"Natural filosofiyaning matematik negizlari" ("Negizlar"; 1687) N.ning eng muxim ilmiy asari hisoblanadi. U bu asarida oʻzidan ilgari oʻtgan olimlar (G.Galiley, R.Dekart, I.Kepler, X.Gyuygens, R.Guk, E. Gatey va boshqalar) hamda oʻzi erishgan ilmiy natijalarni umumlashtirgan va klassik fizikaning asosi boʻlgan Yer va osmon mexanikasi sistemasini yaratgan va osmon jismlarining harakat nazariyasini ishlab chiqqan; klassik mexanikaning asosiy tushunchalari — massasi va zichligiga ekvivalent boʻlgan materiya miqdoriga; impulsiga ekvivalent boʻlgan harakat miqdoriga va kuchning har xil turiga taʼrif bergan; oʻzining 3 mashhur "aksioma yoki harakat qonunlari": inersiya qonuni (N.ning birinchi qonuni), taʼsir va aks taʼsir konuni (uchinchi qonuni)ni taʼriflagan. N. barcha sayyora va kometalarning quyoshga, yoʻldoshlarning esa sayyoralarga ular orasidagi masofa kvadratiga teskari boʻlgan kuch bilan tortishishini asoslab bergan. U butun olam tortishish qonunidan Kepler qonunlari kelib chiqishini isbotlagan. N. bu asarida Oy harakatining oʻziga xos xususiyatlarini tushuntirgan, shuningdek, Yer shakli va uning harakatiga oid xususiyatlarni aniklagan. U gidrostatika va gid-rodinamikaning baʼzi masalalarini qayta ishlab chiqqan; muhit (gaz va su-yuqlik)dagi jism harakatini shu muhitning aralashish tezligiga bogʻliq holda tekshirgan.
N. ilgari surgan tabiatshunoslik masalalari butunlay yangi matematik usullarni ishlab chikishni talab etardi. U differensial va integral hisob asoslarini ishlab chiqqan, differensial va integral hisobning oʻzaro teskari harakterga ega ekanligini kashf qilgan, cheksiz qatorlar sohasida yangilik yaratgan. N. va undan mustaqil ravishda G.Leybnits tomonidan yaratilgan differensial hisob va integral hisob mat. taraqqiyotida yangi bosqich boʻldi. N. Nyuton binomi formulasini ixtiyoriy koʻrsatkichga umumlashtirgan, hisoblash mat.si sohasida tenglamalarni taqribiy yechish usuli va interpolyasiya formulasini topgan. Uning algebra va geom.ga oid boshqa ishlari ham muhim. N. fizika va kimyoning koʻp sohalariga katta taʼsir koʻrsatdi. Baʼzi optik va kimyoviy hodisalarni tushuntirishda N. mexanik modellardan foydalandi. Qovushoqlik hodisasi suyuqliklarning harakati vaqtida yuzaga keladi va harakatlanayotgan zarraсha harakatiga qarshilik sifatida namoyon bo`ladi. Bu qarshilikni yengish uсhun ma'lum miqdorda kuсh sarflash kerak bo`lib, qovushoqlik qanсha kuсhli bo`lsa, sarflash kerak bo`lgan kuсh ham shunсha ko`p bo`ladi. Qovushoqlik darajasini qovushoqlik koeffisienti deb ataluvсhi kattalik bilan ifodalanadi va u ikki xil koeffisiyent orqali aniqlanadi hamda aniqlanish usuliga qarab dinamik va kinematik qovushoqlik koeffisiyentlariga