Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

following day he merely shuffled about and res-

Figure 1–9. Lesions of the brainstem may be very

large without causing coma if they do not involve the

ascending arousal system bilaterally. (A) Even an

extensive infarction at the mesopontine level that

does not include the dorsolateral pons on one side

and leaves intact the paramedian midbrain can result

in preservation of consciousness. (B) Lesions at

a low pontine and medullary level, even if they in-

volve a hemorrhage, do not impair consciousness.

(Patient 1–2, p. 33)

30

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

ponded in monosyllables. The next day (13 days

after the anoxia) he became incontinent and

unable to walk, swallow, or chew. He neither spoke

to nor recognized his family. He was admitted to a

private psychiatric hospital with the diagnosis of

depression. Deterioration continued, and 28 days

after the initial anoxia he was readmitted to the

hospital. His blood pressure was 170/100 mm Hg,

pulse 100, respirations 24, and temperature 1018F.

There were coarse rales at both lung bases. He per-

spired profusely and constantly. He did not re-

spond to pain, but would open his eyes momen-

tarily to loud sounds. His extremities were flexed

and rigid, his deep tendon reflexes were hyperac-

tive, and his plantar responses extensor. Laboratory

studies, including examination of the spinal fluid,

were normal. He died 3 days later.

An autopsy examination showed diffuse bron-

chopneumonia. The brain was grossly normal.

There was no cerebral swelling. Coronal sections

appeared normal with no evidence of pallidal ne-

crosis. Histologically, neurons in the motor cortex,

hippocampus, cerebellum, and occipital lobes ap-

peared generally well preserved, although a few

sections showed minimal cytodegenerative chan-

ges and reduction of neurons. There was occasional

perivascular lymphocytic infiltration. Pathologic

changes were not present in blood vessels, nor was

there any interstitial edema. The striking alteration

was diffuse demyelination involving all lobes of the

cerebral hemispheres and sparing only the arcuate

fibers (the immediately subcortical portion of the

cerebral white matter). Axons were also reduced in

number but were better preserved than was the

myelin. Oligodendroglia were preserved in demye-

linated areas. Reactive astrocytes were consider-

ably increased. The brainstem and cerebellum were

histologically intact. The condition of delayed post-

anoxic cerebral demyelination observed in this pa-

tient is discussed at greater length in Chapter 5.

Another major class of patients with bilateral

hemispheric damage causing coma is of those

Figure 1–10. Hypoxia typically causes more severe damage to large pyramidal cells in the cerebral cortex and hippo-

campus compared to surrounding structures. (A) shows a low magnification view of the cerebral cortex illustrating pseu-

dolaminar necrosis (arrow), which parallels the pial surface. At higher magnification (B), the area of necrosis involves

layers II to V of the cerebral cortex, which contains the large pyramidal cells (region between the two arrows). (C) At high

magnification, surviving neurons are pyknotic and eosinophilic, indicating hypoxic injury. Scale in A ¼ 8 mm, B ¼ 0.6 mm,

and C ¼ 15 micrometers.

Pathophysiology of Signs and Symptoms of Coma

31

who suffer from brain trauma.

104

These cases

usually do not present a diagnostic dilemma, as

there is usually history or external evidence of

trauma to suggest the cause of the impaired con-

sciousness.

DIENCEPHALIC INJURY

The relay nuclei of the thalamus provide the

largest ascending source of input to the cere-

bral cortex. As a result, it is no exaggeration to

say that virtually any deficit due to injury of a

discrete cortical area can be mimicked by in-

jury to its thalamic relay nucleus. Hence, tha-

lamic lesions that are sufficiently extensive can

produce the same result as bilateral cortical

injury. The most common cause of such lesions

is the ‘‘tip of the basilar’’ syndrome, in which

vascular occlusion of the perforating arteries

that arise from the basilar apex or the first

segment of the posterior cerebral arteries

can produce bilateral thalamic infarction.

105

Figure 1–11. A series of drawings

illustrating levels through the brain-

stem at which lesions caused im-

pairment of consciousness. For each

case, the extent of the injury at each

level was plotted, and the colors

indicate the number of cases that

involved injury to that area. The

overlay illustrates the importance

of damage to the dorsolateral pon-

tine tegmentum or the paramedian

midbrain in causing coma. (From

Parvizi and Damasio,

110

with

permission.)

32

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

However, careful examination of the MRI scans

of such patients, or their brains postmortem,

usually shows some damage as well to the para-

median midbrain reticular formation and often

in the posterior hypothalamus. Other causes of

primarily thalamic damage include thalamic

hemorrhage, local infiltrating tumors, and rare

cases of diencephalic inflammatory lesions (e.g.,

Behc¸et’s syndrome).

106,107

Another example of severe thalamic injury

causing coma was reported by Kinney and col-

leagues

108

in the brain of Karen Anne Quinlan,

a famous medicolegal case of a woman who

remained in a persistent vegetative state (Chap-

ter 9) for many years after a hypoxic brain in-

jury. Examination of her brain at the time of

death disclosed unexpectedly widespread tha-

lamic neuronal loss. However, there was also

extensive damage to other brain areas, includ-

ing the cerebral cortex, so that the thalamic

damage alone may not have caused the clinical

loss of consciousness. On the other hand, tha-

lamic injury is frequently found in patients with

brain injuries who eventually enter a persistent

vegetative state (Chapter 9).

104

Ischemic lesions of the hypothalamus are

rare, because the hypothalamus is literally en-

circled by the main vessels of the circle of Willis

and is fed by local penetrating vessels from all

the major arteries. However, the location of the

hypothalamus above the pituitary gland results

in localized hypothalamic damage in cases of

pituitary tumors.

109

The hypothalamus also may

harbor primary lymphomas of brain, gliomas, or

sarcoid granulomas. Patients with hypothalamic

lesions often appear to be hypersomnolent ra-

ther than comatose. They may yawn, stretch, or

sigh, features that are usually lacking in patients

with coma due to brainstem lesions.

UPPER BRAINSTEM INJURY

Evidence from clinicopathologic analyses firmly

establishes that the midbrain and pontine area

critical to consciousness in humans includes the

paramedian tegmental zone immediately ven-

tral to the periaqueductal gray matter, from the

caudal diencephalon through the rostral pons.

110

Numerous cases are on record of small lesions

involving this territory bilaterally in which there

was profound loss of consciousness (see Figure

1–11). On the other hand, we have not seen loss

of consciousness with lesions confined to the

medulla or the caudal pons. This principle is

illustrated by the historical vignettes on pages

30 and below.

HISTORICAL VIGNETTES

Patient 1–2

A 62-year-old woman was examined through the

courtesy of Dr. Walter Camp. Twenty-five years

earlier she had developed weakness and severely

impaired position and vibration sense of the right

arm and leg. Two years before we saw her, she

developed paralysis of the right vocal cord and

wasting of the right side of the tongue, followed by

insidiously progressing disability with an unsteady

gait and more weakness of the right limbs. Four

days before coming to the hospital, she became

much weaker on the right side, and 2 days later she

lost the ability to swallow.

When she entered the hospital she was alert and

in full possession of her faculties. She had no diffi-

culty breathing and her blood pressure was 162/

110 mm Hg. She had upbeat nystagmus on upward

gaze and decreased appreciation of pinprick on the

left side of the face. The right sides of the pharynx,

palate, and tongue were paralyzed. The right arm

and leg were weak and atrophic, consistent with dis-

use. Stretch reflexes below the neck were bilaterally

brisk, and the right plantar response was extensor.

Position and vibratory sensations were reduced on

the right side of the body and the appreciation of

pinprick was reduced on the left.

The next day she was still alert and responsive,

but she developed difficulty in coughing and speak-

ing and finally she ceased breathing. An endotra-

cheal tube was placed and mechanical ventilation

was begun. Later, on that third hospital day, she

was still bright and alert and quickly and accu-

rately answered questions by nodding or shaking

her head. The opening pressure of cerebrospinal

fluid (CSF) at lumbar puncture was 180 mm of

water, and the xanthochromic fluid contained

8,500 red blood cells/mm

3

and 14 white blood

cells/mm

3

.

She lived for 23 more days. During that time she

developed complete somatic motor paralysis below

the face. Several hypotensive crises were treated

promptly with infusions of pressor agents, but no

pressor drugs were needed during the last 2 weeks

of life. Intermittently during those final days, she had

brief periods of unresponsiveness, but then awakened

and signaled quickly and appropriately to questions

Pathophysiology of Signs and Symptoms of Coma

33

demanding a yes or no answer and opened or

closed her eyes and moved them laterally when

commanded to do so. There was no other voluntary

movement. Four days before she died, she devel-

oped ocular bobbing when commanded to look

laterally, but although she consistently responded

to commands by moving her eyes, it was difficult

to know whether or not her responses were appro-

priate. During the ensuing 3 days, evidence of

wakefulness decreased. She died of gastrointestinal

hemorrhage 26 days after entering the hospital.

The brain at autopsy contained a moderate

amount of dark, old blood overlying the right lat-

eral medulla adjacent to the fourth ventricle. A

raspberry-appearing arteriovenous malformation,

1.4 cm in greatest diameter, protruded from the

right lateral medulla, beginning with its lower

border 2.5 cm caudal to the obex. On section, the

vascular malformation was seen to originate in the

central medulla and to extend rostrally to approx-

imately 2 mm above the obex. From this point, a

large hemorrhage extended forward to destroy the

central medulla all the way to the pontine junction

(Figure 1–9B). Microscopic study demonstrated

that, at its most cranial end, the hemorrhage de-

stroyed the caudal part of the right vestibular nuclei

and most of the adjacent lower pontine tegmen-

tum on the right. Caudal to this, the hemorrhage

widened and destroyed the entire dorsal center of

the medulla from approximately the plane of the

nucleus of the glossopharyngeal nerve down to just

below the plane of the nucleus ambiguus. From

this latter point caudally, the hemorrhage was

more restricted to the reticular formation of the

medulla. The margins of this lesion contained an

organizing clot with phagocytosis and reticulum

formation indicating a process at least 2 weeks

old. The center of the hemorrhage contained a de-

generating clot estimated to be at least 72 hours

old; at several places along the lateral margin of

the lesion were small fresh hemorrhages estimated

to have occurred within a few hours of death. It was

considered unlikely that the lesion had changed

substantially in size or extent of destruction in the

few days before death.

Patient 1–3

A 65-year-old woman was admitted to the neuro-

logy service for ‘‘coma’’ after an anesthetic proce-

dure. She had rheumatoid arthritis with subluxa-

tion of C1 on C2, and compression of the C2 root

causing occipital neuralgia. An anesthesiologist at-

tempted to inject the root with ethanol to elimi-

nate the pain. Almost immediately after the injec-

tion, the patient became flaccid and experienced a

respiratory arrest. On arrival in the neurology in-

tensive care unit she was hypotensive and apneic.

Mechanical ventilation was instituted and blood

pressure was supported with pressors.

On examination she had spontaneous eye move-

ments in the vertical direction only and her eyelids

fluttered open and closed. There was complete flac-

cid paralysis of the hypoglossal, vagal, and acces-

sory nerves, as well as all spinal motor function.

Twitches of facial and jaw movement persisted.

There was no response to pinprick over the face or

body. CT scan showed hypodensity of the medulla

and lower pons.

The patient responded to commands to open and

close her eyes and learned to communicate in this

way. She lived another 12 weeks in this setting, with-

out regaining function, and rarely was observed to

sleep. No postmortem examination was permitted.

However, the injection of ethanol had apparently

entered the C2 root sleeve and fixed the lower

brainstem up through the facial and abducens nu-

clei without clouding the state of consciousness of

the patient.

Comment: Both of these cases demonstrated the

preservation of consciousness in patients with a

locked-in state due to destruction of motor path-

ways below the critical level of the rostral pons.

Chapter 2 will explore the ways in which the neu-

rologic examination of a comatose patient can be

used to differentiate these different causes of loss

of consciousness.

REFERENCES

1. Scheid R, Voltz R, Guthke T, et al. Neuropsychiatric

findings in anti-Ma2-positive paraneoplastic limbic

encephalitis. Neurology 61, 1159–1160, 2003.

2. Mesulam MM, Waxman SG, Geschwind N, et al. Acute

confusional states with right middle cerebral artery in-

farctions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 39, 84–89,

1976.

3. Posner JB, Plum F. The toxic effects of carbon di-

oxide and acetazolamide in hepatic encephalopathy.

J Clin Invest 39, 1246–1258, 1960.

4. Shimojyo S, Scheinberg P, Reinmuth O. Cerebral

blood flow and metabolism in the Wernicke-Korsakoff

syndrome. J Clin Invest 46, 849–854, 1967.

5. Trzepacz PT, Tarter RE, Shah A, et al. SPECT

scan and cognitive findings in subclinical hepatic

34

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

encephalopathy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 6,

170–175, 1994.

6. Nilsson K, Warkentin S, Hultberg B, et al. Treatment

of cobalamin deficiency in dementia, evaluated clin-

ically and with cerebral blood flow measurements.

Aging (Milano) 12, 199–207, 2000.

7. Van der Mast RC. Pathophysiology of delirium.

J Geriatr Psychiatry Neurol 11, 138–145, 1998.

8. Frances A, Pincus HA, First MB. Diagnostic and Sta-

tistical Manuel of Mental Disorders: DSM-IV. 4th ed.,

1994.

9. Peroutka SJ, Sohmer BH, Kumar AJ, et al. Hallucina-

tions and delusions following a right temporoparieto-

occipital infarction. Johns Hopkins Med J 151, 181–

185, 1982.

10. Markand ON. Eectroencephalogram in ‘‘locked-in’’

syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 40,

529–534, 1976.

11. Markand ON, Dyken ML. Sleep abnormalities in pa-

tients with brain stem lesions. Neurology 26, 769–776,

1976.

12. Billiard M, Dauvilliers Y. Idiopathic hypersomnia.

Sleep Med Rev 5, 349–358, 2001.

13. Giacino JT. The vegetative and minimally conscious

states: consensus-based criteria for establishing diag-

nosis and prognosis. NeuroRehabilitation 19, 293–298,

2004.

14. Schlotzhauer AV, Liang BA. Definitions and impli-

cations of death. Hematol Oncol Clin North Am 16,

1397–1413, 2002.

15. Towbin A. The respirator brain death syndrome. Hum

Pathol 4, 583–594, 1973.

16. Criteria for the diagnosis of brain stem death. Review

by a working group convened by the Royal College of

Physicians and endorsed by the Conference of Med-

ical Royal Colleges and their Faculties in the United

Kingdom. J R Coll Physicians Lond 29, 381–382, 1995.

17. Jackson JH. Selected writings of John Hughlings Jack-

son. London: Hode and Stoughton, 1931.

18. Mauthner L. Zur Pathologie und Physiologie des

Schlafes nebst Bermerkungen ueber die ‘‘Nona.’’ Wien

Klin Wochenschr 40, 961–1185, 1890.

19. Von Economo C. Sleep as a problem of localization.

J Nerv Ment Dis 71, 249–259, 1930.

20. Ranson SW. Somnolence caused by hypothalamic

lesions in monkeys. Arch Neurol Psychiat 41, 1–23,

1939.

21. Nauta WJH. Hypothalamic regulation of sleep in rats.

An experimental study. J Neurophysiol 9, 285–314,

1946.

22. Swett CP, Hobson JA. The effects of posterior hypo-

thalamic lesions on behavioral and electrographic man-

ifestations of sleep and waking in cat. Arch Ital Biol

106, 270–282, 1968.

23. Sterman, MB, Clemente, CD. Forebrain inhibitory

mechanisms: sleep patterns induced by basal fore-

brain stimulation in the behaving cat. Exp Neurol 6,

103–117, 1962.

24. Wilson SAK. The Narcolepsies. In: Problems in Neu-

rology. London: Edward Arnold, pp 76–119, 1928.

25. Berger H. Ueber das electroenkephalogramm des

menschen. Arch Psychiatr Nervenkr 87, 527–570,

1929.

26. Steriade M. The corticothalamic system in sleep.

Front Biosci 8, d878-d899, 2003.

27. Buzsaki G, Bickford RG, Ponomareff G, et al. Nucleus

basalis and thalamic control of neocortical activity

in the freely moving rat. J Neurosci 8, 4007–4026,

1988.

28. Bremer F. CR. Soc Biol 118, 1235–1241, 1935.

29. Bremer F. Cerebral hypnogenic centers. Ann Neurol

2, 1–6, 1977.

30. Moruzzi G, Magoun HW. Brain stem reticular forma-

tion and activation of the EEG. 1949. J Neuropsy-

chiatry Clin Neurosci 7, 251–267, 1995.

31. Starzl TE, Taylor CW, Magoun HW. Ascending con-

duction in reticular activating system, with special ref-

erence to the diencephalon. J Neurophysiol 14, 461–

477, 1951.

32. Zernicki B, Gandolfo G, Glin L, et al. Cerveau isole

and pretrigeminal rat preparations. Physiol Bohemo-

slov 34 Suppl, 183–185, 1985.

33. Magni F, Moruzzi G, Rossi GF, et al. EEG arousal

following inactivation of the lower brainstem by selec-

tive injection of barbiturate into the vertebral circu-

lation. Arch Ital Biol 97, 33–46, 1959.

34. Hallanger AE, Levey AI, Lee HJ, et al. The origins

of cholinergic and other subcortical afferents to the

thalamus in the rat. J Comp Neurol 262, 105–124,

1987.

35. McCormick DA, Bal T. Sleep and arousal: thalamo-

cortical mechanisms. Annu Rev Neurosci 20, 185–215,

1997.

36. Strecker RE, Morairty S, Thakkar MM, et al. Adeno-

sinergic modulation of basal forebrain and preoptic/

anterior hypothalamic neuronal activity in the control

of behavioral state. Behav Brain Res 115, 183–204,

2000.

37. Aserinsky E, Kleitman N. Regularly occurring periods

of eye motility, and concomitant phenomena, during

sleep. Science 118, 273–274, 1953.

38. Scammell TE. The neurobiology, diagnosis, and treat-

ment of narcolepsy. Ann Neurol 53, 154–166, 2003.

39. Kales A, Vela-Bueno A, Kales JD. Sleep disorders:

sleep apnea and narcolepsy. Ann Intern Med 106,

434–443, 1987.

40. Szymusiak R, Alam N, Steininger TL, et al. Sleep-

waking discharge patterns of ventrolateral preoptic/

anterior hypothalamic neurons in rats. Brain Res 803,

178–188, 1998.

41. Vgontzas AN, Kales A. Sleep and its disorders. Annu

Rev Med 50, 387–400, 1999.

42. Saper CB. Diffuse cortical projection systems: ana-

tomical organization and role in cortical function. In:

F. Plum, ed. Handbook of Physiology. The Nervous

System. V. Bethesda, Md.: American Physiological

Society, pp 169–210, 1987.

43. Loughlin SE, Foote SL, Fallon JH. Locus coeruleus

projections to cortex: topography, morphology and col-

lateralization. Brain Res Bull 19, 287–294, 1982.

44. Bobillier P, Seguin S, Petitjean F, et al. The raphe

nuclei of the cat brain stem: a topographical atlas of

their efferent projections as revealed by autoradio-

graphy. Brain Res 113, 449–486, 1976.

45. Lu J, Jhou TC, Saper CB. Identification of wake-active

dopaminergic neurons in the ventral periaqueductal

gray matter. J Neurosci 26, 193–202, 2006.

46. Heym J, Steinfels GF, Jacobs BL. Activity of serotonin-

containing neurons in the nucleus raphe pallidus of

freely moving cats. Brain Res 251, 259–276, 1982.

Pathophysiology of Signs and Symptoms of Coma

35

47. Rasmussen K, Jacobs BL. Single unit activity of locus

coeruleus neurons in the freely moving cat. II. Con-

ditioning and pharmacologic studies. Brain Res 371,

335–344, 1986.

48. Steininger TL, Alam MN, Gong H, et al. Sleep-

waking discharge of neurons in the posterior lateral

hypothalamus of the albino rat. Brain Res 840, 138–

147, 1999.

49. Wu MF, John J, Boehmer LN, et al. Activity of dorsal