Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2021

Post-2000 developments 

Since the papers by List and MacMillan in 2000, impressive developments have followed in the 

area of organocatalysis, and new catalysts and reactions have been developed for all classes of 

organocatalysts (Lewis acid or base, Brønsted acid or base). This summary focuses on advances 

pertaining to enamine (Lewis base) and iminium ion (Lewis acid) catalysis; for a more detailed 

discussion covering all aspects of organocatalysis, several excellent reviews are available.

40

  

Both List and MacMillan have continued their activities in the field, developing several new 

organocatalytic reactions using 

L

-proline and chiral imidazolidinones as catalysts, respectively. 

Besides the intramolecular aldol reaction discussed above, List’s group used 

L

-proline as a 

catalyst for the development of efficient asymmetric Mannich reactions,

41-42

 double Mannich 

reactions (eq. 9),

43

 α-amination of aldehydes,

44

 and conjugate reductions,

45

 among other 

processes.

46

 Similarly, MacMillan’s group pioneered the use of chiral imidazolidinones as 

organocatalysts in 1,3-dipolar cycloadditions,

47

 Friedel–Crafts reactions,

48

 Michael additions 

(eq. 10),

49

 and domino reactions,

50

 including other transformations.

51

 

 

 

The Jørgensen-Hayashi catalyst: In 2005, Jørgensen and co-workers described the α-

sulfenylation of aldehydes using a diarylprolinol silyl ether as a catalyst (eq. 11)

52

, and later the 

same year, Hayashi showed that this type of catalyst is also competent in the Michael addition of 

propanal to nitrostyrene (eq. 12)

53

; both reactions proceed by an enamine mechanism. Soon 

afterwards it was also shown that catalyst 21 was competent in the epoxidation of α,β-

unsaturated aldehydes, e.g. cinnamaldehyde, into the corresponding epoxide 22 (Scheme 4a).

54

  

These reactions highlight some important aspects of this chemistry. They demonstrate that a 

diarylprolinol silyl ether is competent to promote reactions involving both enamine catalysis 

(eqs. 11 and 12) and iminium ion catalysis (Scheme 3). Since their introduction, diarylprolinol 

---

 

 

10 (19) 

 

 

silyl ethers have proven to be a powerful catalyst for this chemistry with a wide scope of 

applications, due to increased steric hindrance and higher stereoselectivity compared to 

L

-

proline and imidazolidinone catalysts.

55

 The reaction in Scheme 3 also shows that iminium ion 

catalysis can be coupled to enamine catalysis. The iminium ion 23 that is generated in step 1 is 

an electrophile and is consumed in step 2 to form enamine 24 (Scheme 4b). Enamines are 

nucleophiles and have a different reactivity compared to iminium ions, and this is made use of 

in the conversion of intermediate 24 into compound 25. The possibility of coupling the 

reactivity of iminium ion and enamine catalysis has been cleverly exploited for the synthesis of 

complex organic molecules and is briefly discussed at the end of this section. 

 

 

 

Scheme 3. (a) Organocatalytic 

epoxidation of cinnamaldehyde 

using hydrogen peroxide (H