Philos Theor Pract Biol (2017) 9: 2

2  Protein  katlama  va  tartibsiz  oqsillar

Machine Translated by Google

---

5

Shunga  qaramay,  oqsillarni  katlamaga  deterministik  "ketma-ketlik-tuzilma-funksiya"  yondashuvi  hali  

ham  amalda  bo'lmasa  ham,  printsipial  ahamiyatga  ega  ekanligi  haqida  bahslashish  mumkin.  Agar  hujayra  

madaniyatidan  olingan  "yovvoyi  turdagi"  oqsillar  hisobga  olinsa,  bunday  da'vo  muammoli  bo'ladi  

(Gershenson  and  Gierasch  2011).  Yuqori  darajada  suyultirilgan  laboratoriya  kontekstida  sodir  bo'ladigan  

oqsil  qatlamlaridan  farqli  o'laroq,  tabiiy  ravishda  paydo  bo'lgan  oqsillarga  ularning  hujayra  muhiti  ta'sir  

qiladi,  shu  jumladan  CASP  strukturaviy  bashoratlarida  hisobga  olinmagan  post-translatsion  modifikatsiyalar  

(PTM)  natijasida  hosil  bo'lgan  shakl  o'zgarishlari  ( Kryshtafovych  va  boshqalar  2014).  1.1-bo'limda  

muhokama  qilinganidek,  reduksionizm  deterministik  asosga  asoslangan  holda  olib  borilganda,  bu  qismlar  

"o'z-o'zidan  aniqlangan"  deb  faraz  qilib,  qismlarning  parchalanishi  va  izolyatsiyasiga  urg'u  beradi.  Protein  

katlama  tadqiqoti  bizga  shuni  ko'rsatdiki,  bizning  eng  yaxshi  bashoratli  modellarimiz  hozirda  aminokislotalar  

juftlarining  o'zaro  ta'siri  kabi  dinamik  ma'lumotlarni  o'z  ichiga  oladi.  Bundan  tashqari,  izolyatsiyalash  

usullari  oqsillarni  yig'ishning  qadimgi  muammosini  tushunishga  yordam  berish  uchun  "yovvoyi  turdagi"  

protein  tajribalari  bilan  to'ldirila  boshlandi.  Ushbu  tendentsiyalarni  e'tiborsiz  qoldirish  mumkin  bo'lsa  ham,  

"ketma-ketlik-tuzilma-funksiya"  ning  deterministik  doirasiga  kattaroq  muammo  -  ichki  tartibsiz  oqsillar  va  

ichki  tartibsiz  oqsil  mintaqalari  tahdid  soladi.

2.1  O'z-o'zidan  buzilgan  oqsillar  

An'anaviy  donolikka  ko'ra,  normal  faoliyat  ko'rsatadigan  oqsil  oldindan  aytib  bo'ladigan,  buklangan  

tuzilishga  ega.  Muntazam  shaklga  ega  bo'lmagan  oqsillar  noto'g'ri  ishlaydi  va  neyrodejeneratsiyani  va  

Parkinson  va  Altsgeymer  kabi  kasalliklarni  keltirib  chiqaradi,  shuningdek,  saraton  bilan  bog'liq  bo'lgan  

oqsillarning  79  foizi  noto'g'ri  ishlashni  o'z  ichiga  olishi  aniqlangan  (ya'ni,  tartibsiz)  hududlar  30  qoldiq  yoki  

undan  ko'p  (Liu  and  Huang  2014).  Shuning  uchun,  umumiy  tushuncha  shundaki,  "ketma-ketlik-tuzilma-

funktsiya"  qolipiga  mos  kelmaydigan  oqsillar  nuqsonli.  Shunga  qaramay,  taxminan  o'n  yil  oldin,  bashorat  

qilinadigan  tuzilishga  ega  bo'lmasa-da,  juda  funktsional  bo'lgan  oqsillar  va  oqsil  hududlari  to'plana  

boshladi.

fleming:  ikkita  dogma

Dastlab  "tuzilishsiz"  deb  nomlangan  adabiyotda  "tartibsiz"  bo'lishdan  oldin  ushbu  dinamik,  ammo  

funktsional  oqsillarni  tavsiflash  uchun  kamida  35  ta  atama  ishlatilgan  (Uversky  2013).  Intrinsically  

Disordered  Protein  (IDPs)  va  Intrinsically  Disordered  Protein  Regions  (IDPRs  or  IDRs)  muntazam  shaklni  

ko'rsatmaydi,  ammo  bu  ularning  tuzilishi  yo'qligini  anglatmaydi;  aksincha,  ular  bir  qator  ochilgan,  qisman  

buklangan  va  to'liq  buklangan,  funktsional  tuzilmalarni  egallash  imkoniyatiga  ega.  Va  IDPlar  ushbu  

tuzilmalar  o'rtasida  o'tishlari  mumkinligi  sababli,  ular  ko'pincha  aniq  belgilangan  "normal"  tuzilmaning  

yo'qligidan  kelib  chiqib,  "katlamasiz"  deb  ataladi.  Proteinning  buzilishi  zararli  bo'lib  tuyulsa-da,  IDP  va  

IDPR  barcha  sog'lom  organizmlarda  mavjud  va  bu

UCL  vakili  Devid  Jons  boshchiligidagi  CONSIP2  eng  muvaffaqiyatli  guruhlari  evolyutsion  ulanish  va  

neyron  tarmoq  arxitekturasidan  foydalangan.  Evolyutsion  bogÿlanish  “bir-biri  bilan  oÿzaro  taÿsir  qiluvchi  

aminokislotalarning  juftlari  “birga  evolyutsiya”ga  moyil  boÿladi;  ya'ni  bitta  aminokislota  o'zgarsa,  ikkinchi  

aminokislota  ham  unga  moslashish  uchun  o'zgaradi» (Ovchinnikov  va  boshq.  2015,  2).

ÿ  

ochiq  kirish  -  ptpbio.org

Kontaktlar  xaritasini  yaratish  orqali  bu  juftliklar  va  ularning  o'zgarishlarini  aniqlash  oqsillarning  qanday  

qilib  katlanishini  bashorat  qilish  uchun  foydali  cheklovlarni  qo'shadi.  Neyron  tarmoq  arxitekturalari  tarixiy  

ma'lumotlar  va  misollar  yordamida  "o'rgatiladi"  va  faqat  shu  misollar  asosida  ma'lum  bog'liqliklar  yoki  

cheklovlarni  avtomatik  ravishda  "o'rganishi"  mumkin  (Jons  va  boshq.  2014).  Ko'rinib  turibdiki,  CONSIP2  

va  CASP11  da  barcha  eng  yaxshi  da'vogarlar  o'zgaruvchan  ehtimolliklarga  asoslangan  stokastikdir  

(Kryshtafovych  et  al.  2015).  "Buyuk  muammo"  deterministik  tarzda  taqdim  etilishi  mumkin  va  o'tmishdagi  

amaliyot  deterministik  bo'lishi  mumkin,  ammo  hozir  aniq  bo'ldiki,  eng  yaxshi  echimlar  stokastik  tarzda  

modellashtirilgan  va  hali  ham  muvaffaqiyatli,  qat'iy  bashorat  qilishdan  uzoqda.  CASP11  ning  eng  yaxshi  

modeli  sifatida  CONSIP2  de  novo  maqsadli  oqsillar  bo'yicha  atigi  27%  aniqlikka  erishdi,  ammo  bunday  

natija  "o'tishni  ko'rsatadi" (Monastyrskyy  va  boshq.  2015,  131).

Machine Translated by Google

---

mutatsiyalar  soni  barcha  saraton  o'sishini  tushuntirishi  mumkin;  yaxshi  tasdiqlaydigan  kutish

fleming:  ikkita  dogma

Hozirgi  kunga  qadar  IDP/IDPR  misollari  barcha  strukturaviy  darajalarda  (birlamchi,  ikkilamchi,  uchinchi,  

to'rtlamchi)  hayratlanarli  sonli  turli  xil  buzilish  holatlarini  va  ular  o'rtasida  o'tish  qobiliyatini  ko'rsatdi:  “Hozirgi  mavjud  

ma'lumotlar  shuni  ko'rsatadiki,  ichki  buzilishlar  egalik  qiladi

(yoki  katlanmaydigan)  ehtimollik  jarayonidir.  Boshqacha  qilib  aytganda,  determinizm  dogmasini  olib  tashlash  orqali.  

50  yillik  deterministik  asosli  oqsil  katlama  muammosi  mavjud  bo'lmay  qoladi,  chunki:

Aminokislotalar  ketma-ketligiga  qaratilgan  reduktiv  usullar  keyinchalik  bashorat  qilish  uchun  foydalidir,  masalan

Reduksionist  (va  deterministik)  illyuziya  uning  uchun  1982  yilda  eng  kuchli  bo'lgan  edi.

2012;  Uverskiy  2013;  Liu  va  Huang  2014).  Shubhasiz,  IDPlar/IDPRlar  qoidalardan  ko'ra  ko'proq  qoidadir

mutant  genlarning  noyob  to'plamiga  ega  bo'lgan  tabiatning  noyob  tajribasini  ifodalagandek  tuyuldi  va

Saraton  kasalligi  bo'yicha  so'nggi  40  yillik  tadqiqotlar  haqida  o'ylar  ekan,  MITning  etakchi  saraton  tadqiqotchisi  va  

biologiya  professori  Robert  Vaynberg  "aniqroq  tushunarsiz  fenomenologiya  hukmronlik  qilgan  va  reduksionizm  

g'alabasi  davrlarigacha  bo'lgan  vahshiy  tebranishlarga  guvoh  bo'ldi.

Ushbu  oqsillarning  taxminan  25%  to'liq  tartibsiz  deb  hisoblangan  (Xue  va  Uversky  2016).  Bundan  tashqari,  oqsil  

buzilishi  nafaqat  foydali  ekanligini  ko'rsatadigan  ko'plab  misollar  mavjud

va  funktsiyalari.  Agar  determinizm  g'oyasidan  voz  kechilsa,  unda  tuzilmalarning  xilma-xilligi

Neoplastik  o'zgarishlar  jarayonida  bir  xil  genetik  qoidalarga  rioya  qilishlari  kerak  edi

har  qanday  individual  tadqiqot  savolidan  kattaroqdir" (2012,  1045).

Sutemizuvchilarning  signal  oqsillarining  75  foizi  kamida  30  ta  qoldiq  uzunlikdagi  tartibsiz  hududlarni  o'z  ichiga  oladi  va

tartibsiz  oqsil  (yoki  hech  bo'lmaganda  har  bir  tartibsiz  oqsillar  oilasi)  o'ziga  xos  tarzda  buziladi.

yillar” (Weinberg  2014,  269).  Vaynberg  davom  etib,  "ikki  oddiy  tushuncha  -  bu

Soto  va  Sonnenscheinning  "reduksionistik  pozitsiyani  egallaganlar  oxir-oqibat  aniq,  chiziqli  sabablar  zanjiri  

aniqlanishiga  umid  qilishadi" (2006,  372).  Biroq,  bu  optimizm

Hisob-kitoblarga  ko'ra,  barcha  eukaryotik  oqsillarning  taxminan  15%  -45%  va  barchaning  taxminan  10%  -35%.

bir  nechta  ta'mga  ega,  bir  nechta  yuzga  ega  bo'lishi  mumkin  va  protein  strukturasining  turli  darajalariga  ta'sir  qilishi  

mumkin,  bu  erda  butun  oqsillar  yoki  turli  xil  oqsil  hududlari  boshqa  darajada  tartibsiz  bo'lishi  mumkin.

Dill  va  MakKallum  aytganidek,  “biz  savolni  bu  tarzda  shakllantirish  endi  foydali  emas  deb  hisoblaymiz.

Ba'zi  saratonlar  bitta  genetik  mutatsiyaga  bog'liq  bo'lishi  mumkin.  Bashorat  kichik  edi

istisno.

ular  "oqsil  tuzilishi"  dinamik  ekanligini  tushunishni  o'z  ichiga  oladi  ekan,  va  oqsil  katlama

6

ÿ  

ochiq  kirish  -  ptpbio.org

buzildi” (2014,  269).  Borgan  sari  muvaffaqiyatsiz  bashoratlar  bilan  saratonning  molekulyar  darajadagi  o'zgaruvchanligi  

va  murakkabligi  shunchalik  aniq  bo'ldiki,  "har  bir  o'simta

balki  hujayraning  normal  ishlashi  uchun  ham  zarurdir  (Shoemaker  va  boshq.  2000;  Pansca  va  Tompa).

IDP/IDPR  tomonidan  ko'rsatilgan  narsalarni  stokastik  tarzda  modellashtirish  va  bashorat  qilish  mumkin.  Bundan  tashqari,

so'nggi  yillarda  bu  kasallikning  cheksiz  murakkabligiga  qarshi  turishga  qaytish  uchun  "(2014,  267).

kam  sonli  genlar  saraton  hujayralarini  va  barcha  sutemizuvchilar  hujayralarini  o'zgartirish  uchun  etarli  bo'ladi

(2013,  701).  Bu  deterministik  (qat'iy  bashoratlilik)  yondashuvidan  so'ng  tadqiqotchi  uchun  katta  muammo  tug'diradi,  

chunki  bir  ketma-ketlik  oldindan  aytib  bo'lmaydigan  tuzilmalarga  olib  keladi.

Sutemizuvchilardagi  umumiy  oqsillarning  qariyb  yarmi  uzoq  tartibsiz  hududlarga  ega  ekanligi  taxmin  qilinmoqda,  bilan

(Xue  va  Uverskiy  2016,  136).  Vladimir  Uverskiyning  ta'kidlashicha,  "Hatto  har  bir  narsani  taxmin  qilish  mumkin

prokaryotik  oqsillar  uzunligi  kamida  30  qoldiq  bo'lgan  tartibsiz  hududlarni  o'z  ichiga  oladi  (Dill  and  MacCal  lum  2012;  

Tompa  2012;  Xue  va  boshq.  2012).  Faqat  sutemizuvchilarga  qaraganda,  u  atrofida  deb  taxmin  qilinadi

Proteinlarni  yig'ish  endi  butun  tadqiqot  sohasi  -  katta,  o'sib  borayotgan  va  xilma-xil  korxona ...

nazariya  o'tkinchi  edi  va  "Kichik  miqdordagi  molekulyar  hodisalar  saratonni  tushuntirishi  mumkin  degan  umidda  

reduksionist  nuqtai  nazaridan,  keyingi  30  yil  ichida  hamma  narsa  pastga  tushdi.