Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2021

Background 

The following discussion focuses on organocatalysis. Reactions catalysed by non-chiral organic 

molecules will not be covered unless necessary for the general understanding of the 

development of the field. 

Before 2000, several observations of organocatalysis were reported, although most appeared as 

unique isolated examples rather than part of development of a comprehensive methodology. 

The first example of the application of small chiral organic molecules as catalysts is attributed to 

Bredig and Fiske, who, in 1912, showed that the addition of hydrogen cyanide (HCN) to 

benzaldehyde to form the corresponding cyanohydrins is catalysed by the chiral bases quinine 

(1) and quinidine (2) (Figure 1).

10

 The cyanohydrin obtained when using catalyst 1 is 

enantiomeric compared to the one obtained when using catalyst 2; unfortunately, the 

cyanohydrins were obtained in low enantiomeric ratios (er). Although catalysts 1 and 2 are 

diastereomers, they produce enantiomeric products, a characteristic that has been used with 

much success in asymmetric catalysis.

11

 Half a century later, Pracejus showed that the quinine-

derived catalyst 3 promotes the asymmetric addition of methanol to methylphenylketene, 

affording the corresponding methyl ester in er 87:13.

12-13

 Quinine (1) has also been used by 

Wynberg as a catalyst in the Michael reaction between nitroalkanes or β-keto esters and 

unsaturated ketones, affording the adduct in a modest er.

14

 

---

 

 

3 (19) 

 

 

 

Figure 1. Structure of catalysts 1-3 and the asymmetric methanolysis of methylphenylketene 

by Pracejus. 

Along the way, several noteworthy observations were made. As early as 1928, the connection 

between the catalytic activity of small organic molecules and enzymes was discussed by 

Langenbeck, who also coined the term organic catalysts (organische Katalysatoren).

15

 Several 

years later, Fischer and Marschall (1931) showed that amino acids are excellent catalysts for the 

aldol reaction,

16

 and Langenbeck and Borth (1942) later showed that chiral amino acids also can 

be used for this purpose.

17

 The general mechanism for class I aldolases was uncovered in the 

1960s and 1970s, and was shown to proceed through an enamine formation between a lysine 

residue in the enzyme and a carbonyl group in the substrate.

18-19

 By the 1970s, much 

information was already available about how organic molecules act as catalysts, but the time was 

not yet ripe to develop a comprehensive understanding of the area. 

The last example in this section relates to hydrogen-bonding catalysis. In 1998, Jacobsen and 

co-workers showed that thiourea 4, identified using a library screening, is an efficient catalyst 

for the Strecker reaction between N-allylbenzaldimine and HCN to yield the corresponding 

adduct in high yield and er (eq. 1, The bond that is formed in the reaction is highlighted with red 

color and the new stereocenter is indicated with an asterisk 

*

).

20-21

 Both thioureas and ureas are 

excellent catalysts for a number of asymmetric transformations and have been developed as 

bifunctional catalysts, by which both a nucleophile and electrophile can be simultaneously 

activated.

22-23

 

 

 

---

 

 

4 (19)