Patient registries in the field of rare diseases

partially” 

Relevant  data  to  answer  the  research  question  may  exist  elsewhere,  for  instance  in 

clinical  laboratories  providing  diagnostic  tests.  A  registry  for  the  same  disease  may 

already be in place in another country. In some situations, adding new data to an existing 

registry  rather  than  setting  up  an  entirely  new  registry  may  be  more  cost-effective. 

Orphanet maintains a database of PR in the field of RD which can be consulted online. In 

any  case,  consideration  should  also  be  given  to  the  interoperability  of  registers  in  the 

same  field,  to  allow  exchange  of  data  and  availability  of  a  common  subset  of  data  for 

common analysis. 

 



 

“Deciding whether the registry is the most appropriate instrument for addressing the 

research question” 

This  is  crucial  as  time  and  resources  needed  to  collect  and  process  data  in  a  registry 

setting  can  be  substantial.  This  question  should  be  considered  in  partnership  with 

epidemiologists  who  are  familiar  with  all  possible  data  collection  types  with  their 

respective advantages and disadvantages. For instance if the primary goal is to establish 

the incidence and the prevalence of a rare disease,  a possible approach is to perform a 

“capture-recapture study” using all possible sources of data to “capture” cases in a given 

geographical area. For this goal, it is not necessary to have a permanent registration. As a 

principle, PR should only be created when there is a need to collect information over a 

long  term.  When  the  data  collection  requirements  are  temporary,  they  are  more 

efficiently  handled  through  a  research  study.  Once  a  registry  is  created  with  an 

administrative structure and staff, it may be difficult to terminate it even if it has served 

its purpose. 

 



 

“Identifying the stakeholders to envisage a partnership with them” 

Other  stakeholders  are  likely  to  have  their  own  interest  in  accessing  good  quality  data 

and  may  be  willing  to  share  the  workload  and  the  cost.  The  stakeholders  to 

systematically consider are: 

(1)

 

the  regulatory  authorities,  the  health  care  providers  and  the  payers  and 

commissioning  authorities  who  will  wish  to  access  data  to  assess  the 

impact of interventions, especially of new drugs, new protocols;  

(2)

 

the  product  manufacturers  who  often  get  a  conditional  market 

authorisation  for  their  orphan  product  which  obliges  them  to  establish  a 

post  marketing  follow-up,  usually  through  a  registry.  Manufacturers  are 

RDTF Report on patient registries in the field of rare diseases (June 2011) 

 

                                                      

                                                                                                                                

 

11  

 

also  interested  in  accessing  data  on  the  natural  history  of  a  disease  for 

which  they  have  a  product  in  development  to  assess  the  needs  and  the 

feasibility of the development;  

(3)

 

the treating physician groups, the universities or professional societies and 

researchers in charge of clinical research;  

(4)

 

patient  organisations  which  rightly  consider  that  gathering  data  on  their 

disease  is  pivotal  in  motivating  academic  researchers  and  Industry  to 

invest  on  their  disease.  Patient  groups  spend  considerable  amounts  of 

core resources on data collection and are invaluable partners at all stages 

of establishing and running a registry.  

 



 

“Defining the scope of the registry” 

This  includes  the  planned  representativeness  of  the  target  population  and  the 

characteristics of the data to be collected. When the purpose of the registry is defined, 

the next step is to define the data to be collected to reach the define goal(s). The scope 

of  the  registry  is  defined  in  terms  of  size  (targeted  number  of  patients),  setting, 

geographical coverage and anticipated duration. The scope is adapted to the ambition of 

the promoters with due consideration for feasibility. The data to be collected  is defined 

jointly with the final users of the data, as the format of the data pre-empts its potential 

utility  for  research  purposes.  If  the  data  are  not  appropriate  or  are  not  formatted 

appropriately, it will be impossible to make sense of the data and use them. 

 



 

“Assessing the feasibility of the project and the likelihood that it will be a success” 

Establishing  a  registry  is  an  investment  which  requires  a  careful  approach.  A  feasibility 

study should take into account the following elements: Commitment of all professionals 

at the origin of the data; accessibility of the data (physically and legally); commitment of 

professionals to be involved in the monitoring and the analysis of the data; anticipated 

availability  of  an  appropriate  tool  to  collect,  store  and  analyse  the  data;  outreach 

programme to educate and promote adoption and proper use; possible funding for the 

initial phase; and plans for funding long-term activities.  

 



 

“Identifying possible sources of funding, including long-term funding” 

Funding should be envisaged not only to develop the tool to collect data, as often seen, 

but  also  to  monitor  their  quality  and  to  analyse  them  and  disseminate  the  results. 

Usually the budget has to be substantial and is often underestimated at the beginning, 

when the promoters are not used to the epidemiology field. In many cases it takes years 

to realise the full benefits of a PR. Therefore long term funding is crucial. It is a waste of 

resources to go through the developmental phase of a registry only to have it terminated 

because of lack of funding. 

  Sources  of  funding  are  different  from  one  country  to  another,  usually  similar  to 

sources  of  funding  for  research  activities,  because  most  registries  in  the  field  of  rare 

diseases are built up to serve an identified research goal. In that case, funding is likely to 

be limited in time, leading to a crisis at the end of the grant.  

  Countries may have a specific mechanism to fund registries, usually cancer registries, 

birth  defects  registries  or  cardio-vascular  disease  registries,  but  the  committees  in 

charge of assessing proposals are not sensitised to the specificities of patient registries in 

the field of rare diseases.  

RDTF Report on patient registries in the field of rare diseases (June 2011) 

 

                                                      

                                                                                                                                

 

12  

 

  Funding from the European Commission is accorded on the same grounds as national 

grants. Both DG Research and DG Sanco provide funding for PR in the field of RD (for DG 

Research,  funding  is  only  granted  is  the  PR  is  a  tool  for  research  purposes),  but  for 

limited  time  period  although  the  European  Commission  acknowledges  the  need  for  a 

more sustainable support. 

  Long-term  funding  challenges  for  rare  disease  PR  need  to  be  addressed  by  pooling 

non-profit and for-profit resources in the most effective way. 

 

As a consequence a reasonable funding plan is to devise each stage of funding as 

having its own results, and not being just an intermediary step to a long term result or 

even  "hope"  (e.g. availability  of  patients  for  research,  without  knowing precisely  what 

research).  Even the pilot  phase  can  if  at  all possible  tackle  a question  of relevance,  so 

that  pilot  funding  serves  a  greater  purpose  than  simply  establishing  feasibility.  Each 

funding application needs to be able to demonstrate the feasibility of reaching one or 

more  objectives  within  the  funding  period,  regardless  of  whether  funding  thereafter 

continues.  Funding  should  where  possible  be  used  to  enhance  sustainability  for  the 

future (e.g. the development of software may involve short terms costs, but reduce long 

term  costs)  but  not  completely  at  the  expense  of  producing  any  short  term  useful 

results.  

 

 

 

Steps to consider when developing a PR in the field of 

RD 

 

Establishing  a  registry  is  a  complex  process  which  requires  a  range  of  technical  and 

organisational  skills  for  the  process  to  result  in  an  effective  data  system.  There  are  eight 

requirements that are critical to the successful development of a new PR. 

 

Implementation Plan 

 

There  should  be  an  implementation  plan  starting  with  a  pilot  phase  when  procedures  are 

carefully evaluated and refined. It is more efficient to identify and resolve problems during a 

pilot  phase  than  to  invest  a  great  deal  of  effort  and  resources  developing  software  and 

procedures  and  acquiring  equipments  that  must  be  altered  later.  In  order  to  maximise 

adoption  the application  must  be  easy to use.  It  is  important  to  build  self-explanatory  web 

forms tested with the people who will use them be they patient or clinician. 

 

Adequate registry documentation 

 

Adequate documentation is essential for ensuring the quality and efficient operation of the 

registry. It should include a definition of who will operate the PR; a thorough description of 

the inclusion and exclusion criteria; definitions of data sources, data collection, data editing 

and  data  entry  procedures;  data  processing  procedures;  hardware  and  software  manuals; 

definition of analyses that will be routinely conducted; confidentiality guidelines and access 

rules. 

 

RDTF Report on patient registries in the field of rare diseases (June 2011) 

 

                                                      

                                                                                                                                

 

13  

 

Data quality 

 

The  importance  of  data  quality  and  data  completeness  assurance  measures  should  be 

highlighted  as  pre-requisite  for  ensuring  meaningful  analyses  and  outcomes.  Registries  are 

(usually)  voluntary  programs,  and  the  data  quality  may  depend  on  the  motivation  or 

commitment of health care professionals submitting the data.  

 

In addition, test results may not be comparable due to differences in test methods and 

equipment,  as  well  as  some  methods  of  evaluation  which  are  not-standardised  between 

institutions. These may influence the analyses of the data and hence the outcomes.  

 

In  view  of  this,  the  realistic  expectations  from  the  database  should  be  established,  and 

the careful quality monitoring and quality improvement, as well as motivation of the health 

care  professionals  performing  the  data  entry,  have  to  be  implemented.  In  addition,  the 

voluntary  and  observational  nature  of  registries  necessitate  that  analyses  and  reports  be 

undertaken with the appropriate consideration of potential cohort biases, confounders and 

incomplete data sets, using standard epidemiologic methodology.  

 

Flexibility 

 

Given the constant progress in scientific research, ensuring “flexibility” of the data base for 

research questions is critical to be able to respond to the research needs. For example, the 

minimum data elements may need to be subject to regular change and adaptation. 

 

Technology 

 

The  data  base  has  to  be  user-friendly  and  easy-to-use.  The  newer  technologies  are  better, 

but  usually  more  expensive.  It  is  important  to  note  that  the  change  in  a  technology  (for 

example  implementation  of  a  newer  and  a  better  software  platform  to  capture  the  data) 

might have (considerable) financial and staffing implications.  

 

Determination of data elements 

 

One should be realistic when defining the data to be collected, bearing in mind the resources 

available  and  likely  compliance  of  collectors  as  well  as  potential  value  for  research.  The 

definition  of  data  elements  should  conform  to  professional  standards  and  to  International 

nomenclature  when  they  exist.  Coding  in  non  standard  format  makes  the  merging  of 

information with other PR virtually impossible. 

 

Ways to pool data and connect databases 

 

Interconnecting data bases may have some limitations which need to be taken into 

consideration, and of which the most important are:  

1.

 

Legal  considerations  relating  to  data  privacy  and  data  protection.  For 

example, for processing of data for a combined analysis, in order to export 

the  data  from  1  database,  new  protocols  (including  these  combined 

analysis)  have  to  be  established,  and  all  enrolled  patients have  to  be  re-

consented;  

RDTF Report on patient registries in the field of rare diseases (June 2011) 

 

                                                      

                                                                                                                                

 

14  

 

2.

 

Technological  barriers,  such  as  differences  in  software,  may  preclude 

processing  of  data  for  a  combined  analysis,  or  limit  possibilities  for 

comparisons. 

 

The type of software to be selected should be adapted to the specificities of the diseases and 

of the data collection organisation.  The possibilities include: 

 

 

(1) An off line system:   

 

 

A unique central database stores all the data. 

 

This is a very secure and inexpensive system. When collected at distance, data can be 

sent by post, by fax, by e-mail, although these systems have their limitations in terms 

of security. This is a less costly approach as non commercial soft wares for managing a 

unique database are available and can be easily customised after a short training. 

As  many  local  databases  as  there  are  entry  points  for  data  collection  store 

their own data.  

 

The  data  is  transferred  from  time  to  time  to  a  central  registry  (EUROCAT 

model). This model is a bit more costly as there is a need for software at each point of 

data collection, but is still a relatively low cost approach. 

 

(2)

 

An online system: 

All  data  collectors  have  the  right  to  electronically  submit  data  to  the  distant 

database either by physicians or patients.  

This solution can require high costs in terms of initial development and maintenance 

of  the  online  system,  raising  many  legal  and  security  issues  when  the  data  are 

collected in one country and stored in another. 

 

 

Both models have pros and cons depending on the data to be collected, the number of 

places  where  data  are  collected  in  one  or  more  countries,  and  the  choices  of  the 

different partners. 

 

Whatever system is used, it should be possible for the provider of the data to be able to 

see  easily  what data  they  have provided,  correct  it  if necessary,  and produce  local  data 

reports.  

 

It  is  recommended  that  Member  States  and/or  the  European  Commission  facilitate  a 

centralised  mainframe  for  data  collection,  storage  and  analysis,  to  allow  long  term 

maintenance and reduced costs. 

 

Data access policy 

 

The ability to access information in an efficient, flexible and timely fashion is a key element to 

the success of a PR. However PR store highly personal and sensitive information. Therefore 

the  confidentiality  of  the  information  must  be  guaranteed.  Allowing  access  to  PR  data 

without  breaching  confidentiality  requires  thought  and  planning.  Establishing  a  policy  for 

data  access  is  a  crucial  task  to  guarantee  the  protection  of  confidential  data  and  maximise 

the use of data by all stakeholders. 

 

RDTF Report on patient registries in the field of rare diseases (June 2011) 

 

                                                      

                                                                                                                                

 

15  

 

Framework for disseminating data and findings 

 

It is necessary to define the routine data products and reports that will be needed to fulfil the 

goals  of  the  registry.  In  addition  the  data  should  be  used  as  much  as  possible  to  maximise 

output. The value of a PR is limited by the extent to which the data are analysed and results 

disseminated to relevant audiences. Nowadays the availability of data products and reports 

on a website is required. 

 

 

 

 

Part II  

 

Ethical and legal issues 

 

Serious  ethical  concerns  have  led  to  legal  requirements  for  using  health  information  for 

research  purposes.  The  creation  and  use  of  PR  for  research  purpose  constitute  “research 

involving human subjects”. Legal requirements exist on regional, national and European level, 

but  are  not  always  the  same.  Many  PR  have  difficulties  consolidating  this  information  and 

fulfilling the various obligations. These legal requirements may influence the selection of data 

elements and the way verification can be organised, as well as affecting the subsequent use 

of data for secondary research purposes. 

The  purpose  of  the  PR,  the  status  of  its  developer  and  the  extent  to  which  registry 

data are identifiable largely determine applicable regulatory requirements. 

Ethical  concerns  about  the  conduct  of  biomedical  research  and  the  use  of  health 

information in the past has led to a call for the establishment of a code of conduct for the 

various third parties who usually have a contact in this process: the patient organisations, the 

academic researchers, the policy makers and the Industry.  

 

 

Consent requirement 

 

The  ethical  principle  of  respect  for  persons  supports  the  practice  of  obtaining  individuals’ 

consent to the use of their health information for research purposes. This includes consent to 

registry creation by the compilation of patient data, consent to the initial research purpose 

and  uses  of  registry  data,  and  consent  to  subsequent  use  of  data  by  the  PR  developer  or 

others, for the same purpose or other research purposes. 

 

Individuals  (children  and  parents  included)  should  be  informed  with  respect  to  the  type  of 

research that will or might be carried out, the arrangements for access to or sharing of stored 

information, and the duration of storage.  

 

The consent process should also include instructions about the way to withdraw at any time. 

Conflicts  of  interest  may  result  in  undue  influence  on  patients  and  compromise  voluntary 

RDTF Report on patient registries in the field of rare diseases (June 2011) 

 

                                                      

                                                                                                                                

 

16  

 

participation.  Consent  should  be  given  freely,  free  from  pressure  or  persuasion,  based  on 

information provided by trained staff. If consent is withdrawn, the data is no longer usable. 

 

When data is collected for research use, an ethics review committee will oversee the process 

and will be required to assess and ensure that benefits of the goals of research outweigh the 

risks of participation. 

 

Information  and  consent  should  be  obtained  in  writing  and  specific  protections  should  be 

provided for vulnerable subjects and vulnerable populations, based on the general principle 

of acting in their best interest. 

 

If  the  data  collection  is  undertaken  by  a  group  from  a  different  country,  regulations  from 

both the country of origin of the data and of the country where the data is stored should be 

respected  in  order  to  maximise  the  protection  of  the  rights  of  the  investigated  group  of 

patients. 

 

The applicable regulations are different depending on the model of registration chosen: 



 

The  first  model  is  to  register  contact  data,  demographic  and  diagnosis  data  or 

exposure data, and to re-contact the registered individuals every time that a research 

study  is  initiated,  to  invite  them  to  participate.  This  is  the  best  model  in  terms  of 

respect  for  persons,  as  individuals  will  have  the opportunity to  participate  or  not  in 

any  new  study.  This  requires  keeping  track  of  people’s  movements  or  of  patient 

deaths:  most  legal  frameworks  require  that  all  persons  registered  revalidate  their 

data annually. 



 

The  second  model  is  to  register  all  needed  data  for  an  identified  research  purpose 

and  to  provide  access  to  the  dataset  to  a  permanent,  well-identified  group  of 

researchers. No disclosures of data will occur and all research activities have the same 

scientific purpose. 



 

The  third  model  is  to  register  data  for  an  initial  specific  purpose  with  the  clear 

intention to provide access to third parties and to subsequently use the data for other 

not  yet  identified  purposes.  This  is  the  most  complicated  model,  requiring  a  lot  of 

attention in terms of protection of data privacy and respect for persons. 

 

In  the  case  of  existing  data  collections,  investigators  should  be  required  to  re-contact 

subjects to obtain consent for new studies. If it is impossible or impractical to gain consent, 

an appropriate ethics review board must give its consent for the further use of the data. 

 

Previously  collected  anonymous  data,  irreversibly  anonymised,  may  be  used  for  purposes 

other than those originally intended. 

 

The  decision  to  strip  datasets  of  identifiers  irreversibly  requires  careful  consideration.  The 

benefit  of  having  unlinked  anonymised  data  is  to  ensure  absolute  confidentiality  thereby 

allowing  further  use  of  the  data.  However,  retaining  identifiers,  though  requiring  further 

consent from the subject, permits more effective biomedical research and the possibility of 

re-contacting the subject. 

 

RDTF Report on patient registries in the field of rare diseases (June 2011)