla,** José Rafael Borbolla-Escoboza,*** Antonio Canto-Solís,****

Gilberto Castañeda-Hernández,***** Maximiliano de León-González,****** Miguel Ángel Genis-Rondero,*******

Vinicio Granados-Soto,******** José Luis Gutiérrez-García,********* Sonia Hernández-Hernández,********** Alicia

Kassian-Rank,*********** Víctor Lara-Perera,************ Jorge Bernardo Vargas-Correa*************

* Médico Investigador del Centro de Investigaciones “Dr. Hideyo Noguchi”, Universidad Autónoma de Yucatán.

** Pediatra, Adscrito al Servicio de Urgencias del Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE.

*** Hematólogo, Director Asociado de Investigación Clínica del Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey.

**** Internista, Coordinador de la División de Medicina Interna del Hospital Regional del ISSSTE de Mérida, Yucatán.

***** Farmacólogo, Investigador Titular del CINVESTAV-IPN.

****** Pediatra, Jefe del Servicio de Urgencias Pediátricas del Hospital Juárez de México.

******* Anestesiólogo, Hospital de Ortopedia Magdalena de las Salinas, IMSS; Jefe de la Clínica del Dolor del Hospital General de Tlalnepantla

Valle Ceylán.

******** Farmacólogo, Investigador Titular del Departamento de Farmacobiología del CINVESTAV-IPN.

********* Anestesiólogo, Algólogo, Adscrito a al Clínica del Dolor del Hospital General de México.

********** Anestesióloga, Algesióloga Pediatra, Jefe de Medicina del Dolor del Hospital Infantil de México Federico Gómez.

*********** Anestesióloga, Algóloga, Jefa de Servicio de la Clínica del Dolor del Hospital General de México.

************ Internista, Adscrito al Hospital General “O’horam” de Mérida, Yucatán.

************* Internista, Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Regional del ISSSTE de Mérida, Yucatán.

Correspondencia y solicitud de sobretiros: Dr. Gilberto Castañeda-Hernández Sección Externa de Farmacología, CINVESTAV-IPN Av.

Instituto Politécnico Nacional 2508, Colonia San Pedro Zacatenco 07360 México, D.F. email: gcastane@mail.cinvestav.mx

Coordinador:

Jose Antonio Palma-Aguirre

María G. Campos Lara


100

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 1, 2004

Se tiene entonces que el metamizol produce analgesia

a nivel periférico por dos mecanismos diferentes: la

inhibición de la síntesis de PGs y la activación de la vía

óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio. Además,

existe evidencia de que el metamizol actúa a nivel del

sistema nervioso central, tanto por la inhibición de la

síntesis de PGs, como por la activación de fibras

inhibitorias descendentes y de sistemas opioidérgicos.

1

Estos mecanismos producen analgesia independiente-



mente de su acción antiinflamatoria. Para el efecto

antipirético, la inhibición de la síntesis de PGs a nivel

central es el principal mecanismo de acción del metamizol.

Por otro lado, se ha observado que el efecto antiinflamatorio

del metamizol no es significativo a las dosis usadas en

humanos.


Eficacia

La eficacia analgésica y antipirética del metamizol se

encuentra muy bien documentada por numerosos estudios

y por la experiencia en millones de pacientes, niños y

adultos, alrededor de todo el mundo. Por lo tanto, este

punto no requiere de mayor discusión. Los múltiples

mecanismos de acción arriba referidos explican el potente

efecto analgésico que se observa con metamizol en la

práctica clínica, aun en ausencia de una acción anti-

inflamatoria. La activación de la vía óxido nítrico-GMP

cíclico-canales de potasio da la base para el efecto

antiespasmódico del metamizol.

Seguridad

Durante décadas ha llamado la atención el hecho de que

el metamizol sea capaz de producir un efecto analgésico

y antipirético provocando un daño significativamente

menor que otros AINEs. En la actualidad es posible

explicar estas observaciones. Se sabe que el daño

gastrointestinal por AINEs se debe a la inhibición de la

síntesis de PGs gastroprotectoras. El metamizol inhibe la

síntesis de PGs preferentemente a nivel central,

1

 lo que



explica por qué se logra un efecto antipirético sin provocar

daño gastrointestinal. Por otro lado, el metamizol produce

analgesia por múltiples mecanismos de acción. Por lo

tanto, controla el dolor adecuadamente con un menor

grado de inhibición de la la síntesis de PGs a nivel

periférico que otros AINEs y, por ende, produciendo

menos daño gastrointestinal.

Se ha observado que el uso del metamizol por la vía

intravenosa puede producir un descenso abrupto de la

presión arterial. Este descenso puede ser explicado

porque la activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclico-

canales de potasio produce vasodilatación. Debe

recordarse que la presión arterial está regulada por una

serie de procesos fisiológicos de tipo homeostático, y

que estos procesos requieren de cierto tiempo para

activarse. Por lo tanto, un bolo intravenoso de metamizol

puede ocasionar una caída brusca de la presión. Sin

embargo, si el metamizol se administra diluido y

lentamente, se dará el tiempo necesario para la activación

de los procesos homeostáticos y se evitará esta reacción

adversa.

La mayor preocupación con el uso de metamizol son

algunos reportes en la literatura médica sobre casos de

agranulocitosis y otras discracias sanguíneas asociados

con el uso de este medicamento. Se ha demostrado que

el metamizol y su metabolito activo MAA, al igual que la

aspirina y el diclofenaco, no afectan el proceso de

diferenciación de los granulocitos ni inducen apoptosis de

los granulocitos ya diferenciados.

2

 Estos resultados



sugieren que la agranuclocitosis no es debida a un efecto

tóxico del metamizol o de sus metabolitos, sino que tiene

un origen inmunoalérgico.

2

 De hecho, se ha reportado que



la agranuclocitosis puede ser ocasionada por una variedad

de medicamentos, incluyendo a las penicilinas, la

carbamazepina el trimetoprim-sulfametoxazol, el

diclofenaco y la clorpromazina, entre muchos otros. Debe

tenerse en cuenta que el número de casos de una cierta

reacción adversa a un medicamento aumenta con el

número de individuos expuestos. El metamizol es un

medicamento que ha sido ampliamente usado en

numerosos países por más de siete décadas. Por lo

tanto, un número de individuos del orden de cientos de

millones, ha sido tratado con este medicamento.

3

 En



consecuencia, no es de sorprender que existan varios

reportes de caso de una reacción de tipo inmunoalérgico,

como es la agranulocitosis.

En las primeras décadas del siglo XX aparecieron en

Estados Unidos algunos reportes aislados de obser-

vaciones anecdóticas sobre agranulocitosis asociada a

metamizol. Las conclusiones de estos reportes, sin

embargo, no son aceptables desde el punto de vista de

Medicina Basada en Evidencia debido a la falta de rigor

científico en la metodología usada. En 1986 se publicó el

estudio epidemiológico más grande sobre metamizol, el

llamado Estudio Boston o 

International Aplastic Anemia

and Agranulocytosis Study.

4

 Este estudio arrojó una



incidencia de 1.2 casos de agranulocitosis por un millón

de personas expuestas al metamizol hasta por una

semana. El Estudio Boston también demostró variaciones

geográficas en la incidencia de agranulocitosis asociada

con la exposición a metamizol.

En nuestra experiencia, la incidencia de agranulocitosis

debida al metamizol en México es muy baja. En la Clínica

del Dolor del Hospital General de México, a la que acuden

de más de 1,000 pacientes al mes y donde el metamizol

es frecuentemente usado, sólo se ha observado un caso



101

Gac Méd Méx Vol. 140 No. 1, 2004

de agranulocitosis en los últimos 25 años. Vargas Correa

y colaboradores

5

 realizaron un estudio sobre la incidencia



de agranulocitosis en el Hospital Regional Mérida del

Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los

Trabajadores del Estado (ISSSTE), de 1994 a 1996. En

este período se estudiaron 547,432 pacientes. Se

detectaron tres casos de agranulocitosis, pero ninguno

estuvo relacionado con el uso de metamizol. De los

82,803 pacientes que recibieron metamizol en este período,

ninguno presentó agranulocitosis u otra discracia

sanguínea. De esta forma, se concluye que el metamizol

es un medicamento seguro para su uso en México. En el

caso específico de pacientes pediátricos, en los que el

metamizol es frecuentemente usado, nuestra experiencia

revela que este medicamento es eficaz y de muy bajo

riesgo, por lo que se justifica su uso en esta población en

nuestro medio. Los casos de efectos secundarios

importantes en pediatría generalmente se deben a mala

administración del medicamento, especialmente por

medicación equivocada por parte de los padres.

El panorama completo de la seguridad del metamizol

no puede tenerse sin compararlo con otros medicamentos

del grupo de los AINEs, utilizados para indicaciones

clínicas similares. Andrade y colaboradores

3

 examinaron



todos los reportes de la literatura publicados en inglés

sobre la mortalidad producida por efectos adversos

gastrointestinales, renales, hematológicos, alérgicos, u

otros. Este estudio incluye cientos de millones de casos

y los resultados muestran que el incremento en el riesgo

de mortalidad con diclofenaco y aspirina es de 525 y 185

muertes por 100 millones de usuarios, respectivamente.

Que se deben fundamentalmente a hemorragias

gastrointestinales. En cambio, el metamizol sólo causa

un incremento en el riesgo de mortalidad de 25 muertes

por 100 millones de usuarios, debido a anafilaxia,

agranulocitosis y anemia aplástica. Dentro de esta

perspectiva, puede decirse que a pesar de tener un cierto

potencial, si bien muy bajo, de producir discrasias

sanguíneas, su prácticamente nulo potencial de producir

daño gastrointestinal hace del metamizol uno de los me-

dicamentos más seguros dentro del grupo de los AINEs.

Conclusiones

El consenso al que llegó el presente grupo de trabajo es que

el metamizol o dipirona es un medicamento eficaz para el

tratamiento sintomático del dolor y/o de la fiebre con un

perfil costo/beneficio y riesgo/beneficio muy favorable. Si

bien existen reportes sobre agranuclocitosis asociada al

metamizol, el hecho es que la incidencia en México es tan

baja, que no aparece en las estadísticas nacionales. La

eficacia y seguridad del metamizol están apoyadas sobre

bases científicas con respecto a sus mecanismos de

acción y grandes estudios epidemiológicos adecuados

desde el punto de vista de Medicina Basada en Evidencia.

Por lo tanto, se considera al metamizol como un

medicamento con una relación riesgo/beneficio adecuada

para su uso en nuestro medio.

Referencias

1.

Ortiz MI, Castañeda-Hernández G, Granados-Soto V. Possible involvement

of potassium channels in peripheral antinociception induced by metamizol:

lack of participation of ATP-sensitive K

+

 channels. Pharmacol Biochem



Behav 2003;74:465-470.

2.

García-Martínez JM, Fresno-Vara JA, Lastres P, Bernabéu C, Ortiz

Betés P, Marín-Pérez J. Effect of metamizol on promyelocytic and

terminally differentiated granulocytic cells. Comparative analysis with

acetylsalicylic acid and diclofenac. Biochem Pharmacol 2003;65:209-217.

3.

Andrade SE, Martínez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of

non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol 1997;51:1357-1365.



4.

IAAAS. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation

to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis

and Aplastic Anemia Study. J Am Med Assoc 1986;256:1749-157.

5.

Vargas Correa JB, Canto Solís A, Arcila Herrera H, Morales Adrián J,

Vidal León JM, Valle Acevedo LJ. Metamizol. Evaluación del riesgo para

agranulocitosis y anemia aplástica. Med Int Mex 1999;15(1):6-10.



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