Вопросы современной педиатрии. 2016; 15
Yüklə 204,36 Kb. Pdf görüntüsü
|
|
мер, при миеломной болезни, макроглобулинемии Валь- денстрема, болезни тяжелых цепей Франклина). •
При гемобластозах нарушаются функции как транс- формированных (опухолевых), так и нормальных фор- менных элементов крови. Это приводит к существенным нарушениям фагоцитарной активности лейкоцитов, меха- низмов реализации клеточного и гуморального имму- нитета, транспорта кислорода, СО 2 , микроэлементов, субстратов обмена веществ и метаболитов. В совокуп- ности указанные нарушения кроме развития различных типов иммунодефицитов, геморрагий и/или тромбозов, гипоксии и других состояний обусловливают снижение противоинфекционной устойчивости и антибластомной резистентности организма. Нарастание структурного, биохимического и функцио- нального атипизма проявляется [6]: • в виде нестабильности генома клеток новообразования; • отсутствия их репликативного старения (имморта- лизация); • снижения чувствительности их к ростосупрессирую- щим сигналам; • способности к генерации пролиферативных сигналов и, соответственно, пониженной потребности во внеш- них сигналах для инициации и поддержания клеточ- ной пролиферации; • нарушения процессов апоптоза, некроптоза и аутофагии; • нарушения дифференцировки клеток опухоли; • изменения структуры цитоскелета клеток новообра- зования; • взаимодействия их со стромальными клетками с вза- имопотенцирующим влиянием продуцируемых ими цитокинов; • индукции ангиогенеза; • нарушения межклеточного взаимодействия, создаю- щего условия к инвазии в нормальные ткани; • способности к метастазированию (при лейкозах — инфильтрации тканей). Одной из важных особенностей атипизма опухоле- вых клеток является изменение их цитоскелета. В связи с этим нарушается адгезионное взаимодействие клеток друг с другом и с внеклеточным матриксом, в результате чего формируется так называемый локомоторный фено- тип клеток новообразования. Способность клеток новооб- разования к инвазии сочетается с увеличением продукции ими протеолитических ферментов, которые разрушают внеклеточный матрикс и обеспечивают трансформацию неактивных форм «мотогенных» цитокинов в активные, способствуя миграции клеток. Установлено, что многие цитокины являются одновременно и митогенами и мото- генами (например, EGF, HGF/SF, PDGF, VEGF и др.). Имеет значение и активация белков семейства Ras, что приводит к повышению активности малых ГТФаз семейства Rho, играющих ключевую роль в полимеризации актина, реор- ганизации цитоскелета и регуляции движения клеток [6]. Приобретение клетками гемобластоза локомоторно- го фенотипа происходит параллельно с повреждением эндотелия. Это проявляется изменением адгезивно- аггрегационных свойств сосудистой стенки, усилением лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия, адге- зией лейкоцитов и их миграцией через эндотелий. Таким образом, создаются условия для инфильтрации органов и тканей клетками гемобластоза, в результате чего раз- виваются лимфаденопатии, гепато- и спленомегалия, фор мируются лейкемиды. В последнее время пересмотрены представления о значении неоангиогенеза в патогенезе лейкозов. Счи- та ется, что наблюдаемая при лейкозах повышенная васкуляризация красного костного мозга является след- ствием продукции опухолевыми клетками сосудистого эндотелиального фактора роста типа A (VEGF-A), обла- дающего ангиогенным эффектом. Пролиферирующие эндотелиальные клетки также продуцируют указанный фактор. В свою очередь образующийся в большом количестве VEGF-A может взаимодействовать с неопла- стическими клетками, имеющими рецепторы к нему, — VEGFR-1 и VEGFR-2 [6]. Таким образом, имеет место ауто- и паракринная активация пролиферации неопла- стического клона клеток. В отличие от солидных опухолей при лейкозах наблюда- ется и выступает на первый план недостаточность гемопо- этической ткани. Это происходит в результате вытеснения нормальных кроветворных клеток неограниченно раз- множающимися лейкозными клетками, а также вслед- ствие угнетения пролиферации нормальных элементов под влиянием факторов, синтезируемых малигнизиро- ванными клетками. В результате развиваются анемия, тромбоцитопения, уменьшается количество нормальных лейкоцитов. Прогрессирование тромбоцитопении созда- ет условия для развития геморрагического синдрома. Уменьшение количества нормальных лейкоцитов даже при высоком содержании клона лейкозных клеток сопро- вождается нарушением специфических и неспецифиче- ских механизмов иммунобиологической защиты организ- ма и, соответственно, снижением устойчивости организма к возбудителям инфекций и нередко к развитию других опухолей. Последние часто являются непосредственной причиной гибели больных с гемобластозами. При нару- шении функций лимфоидных клеток возможно развитие и иммунопатологических состояний, в частности иммунной аутоагрессии [3–6]. В основу формирования и нарастания атипизма гемобластозов заложен процесс опухолевой прогрессии (рис. 4). По существу, это механизм нарастания степени злокачественности гемобластозов в результате изменений генетической программы их клеток: клетки, становясь гетерогенными и получая своего рода автоном- ность, приспосабливаются к условиям среды, становятся невосприимчивыми к цитостатической терапии. Гематологические и системные проявления гемобластозов Костный мозг при лейкозах характеризуется изменени- ем общего числа форменных элементов крови, относящихся к двум качественно разным типам гемопоэза — нормаль- ному и опухолевому, и увеличением числа делящихся гемо- поэтических клеток гемобластоза («омоложение» состава гемопоэтических клеток), что сопровождается нарастани- ем количества атипичных бластных клеток (рис. 5). В периферической крови выявляется ряд характер- ных признаков. 1. Изменение общего количества клеток гемобла- стоза различной степени зрелости (бластных, созревающих). В зависимости от этого выделяют четыре формы лейкоза: лейкемический (число лейкоцитов превышает 30–50 10
9 /л, большое количество бластных форм лей- козных клеток); сублейкемический [общее количество лейкоцитов выше нормы (N 30–50 10 9
462 Непрерывное профессиональное образование число бластных клеток]; лейкопенический (общее число лейкоцитов ниже нормы, сравнительно небольшое коли- чество клеток гемобластоза); алейкемический (количе- ство лейкоцитов в диапазоне нормы, отсутствие бласт- ных клеток; атипичные клетки — бластные и молодые формы — находят лишь в ткани костного мозга). 2. Лейкемический «провал» (hiatus leukaemicus; лейке- мические «ворота», или лейкемическое «зияние»). Выявляется этот феномен при остром миелобластном лейкозе и характеризуется наличием в периферической крови бластных, молодых и зрелых форм лейкозных клеток при отсутствии («провал») одной или нескольких переходных форм. 3. Анемия, сопровождающая большинство лейко- зов, особенно острых. 4. Тромбоцитопения и снижение свертываемости крови. 5. Геморрагический синдром, характеризующийся кровоизлияниями и частыми кровотечениями, в т. ч. в полости тела и полые органы (желудок, кишечник, пищевод, мочевой пузырь и др.). Виды гемобластозов В соответствии с классификацией экспертов Все мир- ной организации здравоохранения (2008, модификация в апреле 2016 г.), все опухоли из клеток гемопоэтической ткани (гемобластозы) делятся на лимфоидные и миело- идные [7, 8]. Ведущее место среди опухолей детского возраста отводится острым лейкозам (30%), при этом 4/5 всех случаев острых лейкозов у детей приходится на острый лимфобластный лейкоз, 1/5 — на острый миелобластный лейкоз [9] (рис. 6). Как уже отмечалось, острый лейкоз — наиболее частый вариант опухолей (30% от всех новообразований). Формы хронического лейкоза и миелодиспластического синдрома в педиатрической практике встречаются редко, поэтому на представленной диаграмме они не выделены (включены в категорию «Другие опухоли»). Ниже приводится характеристика именно лимфо- лейкозов. ОСТРЫЕ ЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ Развиваются у детей в 80%, у взрослых пациентов — примерно в 20% случаев. Это наиболее частый вариант опухолей, встречающихся в детском возрасте. Около 80% всех случаев острого лейкоза приходится на острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ), в 15–20% случаев диа- гностируется острый миелолейкоз. Пик заболеваемости ОЛЛ регистрируется в возрасте 2–3 лет. В последние несколько десятилетий наблюда- ются значительные успехи в лечении этого вида лей- Рис. 4. Признаки опухолевой прогрессии гемобластозов Рис. 5. Основные проявления атипизма роста гемобластозов на примере лейкозов Трансформация из моно- в поликлоновые Изменение общего числа лейкоцитов Анемия
Эозинофильно-базофильная «ассоциация» (при хроническом миелолейкозе) Тромбоцитопения Лейкемический «провал» (при остром миелолейкозе) Гипогемокоагуляция Геморрагический синдром Периферическая кровь Проявления атипизма лейкозов Костный мозг Два типа кроветворения: нормальный и опухолевый Увеличение числа делящихся лейкозных клеток Переход от алейкемической формы к лейкемической Снижение или утрата биохимической специфичности клеток гемобластоза Увеличение числа незрелых и бластных опухолевых клеток в крови Формирование устойчивости к антибластомному лечению Нарастание клеточного атипизма
Подавление нормальных ростков гемопоэза Метастазирование Основные признаки опухолевой прогрессии гемобластозов 463 ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИА ТРИИ /2016/ ТОМ 15/ № 5 коза: длительный период выживаемости отмечается в 90% случаев. Однако некоторые варианты опухоли по-прежнему сопровождаются высоким уровнем леталь- ности. Последнее обстоятельство продиктовано наличи- ем определенных цитогенетических и молекулярно-гене- тических аномалий. Из других гемобластозов относительно часто встре- чаются лимфомы — не менее 10% случаев от всех нео- плазий (см. рис. 6). Около 90% всех лимфом у детей приходится на лимфому Беркитта и анапластическую крупноклеточную лимфому с Ki-1-иммунофенотипом. Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лим- фоцитов — наиболее частый вариант лейкоза у взрослых пациентов (25–30% всех случаев). Из других вариантов лимфом у взрослых относительно широко распростране- ны крупноклеточные лимфомы — диффузная (30–40%) и фолликулярная (20–35%). Важными нозологическими формами являются также лимфома из зоны мантии и лимфома маргинальной зоны лимфоузла. Нередко встречается множественная миелома, характеризующа- яся клональной пролиферацией атипичных плазмати- ческих клеток. По данным ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина, в России в 2009 г. заболеваемость этой формой патоло- гии составила 1,9 на 100 000 человек в год [3]. Виды лимфоидных опухолей Среди лимфоидных новообразований выделяют острый лимфобластный лейкоз и лимфоидные опухо- ли из зрелых клеток. Важно, что современная класси- фикация не дифференцирует лейкозы и лимфомы как самостоятельные формы злокачественных опухолей. Считается неоспоримым факт биологического единства опухолей из клеток-предшественников (ОЛЛ и лимфо- бластная лимфома) либо из зрелых В-клеток (хрониче- ский лимфолейкоз и В-клеточная лимфома из малых лимфоцитов). Соответствующие лейкоз и лимфома рас- сматриваются как разные стадии одного процесса. При этом лейкоз характеризуется первичным поражением костного мозга, в то время как при лимфоме опухоль имеет нодальную или экстранодальную локализацию с последующим возможным вовлечением в процесс костного мозга и периферической крови, то есть лейке- мизацией лимфомы.
ных опухолей из клеток кроветворной ткани, характе- ризующихся повышенной пролиферацией, нарушением дифференцировки, накоплением в костном мозге и пери- ферической крови опухолевых гемопоэтических клеток.
заболеваний, отличающихся по клиническим призна- кам, иммунологическим, цитохимическим, генетическим и прогностическим особенностям. Классификация ОЛЛ В предложенной в 1976 г. и пересмотренной в 1991 г. франко-американо-британской (FAB) группой исследова- телей морфологической классификации выделяются L1, L2 и L3 варианты ОЛЛ. Однако цитологическая класси- фикация имеет ограниченное значение, так как не опи- сывает корреляции ни с иммунологическими и моле- кулярно-генетическими характеристиками, ни с ответом на полихимиотерапию и прогнозом. Именно поэтому дан- ная классификация не используется для определения различных групп риска и, соответственно, для проведения эффективной терапии. В 1995 г., согласно предложению Европейской группы по изучению иммунологии лейкозов (European Group for the Immunological Characterization of Leukemia, EGIL), все ОЛЛ делят на две большие группы — В- и Т-линейной направленности, которые в свою оче- редь подразделяют на подтипы в зависимости от стадии дифференцировки лимфоцитов. При этом специалисты ориентируются на последовательное изменение набо- ра антигенов (цитоплазматических и мембранных). Эта иммунологическая классификация способствовала более эффективному прогнозированию и лечению ОЛЛ [3]. В настоящее время наиболее признана в клиниче- ской практике классификация острых лейкозов, пред- ложенная экспертами ВОЗ в 2008 г. В соответствии с ней на основе клонального происхождения и предполагаемо- го прогноза выделяют следующие подгруппы ОЛЛ [3, 10]: • В-лимфобластный лейкоз/лимфома, никак более не категоризированный; • В-лимфобластный лейкоз с характерными (рекуррент- ными) генетическими нарушениями; • В-лимфобластный лейкоз с t(9;22)(q34;q112); BCR-ABL1; • В-лимфобластный лейкоз с t(v;11q23); MLL реаран- жировкой; • В-лимфобластный лейкоз с t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1); • В-лимфобластный лейкоз с гипердиплоидией; • В-лимфобластный лейкоз с гиподиплоидией; • В-лимфобластный лейкоз с t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH; • В-лимфобластный лейкоз с t(1;19)(q23;p133); TCF3-PBX1; • Т-лимфобластный лейкоз/лимфома, никак более не категоризированный. В 2016 г. гематологи осознали факт существенного расхождения реальной клинической практики и имею- щихся классификаций ОЛЛ, не учитывающих последние достижения медицинской науки и, следовательно, пре- пятствующих осуществлению эффективного диагностиче- ского поиска и формированию стратегии лечения ОЛЛ. В связи с этим в Чикаго 31 марта и 1 апреля 2016 г. патологами, гематологами, онкологами и генетиками многих стран мира было проведено 2 рабочих совеща- ния (Clinical Advisory Committees), целью которых стала модификация классификации лейкозов, предложенной экспертами ВОЗ в 2008 г. [8]. Эта классификация была дополнена двумя нозологи- ческими формами ОЛЛ: • В-лимфобластным лейкозом с транслокацией, вклю- чающей гены тирозинкиназных рецепторов или цито- киновых рецепторов (BCR-ABL1-подобный острый лимфобластный лейкоз); • В-лимфобластным лейкозом с интрахромосомной амплификацией хромосомы 21 (iAMP21). Учитывая постоянное выявление новых генетических повреждений при ОЛЛ, не исключено, что вскоре в приня- тые классификации будут введены и другие ранее не извест- 6% 6%
Опухоли мягких тканей Острый
миелобластный лейкоз
Острый лимфобластный лейкоз Опухоли
почки Лимфомы
Опухоли мозга Лейкозы
Другие опухоли 10%
27% 30%
21% 24%
Рис. 6. Наиболее частые виды опухолей у детей 464 Непрерывное профессиональное образование ные подтипы заболевания. В соответствии с литературными данными, такими подтипами могут быть варианты патологии с генетическими аномалиями генов PAX5, NOTCH1, IKZF1,
остром лимфолейкозе, CREBBP, NT5C2 и др. [11]. Лимфоидные новообразования из зрелых гемо- поэтических клеток. В клинической практике также используется классификация экспертов ВОЗ (2008), дополненная в 2016 г. новыми вариантами патологии (табл. 1) [7]. Ниже приводится характеристика этиологии, Зрелые В-клеточные опухоли Зрелые Т- и NK-клеточные опухоли • Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов • Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз* • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз • Лимфома маргинальной зоны селезенки • Волосатоклеточный лейкоз • Лимфома/лейкоз селезенки, неклассифицированная — диффузная мелкоклеточная В-клеточная лимфома красной пульпы селезенки — вариант волосатоклеточного лейкоза • Лимфоплазмоцитарная лимфома — макроглобулинемия Вальденстрема • Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS), IgM* — μ-болезнь тяжелых цепей — -болезнь тяжелых цепей — -болезнь тяжелых цепей • Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS), IgG/A* • Плазмоклеточная миелома • Солитарная плазмоцитома костей • Внекостномозговая плазмоцитома • Болезнь, обусловленная депонированием моноклонального иммуноглобулина* • Экстранодальная лимфома маргинальной зоны malt-типа (Mucosa-associated lymphoid tissue) • Нодальная лимфома маргинальной зоны — нодальная лимфома маргинальной зоны у детей* • Фолликулярная лимфома — фолликулярная опухоль in situ* — дуоденальный тип фолликулярной лимфомы* • Фолликулярная лимфома у детей* • Крупноклеточная В-клеточная лимфома с IRF4 реаранжировкой* • Первичная кожная лимфома фолликулярных центров • Лимфома из клеток мантии — опухоль из клеток мантии in situ* • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДКВКЛ), NOS • Т-клеточная/богатая гистиоцитами крупноклеточная В-лимфома • Первичная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДКВКЛ) центральной нервной системы • Первичная кожная ДКВКЛ, leg-тип • Вэб-позитивная ДКВКЛ, NOS* • ДКВКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением • Лимфоматоидный гранулематоз • Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В-клеточная лимфома • Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома • АЛК-позитивная крупноклеточная В-клеточная лимфома • Плазмобластная лимфома • Первичная лимфома серозных полостей • HHV8-позитивная ДКВКЛ, NOS* • Лимфома Беркитта • Беркитт-подобная лимфома с 11q аберрацией* • Высокодифференцированная В-клеточная лимфома, с MYC и Bcl2 и/или Bcl6 реаранжировками* • Высокодифференцированная В-клеточная лимфома, NOS* • В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными между ДКВКЛ и классической лимфомой Ходжкина
• Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз • Т-клеточный лейкоз из БГЛ • Хроническое ЛПЗ из NK-клеток • Агрессивный NK-клеточный лейкоз • Системная ВЭБ-позитивная Т-клеточная лимфома у детей* • Оспоподобное ЛПЗ* • Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых • Экстранодальная NK-/Т-клеточная лимфома, назальный тип • Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией • Мономорфная эпителиотропная интестинальная Т-клеточная лимфома* • Индолентное Т-клеточное ЛПЗ желудочно-кишечного тракта* • Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома • Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки • Грибовидный лейкоз • Синдром Сезари • Первичные кожные СБ30-позитивные Т-ЛПЗ • Первичная кожная -Т-клеточная лимфома • Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропическая цитотоксическая Т-клеточная лимфома • Первичная кожная акральная CD8+ Т-клеточная лимфома* • Первичное кожное CD4+ мелко-/среднеклеточное Т-клеточное ЛПЗ* • Периферическая Т-клеточная лимфома, NOS • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома • Фолликулярная Т-клеточная лимфома* • Нодальная периферическая Т-клеточная лимфома Yüklə 204,36 Kb. Dostları ilə paylaş:
|