B r I t I s h m e d I c a L j o u r n a L
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- B R I T I S H M E D I C A L J O U R N A L
- F O R T B I L D U N G F O R T B I L D U N G 1242
- Häufige Ursachen für Tremor
- M O R B U S P M O R B U S P A R K I N S O N A R K I N S O N
- Häufige nichtmotorische Charakteristika bei M. Parkinson
- Halid Bas F O R T B I L D U N G F O R T B I L D U N G 1244
- Levodopa (+ Decarboxylasehemmer + Entacapon)
- Catechol-O-Methyltransferase-(COMT-)Hemmer
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Zwar sollte bei Verdacht auf einen Morbus Par- kinson ein Neurologe die akkurate Diagnose stellen und das Initialmangement empfehlen. Hausärztinnen und Hausärzte müssen jedoch die Verdachtsdiagnose möglichst rasch stellen und ausreichend informiert sein, um die Patienten therapeutisch zu begleiten.
Der Tremor ist ein in der Grundversorgerpraxis häufiges Sym- ptom. Dabei kann es sich um einen essenziellen Tremor han- deln, der 2 bis 3 Prozent der Bevölkerung betrifft und damit viel häufiger als ein Parkinsontremor (Prävalenz 0,2%) ist. Die Über- sicht des Neurologen C.E. Clarke, Birmingham, im «British Medical Journal» möchte die neuen Guidelines des britischen National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) den Allgemeinpraktikerinnen und -praktikern nahebringen. Welches sind die typischen Symptome? Die Hauptsymptome des Morbus Parkinson sind Schütteltre- mor, Steifigkeit, Langsamkeit und Verarmung des Bewegungs- musters. Als Befunde lassen sich Ruhetremor, Rigidität bei pas- siver Bewegung, Bradykinesie und Hypokinesie feststellen. Zu Beginn sind diese Charakteristika einseitig, können sich aber im Verlauf auf beide Seiten ausdehnen. Zu den später möglicher- weise hinzutretenden Problemen gehören Standunsicherheit, Stürze, orthostatische Hypotonie und Demenz. Womit kann ein Parkinson verwechselt werden? Die differenzialdiagnostisch infrage kommenden Tremorfor- men (Box 1) lassen sich durch einfache Untersuchungen unter- scheiden. Wenn der Patient die Hände im Schoss hält, ist ein Ru- hetremor zu erkennen. Bei der Aufforderung, beide Arme vor- zustrecken, wird ein Haltetremor erkennbar. Der Finger- Nase-Versuch schliesslich kann einen Intentionstremor zeigen. Der essenzielle Tremor äussert sich gewöhnlich als symmetri- scher Haltetremor, der das Halten von Tassen oder das Schrei- ben stören kann. Der Parkinsontremor ist in Ruhe üblicher- weise einseitig oder asymmetrisch und verschwindet, wenn eine Haltung beibehalten wird. Ein Parkinsonismus (ein akinetisch-rigides Syndrom) besteht aus Rigidität, Bradykinesie und Hypokinesie. Bei 80 Prozent der Parkinsonkranken ist es von Tremor begleitet. Ein Parkinso- nismus ist für einen Morbus Parkinson nicht diagnostisch, denn viele ältere Menschen haben ein oder zwei Symptome von Par- kinsonismus im Rahmen des Alterns. Ein Parkinsonismus kann unter anderem auch bei M. Alzheimer, multiplen zerebralen In- farkten sowie unter Medikamenten (z.B. Phenothiazine) auf- treten, was die Differenzialdiagnose erschweren kann. Wie wird ein Parkinson diagnostiziert? Für die Diagnose können gängige diagnostische Kriterienskalen benützt werden. Die NICE-Guidelines empfehlen, dass Patien- ten mit Parkinsonverdacht ohne Anbehandlung einem erfahre- nen Spezialisten überwiesen und auch danach regelmässig überwacht werden und dass die Diagnose infrage gestellt wird, Morbus Parkinson Eine kurze Übersicht anhand der neuen NICE-Guidelines ARS MEDICI 25/26 ■ 2007
1241 F O R T B I L D U N G ■ ■ ■ ■ Ein Morbus Parkinson sollte bei Tremor, Steifigkeit, Langsamkeit, Gleichgewichtsproblemen oder Gang- störungen vermutet werden. ■ ■
■ Alle Patienten mit Parkinsonverdacht sollten ohne Behandlung an einen Spezialisten überwiesen wer- den, der sich mit den Differenzialdiagnosen ausein- andersetzt und die genaue Diagnose sowie die The- rapie in regelmässigen Abständen überwacht. ■ ■
■ Welche Wirkstoffklasse in der Initialbehandlung am besten eingesetzt werden soll und welche adjuvante Therapie bei motorischen Komplikationen unter Levo- dopa am sinnvollsten ist, wird lebhaft diskutiert. ■ ■ ■ ■ Parkinsonpatienten sollten Zugang zu begleitenden Behandlungen (Physio-, Sprach-, Beschäftigungsthe- rapie) haben. M M M M e e e e rr rr k k k k ss ss ä ä ä ä tt tt zz zz e e e e wenn sich atypische Symptome entwickeln. Diese Empfehlun- gen stützen sich auf Beobachtungen aus dem britischen Medi- zinalalltag, die im Grundversorgungsbereich eine diagnostische Fehlerrate von 47 Prozent sahen, in spezialisierten Sprechstun- den für Bewegungsstörungen aber nur von 2 bis 8 Prozent. An spezialisierten Institutionen lässt sich heute mittels SPECT- Untersuchung ein essenzieller, neuroleptikainduzierter oder psychogener Tremor von Morbus Parkinson, Parkinsondemenz oder Parkinsonismussyndromen unterscheiden. Wie sollten die frühen Krankheitsstadien behan- delt werden? Unter Berufung auf die NICE-Guidelines stellt C.E. Clarke lapi- dar fest, dass eine neuroprotektive oder krankheitsmodifizie- rende Therapie, die das Fortschreiten verlangsamen oder stop- pen würde, noch nicht existiert. Zwar seien viele Substanzen in dieser Hinsicht in vitro und in vivo untersucht worden, aber ohne Erfolg. Heute zögern viele Spezialisten den Beginn einer symptomati- schen Behandlung so lange hinaus, bis die Symptome mit dem Alltagsleben der Betroffenen interferieren. Hier scheint aber ein Umdenken stattzufinden, da es Anhaltspunkte gibt, dass eine frühe symptomatische Therapie die Progression doch verlang- samen kann. Die NICE-Guidelines sehen für die initiale Behandlung drei Wirkstoffklassen als mögliche erste Wahl: Levodopa, Dopamin- agonisten oder Monoaminooxidase-(MAO-)B-Hemmer (Tabelle 1). Für die Wirksamkeit jeder dieser Wirkstoffklassen gibt es Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien. Auf welche die Wahl fallen soll, ist nicht gänzlich klar. Heute werden bei jüngeren Parkinsonpatienten in vielen Fällen als Initialbehand- lung Dopaminagonisten eingesetzt, um die motorischen Kom- plikationen unter Levodopatherapie (unwillkürliche Bewegun- gen, Verschwinden der Wirkung gegen Ende des Dosisintervalls [«wearing off»], unvorhersehbare Mobilitätswechsel [«on-off»]) hinauszuzögern. Levodopa kann die motorischen Parkinson- symptome jedoch besser kontrollieren, was bei jüngeren Pa- tienten, die auf ihre Feinmotorik bei der Arbeit angewiesen sind, ein Argument sein kann. Wie sollten die motorischen Komplikationen be- handelt werden? Die meisten Patienten werden mit dem Verlauf Levodopa benö- tigen. Daher sind die motorischen Komplikationen unvermeid- lich. Tritt diese Situation ein, empfehlen die NICE-Guidelines eine adjuvante Therapie mit einem Dopaminagonisten, MAO- B-Hemmer oder einem Catechol-O-Methyltransferase-(COMT-) Inhibitor (Tabelle 2). Aus randomisierten kontrollierten Studien und systematischen Reviews geht hervor, dass diese Medika- mente die Off-Perioden und die Levodopadosis reduzieren, allerdings bei häufigen Nebenwirkungen. Ob eine Wirkstoff- klasse hier überlegen ist, bleibt unklar, ist aber Gegenstand einer laufenden grossen Studie (UK PD MED trial). Wie sollten die fortgeschrittenen Stadien behan- delt werden? Trotz relativ dürftiger Studienlage (kleine Fallzahlen, kurze Dauer) empfehlen die NICE-Guidelines Amantadin gegen Dys- kinesien. F O R T B I L D U N G F O R T B I L D U N G 1242 ARS MEDICI 25/26 ■ 2007
Tabelle 1: Optionen für die initiale symptomatische Therapie des M. Parkinson Risiko für Nebenwirkungen erste Wahl Ausmass der motorische andere Symptomkontrolle Komplikationen Nebenwirkungen Levodopa
ja gut
erhöht erhöht
Dopaminagonisten ja mässig erniedrigt erhöht
MAO-B-Hemmer ja beschränkt erniedrigt erhöht
Anticholinergika nein
fehlende Evidenz fehlende Evidenz fehlende Evidenz Betablocker nein fehlende Evidenz fehlende Evidenz fehlende Evidenz Amantadin nein
fehlende Evidenz fehlende Evidenz fehlende Evidenz Box 1:
Häufige Ursachen für Tremor Ruhetremor ■ ■
Haltungs- und Bewegungstremor ■ ■ essenzieller Tremor ■ ■ verstärkter physiologischer Tremor ■ ■ Hyperthyreose ■ ■ medikamentös induziert (z.B. Betaagonisten) ■ ■ dystoner Tremor Intentionstremor ■ ■
Apomorphin, ein Dopaminagonist, kann in parenteraler Form (intermittierende Injektionen, subkutane Infusionen) bei moto- rischen Komplikationen versucht werden, die sich mit Ände- rungen der oralen Medikation nicht beherrschen lassen. Wann kommt bei fortgeschrittenem Parkinson eine chirurgische Therapie in Betracht? Viele unkontrollierte Fallserien und wenige randomisierte Stu- dien haben gezeigt, dass die subthalamische Stimulation in der Lage ist, die Off-Phasen und die damit assoziierte schwere Behinderung zu reduzieren, was eine Verringerung der Medi- kation erlaubt, sodass auch die Dyskinesien günstig beeinflusst werden. Die NICE-Guidelines befürworten daher die subthala- mische Stimulation bei refraktären Patienten mit motorischen Komplikationen, die biologisch fit sind, keine klinisch signifi- kante Komorbidität haben, auf Levodopa ansprechen und keine Depression oder Demenz aufweisen. Die Langzeitsicherheit ist noch nicht klar, da Depression und Suizid häufiger vorzukom- men scheinen. Welches sind die nichtmotorischen Charakteristika bei Parkinson? Die motorischen Erscheinungen der Parkinsonerkrankung kön- nen mit den skizzierten Therapien bei den meisten Patienten einigermassen gut kontrolliert werden, problematisch bleiben auch heute die nichtmotorischen Charakteristika (Box 2). Ihnen begegnet man in der Hausarztmedizin häufig. Die NICE-Guidelines bemängelten die spärliche Anzahl von Studien zu diesem Problemkreis. Am ehesten gibt es Evidenz zu den psychischen Problemen, besonders der Demenz. Die Studie zur Beeinflussung der Parkinsondemenz durch Cholin- esterasehemmer wird als inadäquat eingestuft, und weitere Untersuchungen sollten vorgenommen werden. Die NICE-Guideline geht von illusionären Verkennungen und Halluzinationen als typischen psychotischen Symptomen bei Parkinson aus und verlangt zunächst eine allgemeine medizi- nische Evaluation zur Charakterisierung eines Delirs und zur Erfassung präzipitierender Faktoren. Geringfügige psychotische Symptome bei Parkinson müssen nicht behandelt werden, wenn sie von Patient und Pflegenden gut toleriert werden. In jedem Fall muss die Natur der psychotischen Symptome und ihr Zusammenhang mit der Krankheit Patient und Pflegenden im Gespräch erklärt werden. In Betracht kommt ein langsames Ausschleichen der Antiparkinsonmedikation, von der eine Aus- lösung der Psychose vermutet wird, beispielsweise des zuletzt hinzugefügten Medikaments. Allenfalls muss die Antiparkin- sonmedikation auf Levodopa beschränkt werden. Typische Antipsychotika wie Phenothiazine oder Butyrophenone sollten nicht eingesetzt werden. Fehlt eine Demenz, kann Clozapin unter den gebotenen Vorsichtsmassnahmen versucht werden. Cholinesterasehemmer sind bei gewissen Patienten mit Erfolg eingesetzt worden, obwohl dies nicht der Zulassungsindikation entsprach. Hier wären weitere Studien nötig. Welche Begleittherapien sind sinnvoll? Die Evidenz für Physiotherapie, Beschäftigungs- und Sprech- therapie stützt sich auf eine kleine Zahl von Studien mit weni- gen Teilnehmern, aber die klinische Erfahrung lässt annehmen,
ARS MEDICI 25/26 ■ 2007
1243 Tabelle 2: Optionen für die adjuvante Therapie des M. Parkinson Risiko für Nebenwirkungen erste Wahl Ausmass der motorische andere Symptomkontrolle Komplikationen Nebenwirkungen Dopaminagonisten ja mässig
erniedrigt erhöht
COMT-Inhibitoren ja mässig erniedrigt erhöht
MAO-B-Hemmer ja mässig erniedrigt erhöht
Amantadin nein
nicht signifikant erniedrigt erhöht Apomorphin nein beschränkt erniedrigt erhöht
Box 2: Häufige nichtmotorische Charakteristika bei M. Parkinson ■ ■ Psychiatrische Probleme: Demenz, Depression, Psychose, Angstzustände, Apathie ■ ■
■ ■ Schlafstörungen: Hypersomnolenz, REM-assoziierte Schlaf- verhaltensstörungen, Restless-legs-Syndrom, Tag-Nacht- Umkehr, nächtliche Akinesien ■ ■
Dysphagie, Gewichtsverlust, Speichelfluss, Blasendysfunk- tion, sexuelle Dysfunktion, orthostatische Hypotonie, ex- zessives Schwitzen ■ ■ Schmerz: durch krankheitsbedingte Dystonie, durch komor- bide Gelenkerkrankungen dass diese Behandlungen wertvoll sind. Deshalb kommt auch die NICE-Guideline zum Schluss, dass diese drei Therapieange- bote in allen Krankheitsstadien bei Parkinson zur Verfügung stehen sollten. Was können wir in Zukunft erwarten? Neuroprotektive Wirkstoffe müssen gefunden werden, um das Fortschreiten der Parkinsonkrankheit zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten. Hier harren erschwerend auch Fragen der Studienmethodik einer Antwort. Die kontinuierliche dopaminerge Stimulation über 24 Stunden könnte die motorischen Komplikationen vermindern, da so die pulsatile Stimulation der Dopaminrezeptoren vermieden wird. Der als transdermales System verabreichbare neue Dopamin- agonist Rotigotin bietet eine solche 24-Stunden-Stimulation. Auch eine einmal täglich einnehmbare galenische Form mit kontinuierlicher Freisetzung des Nichtergot-Dopaminagonisten Ropinirol steht zur Verfügung, diejenige von Pramipexol dürfte in den nächsten Jahren verfügbar werden. Auch nichdopaminerge Wirkstoffe wie etwa der Adenosin-A2A- Rezeptorantagonist Istradefyllin hatten Hoffnungen geweckt, die dann aber in klinischen Studien enttäuscht wurden, mögli- cherweise weil die Tiermodelle das Geschehen bei Parkinson nicht wirklich umfassend abbilden. Viel Aufmerksamkeit erregen auch die Versprechungen, mit Stammzellimplantaten eine Wiederherstellung des geschädig- ten Nervengewebes zu erzielen. Zumindest zwei Neuroresto- rationsstudien mit fetalem Mittelhirn sahen zwar günstige therapeutische Effekte, aber auch die Entwicklung schwerer unwillkürlicher Bewegungen während Off-Phasen, die sogar in einigen Fällen eine Pallidotomie notwendig machten. Bis zur Klärung, ob Stammzellimplantate ohne Tumorgefahr sind und kontrolliert Dopamin abgeben können, dürften nach Einschät- zung von C.E. Clarke noch viele Jahre vergehen. Bis dahin könnte sich zeigen, dass mit verschiedenen Nervenwachs- tumsfaktoren eine Entwicklung verbliebener dopaminerger Neuronen zu erzielen ist. ■ C.E. Clarke (Department of Neurology, City Hospital, Birmingham/UK): Parkinson’s dis- ease. BMJ 2007; 335: 441–445. Interessenkonflike: Der Autor deklariert Vorträge, Reisespesen und nicht gebundene Forschungsgelder der Firmen Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Orion Pharma, Novartis, Schwarz Pharma, Teva und Valiant.
ARS MEDICI 25/26 ■ 2007
Tabelle 3: Im Text erwähnte Wirkstoffe und Wirkstoffgruppen (Auswahl) Levodopa (+ Decarboxylasehemmer) Carbidopa/Levodopa Sandoz, Duodopa ® , Madopar ® , Sinemet ® Levodopa (+ Decarboxylasehemmer + Entacapon) Stalevo
® Dopaminagonisten: Ropinirol Requip ®
® Pramipexol Sifrol ®
Neupro ®
Selegilin Jumexal
® , Selegilin Helvepharm, Selegilin-Mepha ® Rasigilin Azilect ®
Entacapon Comtan
® Tolcapon
Tasmar ®
Amantadin PK-Merz
® , Symmetrel ® Clozapin
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