Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2021

2

O

2

) 

and diarylprolinol catalyst 21. (b) 

The reaction proceeds by initial 

formation of iminium ion 23, 

which is attacked by hydrogen 

peroxide to form enamine 24 

(iminium ion catalysis). 

Intramolecular expulsion of 

hydroxide ion, or its equivalent, 

from this species generates 

iminium ion 25 (enamine 

catalysis) which is hydrolysed to 

furnish epoxide 22 and regenerate 

catalyst 21. 

 

---

 

 

11 (19) 

 

 

SOMO activation using organocatalysis: Enamines are nucleophiles that are characterized by 

having a relatively high energy HOMO and that react with electrophiles. MacMillan and co-

workers hypothesized that a one-electron oxidation of an enamine should generate the 

corresponding radical cation with a singly occupied molecular orbital (SOMO) that is activated 

toward enantioselective coupling with π-rich nucleophiles (Scheme 4).

56

 For such a strategy to 

be successful, the enamine must undergo selective oxidation (step 2) in the presence of a 

secondary amine and an aldehyde, and the catalyst must induce high enantiomeric selectivity in 

the coupling step (step 3).  

This has indeed proven to be possible and this chemistry has been applied for the α-allylation, 

α-arylation and intramolecular cyclisation of aldehydes, furnishing the products in high yield 

and er. As an example, this chemistry has been applied in an efficient synthesis of the naturally 

occurring indolizidine alkaloid (–)-tashiromine (Scheme 5).

57

 In this synthesis, the 

organocatalytic SOMO activation is used to construct the fused bicyclic ring system in 

compound 33 by allowing the cation radical, which is formed by oxidizing the enamine that is 

obtained from the aldehyde and catalyst 32 to add to the pyrrole moiety, and simultaneously 

install one new stereocentre in high er. 

Scheme 4. Catalytic cycle for the allylation of aldehydes using SOMO catalysis. Aldehyde 26 

condenses with the organocatalyst to form enamine 27 (step 1, 27 is in equilibrium with the 

corresponding iminium ion, which is not shown). A one-electron oxidation of 27 furnishes 

cation radical 28 (step 2), which can couple with 

π

-rich nucleophiles (step 3) such as 

allyltrimethyl silane (28) to furnish intermediate 29. Fragmentation of this species will give 

iminium ion 30 (step 4), which is hydrolysed to the allylated aldehyde 31 and regenerates the 

organocatalyst (step 5). 

---

 

 

12 (19) 

 

 

 

 

Scheme 5. Synthesis of (–)-tashiromine using organocatalyst 32. 

Merging organocatalysis with photoredox catalysis: The possibility to convert solar energy into 

chemical energy is of great importance for developing a sustainable society. The inspiration for 

this research stems from photosynthesis, where plants use solar energy to convert a simple 

feedstock into chemical energy in the form of carbohydrates. One possible way to mimic this 

chemistry is to use transition metal catalysts (photoredox catalysts, P) to harvest light, which 

can then activate stable organic molecules by single-electron oxidation or reduction. This 

furnishes open-shell intermediates that are not readily accessible and opens the possibility to 

trigger otherwise difficult two-electron reaction pathways by using two one-electron transfer 

steps mediated by the photocatalyst.  

In 2008, Nicewicz and MacMillan merged this chemistry with organocatalysis, resulting in an 

efficient α-alkylation of aldehydes (eq. 13).

58

 The role of the photocatalyst P in this reaction is to 

reduce the alkyl halide to an alkyl radical and a halide ion (Scheme 6, step 2). The alkyl radical 

then adds to an enamine, forming a carbon-carbon bond and a new alkyl radical (step 3). This 

species is then oxidized by the photocatalyst to yield an iminium ion (step 4), which is 

hydrolysed to the product and returns the organocatalyst (step 5). Two catalytic cycles are 

involved, one with the organocatalyst and another with the photoredox catalyst, with two points 

of contact.  

Nicewicz and MacMillan’s investigation, together with those led by Yoon

59

 and Stephenson,

60

 

spurred considerable interest in the chemistry community, and much effort has been invested in 

developing photoredox-catalysed reactions. The power of this chemistry is that by using 

sustainable reaction conditions, it allows access to intermediates not attainable by traditional 

thermal activation. New chemistry has been developed, and photoredox catalysis has now been 

applied in most areas of organic chemistry, both in academia and industry.

61-62

 

 

---

 

 

13 (19) 

 

 

 

 

Scheme 6. Mechanism of the organocatalytic photoredox–mediated reaction in eq. 14. The 

photocatalyst P [Ru(bpy)

3

Cl

2

] absorbs visible light (marked in yellow) to form the excited state