Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

just lapse into stupor or coma. The patient’s

skin is usually hot and dry, although sweating

occasionally persists during the course of heat

stroke. The patient is tachycardic, may be nor-

motensive or hypotensive, and may have a se-

rum pH that is normal or slightly acidotic. The

pupils are usually small and reactive, caloric

responses are present except terminally, and

the skeletal muscles are usually diffusely hy-

potonic in contradistinction to malignant hy-

perthermia (see below). The diagnosis is made

by recording an elevated body temperature,

generally in excess of 428C.

383

As with hypo-

thermia, clinical thermometers usually reach a

maximum at 1088F or 428C, but a temperature

of this level does not mean that the patient can-

not be warmer.

Heatstroke is easily distinguished from fever

because fever of all types is governed by neural

mechanisms and does not reach 428C. It is

produced by peripheral vasoconstriction and

increased muscle tone and shivering (i.e., the

opposite pattern to hyperthermia). The main

danger of heatstroke is vascular collapse due to

hypovolemia often accompanied by ventricu-

lar arrhythmias. Patients with heat stroke must

be treated emergently with rapid intravenous

volume expansion and vigorous cooling by im-

mersion in ice water, or ice, or evaporative

cooling (a cooling blanket is far too slow). If

cardiac arrest is avoided, permanent neuro-

logic sequelae are rare. However, some pa-

tients exposed to very high temperatures for a

prolonged time are left with permanent neu-

rologic residua including cerebellar ataxia, de-

mentia, and hemiparesis.

Hyperthermia may also occur in patients

after severe traumatic brain injury.

384

In most

cases this is a fever response due to the pres-

ence of inflammatory cytokines within the

blood-brain barrier. However, in some cases

(e.g., preoptic lesions or pontine hemorrhages)

it may be due to damage to descending neural

pathways that inhibit thermogenesis. Risk

factors in patients with traumatic brain injury

include diffuse axonal injury and frontal lobe

injury of any type, but hyperthermia is com-

mon when there is subarachnoid hemor-

rhage as well. Characteristically the patient is

tachycardic, the skin is dry, and the tempera-

ture rises to a plateau that does not change for

days to a week. The fever is resistant to anti-

pyretic agents and usually occurs several days

after the injury. The prognosis in patients with

fever due to brain injury is worse than those

without it, but whether that is related to the

extent of the injury or the hyperthermia is

unclear.

384

Three related syndromes related to intake of

drugs may cause severe hyperthermia. These

syndromes are the neuroleptic malignant syn-

drome, malignant hyperthermia, and the se-

rotonin syndrome. The syndromes, although

clinically similar, can be distinguished both by

the setting in which they occur and by some

differences in their physical sign. The neuro-

leptic malignant syndrome is an idiosyncratic

reaction either to the intake of neuroleptic

drugs or to the withdrawal of dopamine ago-

nists. The disorder is rare and generally begins

shortly after the patient has begun the drug

(typical drugs include high-potency neurolep-

tics such as haloperidol, and atypical neurol-

eptics such as risperidone or prochlorperazine,

but phenothiazines and metoclopramide have

also been reported). The onset is usually acute

with hyperthermia greater than 388C and de-

lirium, which may lead to coma. Patients are

tachycardic and diaphoretic with rigid muscles

and may have dystonic or choreiform move-

ments.

385

There is usually leukocytosis and

there may be a dramatically elevated creatine

kinase level. Rhabdomyolysis leading to renal

failure may occur.

386

The diagnosis can be

made by recognizing that the patient has been

on a neuroleptic agent (usually for a short time)

or has withdrawn from dopamine agonists.

Hyperreflexia, clonus, and myoclonus, which

characterize the serotonin syndrome (see be-

low), are usually not present. The neuroleptic

malignant syndrome does not typically occur

on first exposure to the drug, or if the patient is

rechallenged, and may be due to the coinci-

dent occurrence of a febrile illness and in-

creased muscle tone in a patient with limited

dopaminergic tone.

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

261

Malignant hyperthermia occurs in about

one in 50,000 adults during induction of gen-

eral anesthesia.

387

As the name indicates, the

patients become hyperthermic and develop

tachycardia and muscle rigidity with lactic ac-

idosis. Serum creatine kinase is elevated and

patients may develop rhabdomyolysis. Pulmo-

nary and cerebral edema can develop late and

be potentially fatal.

387

The syndrome occurs

with a variety of anesthetics and muscle re-

laxants in patients who have genetic defects

of one of several receptors controlling the re-

lease of sarcoplasmic calcium in skeletal mus-

cle. When exposed to the agent, sudden in-

creases in intracellular calcium result in the

clinical findings. Dantrolene sodium is an ef-

fective antidote.

The serotonin syndrome results when pa-

tients take agents that either increase the re-

lease of serotonin or inhibit its uptake. Common

causes include cocaine and methamphetamine

as well as serotonin reuptake inhibitors. Less

common causes include dextromethorphan, me-

peridine, l-dopa, bromocriptine, tramadol, and

lithium.

387

Patients become delirious or stupor-

ous. They are febrile, diaphoretic, and tachy-

cardic and demonstrate mydriasis. Reflexes are

hyperactive with clonus. Spontaneous myoclo-

nus as well as muscular rigidity may be present.

More serious intoxication may lead to rhabdo-

myolysis, metabolic acidosis, and hyperkalemia.

The disorder usually begins within 24 hours of

having taken the medication. It is rather abrupt

in onset; patients usually recover.

INFECTIOUS DISORDERS

OF THE CENTRAL NERVOUS

SYSTEM: BACTERIAL

This section describes a group of disorders in

which an accurate diagnosis of stupor or coma

carries the highest priority. The conditions are

relatively common and many of them perturb

or depress the state of consciousness as a first

symptom. Symptoms of CNS infection can easily

mimic those of other illnesses. Quick and accu-

rate action is nowhere more necessary, because

proper treatment often is brain saving or even

lifesaving, whereas delays or errors often result

in irreversible neurologic deficits or death.

CNS infections in immunocompromised pa-

tients are particularly difficult to diagnose and

treat for two reasons: (1) symptoms and signs,

save for delirium or stupor, may be absent and

the patient may have other reasons for being en-

cephalopathic. Furthermore, the immunosup-

pression may prevent the patient from mounting

an inflammatory response and thus the spinal

fluid may not suggest infection. In addition,

imaging may either be normal or nonspecific.

(2) The organisms infecting the CNS in an im-

munocompromised patient are different from

those encountered in the general population.

However, being aware of the nature of the

immunocompromise, and the variety of organ-

isms that tend to affect such patients, can often

lead to an effective early diagnosis and treat-

ment.

388,389

Acute Bacterial Leptomeningitis

Acute leptomeningeal infections frequently

cause alterations in consciousness. In one se-

ries of 696 episodes of community-acquired

acute bacterial meningitis, 69% of patients

had some alteration of consciousness and 14%

were comatose. Seizures had occurred in 5%.

390

In a review of 317 patients with CNS Listeria,

59 (19%) were stuporous and 76 (24%) were

comatose.

391

Leptomeningeal infections pro-

duce stupor and coma in one of several ways,

as follows.

TOXIC ENCEPHALOPATHY

Both the bacterial invaders and the inflam-

matory response to them can have profound

effects on cerebral metabolism, causing neu-

ronal injury or death. The injury is mediated

by a release of reactive oxygen species, prote-

ases, cytokines, and excitatory amino acids.

Both apoptosis and necrosis can occur.

392

BACTERIAL ENCEPHALITIS

AND VASCULITIS

The bacteria that cause acute leptomeningitis

often invade the cerebrum, penetrating via the

Virchow-Robin perivascular spaces and caus-

ing inflammation of both penetrating menin-

geal vessels and the brain itself.

393

The effects

on the brain are both vascular and metabolic.

Vasculitis induces diffuse or focal ischemia of

the underlying brain and can lead to focal areas

of necrosis. Diffuse necrosis of the subcortical

262

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

white matter has also been reported as a com-

plication of such bacterial vasculitis. Cerebral

veins may be occluded, as well as arteries.

393

INAPPROPRIATE THERAPY

The fluid therapy employed for patients with

acute leptomeningitis carries a potential risk of

inducing acute water intoxication unless care-

fully regulated. Many patients with bacterial

meningitis suffer from inappropriate ADH se-

cretion, which leads to hyponatremia and cere-

bral edema when excessive amounts of water

are infused.

CEREBRAL HERNIATION

As a result of the above mechanisms, severe

leptomeningeal infection is often accompanied

by considerable cerebral edema, especially in

young persons. Cerebral edema is an almost

invariable finding in fatal leptomeningitis, and

the degree may be so great that it causes both

transtentorial and cerebellar tonsillar hernia-

tion. In a series of 87 adults with pneumococcal

meningitis, diffuse brain edema was encoun-

tered in 29%.

393

In addition, leptomeningeal in-

fections occlude CSF absorptive pathways and,

depending on the site of occlusion, cause either

communicating or noncommunicating hydro-

cephalus in about 15% of patients.

393

Shunting

of the ventricles may be required to relieve the

pressure. The enlargement of the ventricles by

nonreabsorbed CSF adds to increased ICP and

increases the risk of cerebral herniation.

All of these mechanisms lead to a form of stu-

por and coma that closely resembles that pro-

duced by other metabolic diseases, leading us

to include acute leptomeningitis in this section.

However, it is important not to lose sight of the

possibility that as the patient’s condition wors-

ens,astructural component may alsosupervene.

The meningeal infections that produce coma

are principally those caused by acute bacterial

organisms. The major causes of community-

acquired bacterial meningitis include Strepto-

coccus pneumoniae (51%) and Neisseria me-

ninigitis (37%).

390

In immunocompromised

patients, Listeria monocytogenes meningitis

accounts for about 4% of cases.

391,394,395

Lis-

teria meningitis may be noticeably slower in its

course, but has a tendency to cause brainstem

abscesses. Staphylococcus aureus and, since a

vaccine became available, Haemophilus influ-

enzae are uncommon causes of community-

acquired meningitis.

390

CLINICAL FEATURES

The clinical appearance of acute meningitis is

one of an acute metabolic encephalopathy with

drowsiness or stupor accompanied by the toxic

symptoms of chills, fever, tachycardia, and ta-

chypnea. Most patients have either a headache

or a history of it. However, the classic triad of

fever, nuchal rigidity, and alteration of mental

status was present in only 44% of patients in a

large series of community-acquired meningi-

tis.

390

Focal neurologic signs were present in

one-third and included cranial nerve palsies,

aphasia, and hemiparesis; papilledema was

found in only 3%. CT or MRI may show en-

hancement in cerebral sulci (Figure 5–10).

Meningitis, particularly in children, can cause

acute brain edema with transtentorial hernia-

tion as the initial sign. Clinically, such children

rapidly lose consciousness and develop hyper-

pnea disproportionate to the degree of fever.

The pupils dilate, at first moderately and then

widely, then fix, and the child develops decer-

ebrate motor signs. Urea, mannitol, or other

hyperosmotic agents, if used properly, can

prevent or reverse the full development of the

ominous changes that are otherwise rapidly

fatal. In this situation, some believe that a di-

agnostic lumbar puncture may lead to trans-

tentorial herniation and death. On the other

hand, delaying lumbar puncture to procure a

CT scan places the patient at major risk, and if

the edema is diffuse, the scan does not indicate

the risk of herniation.

396–398

Hence, it is now

standard practice to draw blood cultures, start

empiric antibiotic therapy, procure a CT scan,

and then do a lumbar puncture if there does

not appear to be evidence of marked cerebral

edema or shift.

399

In elderly patients, bacterial meningitis

sometimes presents as insidiously developing

stupor or coma in which there may be focal

neurologic signs but little evidence of severe

systemic illness or stiff neck. In older patients,

a stiff neck may result from cervical osteoar-

thritis. However, the neck is usually also stiff in

the lateral direction as well as in the anterior-

posterior direction, a finding not present in

meningitis. Furthermore, a positive Kernig

sign (resistance to extension of the knee when

the hip is flexed) or Brudzinski sign (flexion

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

263

of the hips when the neck is flexed) is patho-

gnomonic of meningeal irritation.

In one series, 50% of patients with meningitis

were admitted to the hospital with an incorrect

diagnosis.

397,398

Such patients can be regarded

incorrectly as having suffered a stroke, but this

error is readily avoided by accurate spinal fluid

examinations. Another pitfall is the difficulty of

assessing the CSF when blood due to a trau-

matic lumbar puncture obscures the elevated

spinal fluid white cell count. With acute sub-

arachnoid bleeding, there is approximately one

white cell to each 1,000 red cells in the CSF.

When there are more than two or three white

cells beyond this ratio, the patient should be

treated as if there were meningitis until proven

otherwise by a repeat tap or negative cultures.

Patients are occasionally observed who de-

velop the encephalopathy of meningitis before

white cells appear in the lumbar spinal fluid.

The series of Carpenter and Petersdorf

400

in-

cludes several such cases, and the following is

an example from our own series.

Patient 5–23

A 28-year-old man complained of mild diurnal

temperature elevation for several days with inter-

mittent sore throat, chills, and malaise. He had no

muscle or joint complaints or cough, but his chest

felt tight. He saw his physician, who found him to

be warm and appear acutely ill, but he lacked

significant abnormalities on examination, except

that his pharynx and ear canals were reddened. A

diagnosis of influenza was made, but the next af-

ternoon he had difficulty thinking clearly and was

admitted to the hospital.

His blood pressure was 90/70 mm Hg, pulse

120 per minute, respirations 20 per minute, and

body temperature 38.68C. He was acutely ill,

restless, and unable to sustain his attention to co-

operate fully in the examination. No rash or pe-

techiae were seen. There was slight nuchal rigidity

and some mild spasm of the back and hamstring

muscles. The remainder of the physical and the

neurologic examination was normal. The white

blood count was 18,000/mm

3

with a left shift.

Urinalysis was normal. A lumbar puncture was

performed with the patient in the lateral recum-

bent position; the opening pressure was 210 mm,

the closing pressure was 170 mm, and the clear

CSF contained one red cell and no white cells. The

next morning the protein was reported as 80 mg/

dL, the glucose content as 0.

The first evening at 9 p.m. his temperature had

declined to 388C and he was seemingly improved.

Two hours later he had a chill followed by severe

headache and he became slightly irrational. The

body temperature was 37.68C. There was an

Figure 5–10. (A) A contrast-enhanced T1 image of a

patient with acute bacterial meningitis. There is marked

enhancement in several of the cerebral sulci. The cortex

and the underlying brain appear normal. Hyperintensity

in cerebral sulci is apparent on the FLAIR (B) image.

(Magnetic resonance image courtesy Dr. Linda Hier.)

264

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

increase in the nuchal rigidity with increased

hamstring and back muscle spasm. The white

blood count had increased to 23,000/mm

3

.

Shortly before 1:30 a.m., he became delirious and

then comatose with irregular respiration. The pu-

pils were equal and reactive; the optic fundi were

normal; the deep tendon reflexes were equal and

active throughout. The left plantar response was

extensor, the right was equivocal. Because of the

high white cell count, fever, and coma, adminis-

tration of large doses of antibiotics was started, but

the diagnosis was uncertain.

The next morning the spinal fluid and throat

cultures that had been obtained the evening before

were found to contain Neisseria meningitides and

a lumbar puncture now revealed purulent spinal

fluid containing 6,000 white cells/mm

3

under a

high pressure, with high protein and low glucose

contents.

Comment: The error in diagnosis in this patient

was in failing to ensure that a CSF Gram stain,

protein, and glucose were done and checked im-

mediately by the physicians, who were lured into

a false sense of security by the absence of white

blood cells in the CSF. In addition, if meningitis or

other CNS infection is suspected, even if no cells

are found in the initial examination, the lumbar

puncture should be repeated in about 6 hours.

Patients with overwhelming meningococcal sep-

ticemia, and few or no polymorphonuclear leu-

kocytes in their spinal fluid, represent the worst

prognostic group of patients with acute bacterial

meningitis. Although a high concentration of poly-

morphonuclear leukocytes and a decreased spi-

nal fluid glucose strongly suggest the diagnosis

of bacterial meningitis, viral infections including

mumps and herpes simplex can also occasionally

cause hypoglycorrhachia.

Chronic Bacterial Meningitis

Although there are many bacterial causes of

chronic meningitis, including syphilis, Lyme

disease, nocardia, and actinomycosis, only two

commonly come into the differential diagnosis

of impairment of consciousness.

TUBERCULOUS MENINGITIS

Although tuberculosis is usually considered a

subacute or chronic disease, tuberculous men-

ingoencephalitis may have a fulminant course.

Fewer than 50% of adults with meningoen-

cephalitis have a history of pulmonary tuber-

culosis.

401

On examination patients are lethar-

gic, stuporous, or comatose with nuchal rigidity.

The CSF is characterized by an elevated open-

ing pressure with one to 500 white blood cells,

which are mainly lymphocytes or monocytes,

resembling more an aseptic than an infective

meningitis. The protein concentration is ele-

vated (above 100 mg/dL) and the glucose con-

centration is usually decreased, but rarely below

20 mg/dL. Organisms are seen on smear in a

minority of patients. Cultures of the CSF may

be negative, but even if positive, take several

weeks to develop. Polymerase chain reaction

(PCR) techniques are rapid and specific; how-

ever, sensitivity has been reported to range from

25% to 80%.

401

Neuroimaging is nonspecific,

demonstrating contrast enhancement of the me-

ninges and often hydrocephalus.

Because the cell count in the spinal fluid is

often low or even absent, the disorder may be

confused with other causes of so-called aseptic

meningitis including sarcoidosis, leptomenin-

geal metastases, Wegener’s granulomatosis, and

Behc¸et’s disease. The severity of the illness

should lead one to suspect the possibility of

tuberculosis. Untreated, patients usually die

within a few weeks.

WHIPPLE’S DISEASE

Whipple’s disease is a systemic inflammatory

disorder caused by a bacterium, Trophermyma

whippleii.

402

It most commonly affects middle-

aged men. There may be systemic symptoms

including weight loss, abdominal pain, diar-

rhea, arthralgias, and uveitis. However, in some

cases the symptoms are restricted to the CNS

and often are characterized by encephalopathy

or even coma.

403

Brainstem signs, especially