Analgésicos anti-piréticos. Generalidades

Viridiana García Ficha 6 Subtema 1

ANALGÉSICOS ANTI-PIRÉTICOS.
GENERALIDADES: Se les conoce también como Anti-Inflamatorios No Esteroideos (AINE’s). En general son Analgésicos de acción periférica, ya que inhiben a la COX (enzima encargada de la síntesis de PG’s y TBX. Ver pg 65 – 66, Ficha 4 Sub 1). También, tienen cierta actividad a nivel central. Las PG’s no producen Dolor, pero hacen más sensible a la persona al Dolor, tienen un papel importante en el proceso del Dolor y de la Inflamación, se encuentran en todas células del organismo, excepto en el Eritrocito.

Calor: se produce por el metabolismo del cuerpo y se reduce hasta CO₂ y Agua. Se pierde de 3 formas:

1. Irradiación: 1,500 BTU (8 personas requieren 1 tonelada de aire acondicionado).

2. Evaporación: En cada cm³ de sudor se pierden 0.6 calorías, es la principal forma de perder calor en los humanos. Los Salicilatos  la Sudoración.

3. Conducción: Transporte de calor de un cuerpo a otro.

FIEBRE: El Centro Termorregulador es dependiente de PG’s. La Fiebre es producida por la secreción de los macrófagos de la Interleucina 1 ante una infección que actúa sobre el Centro Regulador de la Temperatura del Hipotálamo elevando la TC. La literatura maneja que si el Px presenta temperatura de menos de 39 ºC es aceptable dejar que evolucione la Fiebre (hasta los 39 ºC es una temperatura que la mayoría de las bacterias no puede soportar, pero el Px si) y que si es por arriba de 40º C hasta entonces es justificado emplear Anti-Piréticos. Sin embargo, hay que dar Tx para controlar el  de Temperatura independientemente de cuanto haya subido. 1 ºC de Temperatura  10 veces las Contracciones Cardíacas produciendo Taquicardia (ya que hay ataque al Miocardio). En la Fiebre Tifoidea hay disociación de Pulso y Temperatura. El proceso Febril más mortificante es el *Paludismo.

*Paludismo: de la corteza del árbol de la Quina se obtiene la QUININA, que fue el 1er Tx de elección en el Paludismo, por que destruye a los Plasmodios y así suprime la Fiebre. Ver pg 261, Ficha 10 Sub 7.

Las principales causas de Fiebre son:

 Infecciones.  Por pirógenos.  Productos de degradación de las células malignas

 Intoxicaciones.  Traumatismos. (Neoplasias).

El medio más efectivo para  la Fiebre: Es la fricción con ALCOHOLATO (Combinación de Agua y ALCOHOL en partes iguales).
AINE’s: Salicilatos, Derivados del Paraaminofenol, Derivados de las Pirazolonas, Derivados del Indol, Derivados del Ácido Propiónico, derivados del Acido Fenilacetico, Derivados del Ácido Enolico y Mefabamato. Ver pg 108 – 110, Ficha 6 Sub 2.

Usos: Artritis Reumatoide: *ASPIRINA^ (grandes dosis), FENILBUTAZONA (ya no), Derivados del OXICAM (PIROXICAM).

*ASPIRINA^: También ACETAMINOFEN (uso común, no requiere receta) en Cefaleas y Dolor de diversas etiologías (leve).




CLASIFICACIÓN:

I. Salicilatos: ÁCIDO SALICÍLICO, ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, DIFLUNISAL, SALICILAMIDA, SALICILATO DE METILO,

SALICILATO DE SODIO.

II. Derivados del Paraaminofenol: ACETAMINOFEN (PARACETAMOL), FENACETINA.
III. Derivados de las Pirazolonas: METAMIZOL, PROPIFENAZONA, FENILBUTAZONA, NIFENAZONA, OXIFENBUTAZONA.

I. SALICILATOS
GENERALIDADES: Analgésico, Anti-Reumáticos (como Salicilatos y DIPIRONA). El 1º en utilizarse fue la Salicina, obtenida de la corteza del Sauce (Sálix), aislado en su forma pura en 1829 por Leroux. La Salicina se puede transformar a ÁCIDO SALICÍLICO. Se utilizó el SALICILATO DE SODIO para combatir la Fiebre reumática y como Anti-Pirético en 1875. Se le identificaron propiedades Uricosúricas para la Gota. Ésto propició que Hoffman, un químico de laboratorios Bayer en Alemania, preparara el ÁCIDO ACETILSALICÍLICO. Se sintetizó por 1ª vez en Alemania en 1899 y aparece con el nombre de ASPIRINA^, para revolucionar la terapéutica del Dolor y la Inflamación. De hecho, durante la 2ª GM la única ciudad de Alemania que no fue bombardeada fue Hildesheim, donde se encontraba la fábrica de Bayer (porque la ASPIRINA^ era vendida a EUA, saliendo por España y Portugal).

Antecedentes históricos:

En 1875: Se usó en el Tx de la Fiebre Reumática.

En 1879: Se descubrió que tenía propiedades Uricosúricas.

En 1899: Se descubrió que el ÁCIDO ACETILSALICÍLICO tenía propiedades Anti-Piréticas y Anti-Reumáticas.

En 1971: Se descubrió la Farmacodinamia de los Salicilatos.

La inhibición de la COX produce:

1. 
   Inhibición Rápida, Competitiva y Reversible. El ÁCIDO SALICÍLICO adopta el modelo 1.
   
2. 
   Inhibición Lenta, No Competitiva e Irreversible. El ÁCIDO ACETILSALICÍLICO adopta los modelos 1 y 2.
   
3. 
   Inhibición Rápida, No Competitiva y Reversible.
   

ÁCIDO SALICÍLICO:

Fc: Absorción: Solo aplicarse en las plantas de los pies, nunca en la región Inguinal.

Actividad: Como Queratolítico en Dermatología. No tiene acción sobre la Agregación Plaquetaria.

Usos: Para hacer Peelings, Tx tópico del Acné (se vende al 2% en las farmacias: Neutrógena^, Clean & Clear^, Bioré^). Se encuentra en algunos parches, cremas o polvos para el Tx de callos y como Anti-Micótico (pomada Ting^).
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO: ASPIRINA^. Su nombre químico es Ácido-2-Aceto-2-Benzóico. El ALKA SELTZER^ contiene ÁC ACETILSALICÍLICO. Ver pg 162, Ficha 7 Sub 7.

Tiene 2 formas: 1. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO. 2. ASPIRINA^ c/buffer (20% de las personas la toleran).

Fc: Tiene un Cinética Híbrida o de *Michaelis Menden (ver pg 10, Ficha 1 Sub 6). Su Fc y FD son dosis dependiente.

La Cinética de la Dosis puede ser: a. DT’s Altas. b. DT’s Bajas. c. Dosis Tóxicas.

Absorción: Oral, en Estómago y Duodeno (donde hay pH ácido). Tópica (Tejidos).  su absorción con los alimentos y los Antiácidos. Poco soluble en Agua. Parenteral, como ACETILSALICILATO DE MONOLISINA.

Distribución: UAP: 99%. Pasa Barreras. Cuando es DT alta se distribuye uniformemente por todo el cuerpo selectivamente en tejidos con pH ácido (como Tejidos inflamados) y así se explica su uso como Anti-Reumático.

Vdist: Si es dosis dependiente bajo, es de 0.2 L/kg en LEC.

Si es dosis dependiente alto, es de 0.6 L/kg uniforme en LIC y LEC (parecido al del ALCOHOL ETÍLICO).

Metabolismo: Presenta F1P y en Mucosa Intestinal. En su metabolismo el Ác Acetilsalicílico puede conjugarse con Glicina. 30% se transforma en ÁC SALICÍLICO y así se absorbe. Éste se conjuga con Glucurónidos. La Vida ½ se modifica según sea la cantidad de pastillas ingeridas.

 250 mg (1/2 comprimido)  Vida ½: 2.8 hrs. Tiene efecto Analgésico que dura 3 – 4 hrs.

 1 gr (4 comprimidos)  Vida ½: 7 hrs.

 2 gr (8 comprimidos)  Vida ½: 8 - 9 hrs.

 10 – 15 gr (40 – 60 comprimidos)  Vida ½: 30 hrs. Intoxicación.

Eliminación: Renal, por secreción tubular, acidifica el pH Urinario. El Bicarbonato de Sodio  varias veces la eliminación.

MA: Inhibe la Agregación Plaquetaria (por  del FAP). Tiene efecto irreversible sobre la COX 1 y 2 (tiene poca afinidad por la 1). DE: 8 - 11 días después de la 1ª administración.

Actividad: Al inhibir la COX se produce:  de las PG’s, LT y TBX A₂, de esta manera el Tiempo de Sangrado . También, Inhibe la vía de la Lipooxigenasa. Sólamente a DT’s altas y Tóxicas  la liberación de Glucocorticoides de la Transcortina.

Anti-Piréticos: Modifica la Termorregulación mediada por PG’s.

Analgésico: Al  la síntesis de PG’s.

Anti-Inflamatorio: Más eficaz como Anti-Inflamatorio,  a los mediadores de la inflamación.

Anti-Reumáticos: El Analgésico más utilizado en el mundo y uno de los de más amplio uso.

Anti-Trombótico: Dosis de 50 mg/día, el efecto sobre la Agregación Plaquetaria dura 11 días.

Usos: Tx para la Intoxicación: Se usa en Hemodiálisis, Plasmaferésis y Transporte Hidroelectrolítico. Los Anti-Piréticos solo actúa en Fiebre por etiología bacteriana y por Neoplasias. No son útiles en Fiebre producida por Tirotoxicosis (Hipertiroidismo).

EC: Rx Alérgicas, Hemorragias GI, Trombocitopenia, Rx cruzadas con otros agentes Anti-Reumáticos (menos riesgo con el PARACETAMOL).

Dosis Terapéutica baja (0.5 gr): Anti-Pirético, mas no da Hipotermia. Estimula el Centro Respiratorio produciendo Taquipnea, Alcalosis respiratoria. Pirosis, N y V, Sangre oculta en heces e impide la Agregación Plaquetaria. La Dosis óptima protectora del IAM es, (no se ha comprobado lo mismo para ACV’s) no más de 0.5 gr/día (1 comprimido). La razón es por su efecto irreversible. Tomar 2 comprimidos produce efectos Irritantes mayores. A dosis bajas se retiene Ácido Úrico. Produce Microhemorragias y Procesos ulcerosos.

Dosis Terapéutica baja (1 - 2 gr):  la eliminación diaria de Bicarbonato, Na, K y produce Cefalea, Dolor, Fiebre y Alcalosis respiratoria.

Dosis Terapéutica alta (5 – 8 gr): Produce efectos Anti-Reumáticos (se debe a la liberación de la Hidrocortisona de la Transcortina). En el SNC produce Tinitus, Hipoacusia y Sordera (por  de la presión del líquido coclear). N y V de origen central, Acidosis metabólica, hay Hemorragias Gástricas visibles. Daño Hepático moderado y definido. Debido a que las PG’s  la producción de moco a nivel gástrico, al administrar por vía IV el Salicilato suprime la secreción de moco gástrico, mas no el Sangrado gástrico. Se presenta excreción alta de Ácido úrico.

: Hematocrito, Captación de Iodo por la Tiroides. : Volumen circulatorio, GC, Transaminasas (TGO y TGP).

A Dosis Tóxicas (arriba de 12 gr): Hipertermia, Confusión, Delirio, Estupor, Coma, Necrosis Hepática, Hiperglicemia.

Rx Alérgica: Puede ocurrir Sd de Reyé. Si el Px es alérgico a la ASPIRINA^, entonces es alérgico a todos los AINE’s excepto al ACETAMINOFEN (PARACETAMOL).

*Sd de Reyé: Encefalopatía e Insuficiencia Hepática grave.

CI: No utilizarse en Fiebre de etiología viral. En niños de menores de 14 años con Influenza o Varicela, ya que se ha asociado a *Sd de Reyé. En Hemofílicos o Px que toman Anti-Coagulantes Orales. Px con Úlcera Péptica activa, Embarazo y Ancianos (por su lento metabolismo).

Interdependencias:

: Efecto de Todos los Medicamentos en general ya que los desplaza de las proteínas. La ASPIRINA^ combinada con CAFEÍNA (CAFIASPIRINA^),  el efecto Analgésico por que la CAFEÍNA  su Absorción.

: [ ] de Digitálicos.  la absorción de Antiácidos.

Vía/dosis: Las [ ] útiles para un efectivo efecto Anti-Reumático son de 200 - 300 mcg/ml. La dosis para el adulto es de 8 - 10 gr. Notoriamente más alta que la dosis Analgésica.

DIFLUNISAL: Derivado del ÁC SALICÍLICO. No es Anti-Pirético. Es un muy buen Analgésico (3 - 4 veces más que la ASPIRINA^).

SALICILATO DE METILO: IODEX^. Tiene olor característico obtenido del Aceite de sauce (Abedul).

Actividad: Analgésico cutáneo y Anti-Inflamatorio en Dolores articulares y musculares.

SALICILATO DE SODIO: Es irritante, no se usa como tal.

II. DERIVADOS DEL PARAAMINOFENOL

ACETAMINOFEN (PARACETAMOL): TEMPRA^, TYLENOL^. Es un Aminoderivado del Benzeno (Sulfas, Hipoglucemiantes Orales y Anilina) tiene algunas características de la Anilina. Es el único que no debería estar en el grupo de los AINE’s, ya que no es Anti-Inflamatorio. El ACETAMINOFÉN metabolito activo de la FENACETINA (Analgésico derivado de la Anilina o “Alquitrán de hulla”) que por su uso como Estupefaciente y por ser más Tóxico fue sustituido.

Fc: Absorción: Oral, 100%, en Duodeno y Yeyuno (por que no es un ácido y no se absorbe en Estómago que si tiene pH ácido). No es bloqueada por los alimentos. CPmáx: 30 - 60 min.

Distribución: 0.7 L/kg. Bd: 70 - 90%. UAP: 5%, ésto les da una ventaja, ya que no desplaza a otros medicamentos. Coeficiente de Distribución: en Eritrocitos es de un 10 - 20%, en Intoxicaciones 50%.

Metabolismo: Hepático, 90% como Glucorónidos y Sulfatos, el resto no se metaboliza. Vida ½: 2 hrs.

Eliminación: Renal, 55% como Glucorónido, 30% como Sulfato y 3 - 5% como Cisteína. 2 - 5% sin metabolizar.

MA: Inhibe fuertemente a la COX Cerebral (COX 2. ver pg 65, Ficha 4 Sub 1) y Libera radicales libres, pero no tiene afinidad por tejidos inflamados y no inhiben la activación de neutrófilos como otros AINES’s, no libera Hidrocortisona de la Transcortina. No inhibe a la COX Periférica (COX 1).

Actividad: Efecto principal es Analgesia y Anti-Piresis, puede sustituir a la ASPIRINA^ en Px alérgicos. No interfiere en la Agregación Plaquetaria, ni en la actividad sobre la Transcortina, por lo que no tiene efecto Anti-Inflamatorio. No produce Irritación gástrica.

Usos: Puede utilizarse en el Embarazo. Tx del Dolor en el CA (en Px que reciben Quimioterapia, pues no desplaza a los otros medicamentos).

EC: Dosis Terapéuticas: Rx alérgicas poco frecuentes. Hipertermia por efecto paradójico, Alergia cruzada con su grupo.

Dosis Tóxicas: Produce Necrosis Hepática (10 - 15 gr) que puede ser mortal (20 - 25 gr). Produce MHG, Daño Renal, Pancreático y Cardiaco, Ictericia, N y V, Somnolencia y Leucopenia.

Tx: N-ACETILCISTEÍNA (Antídoto. Ver pg 217, Ficha 9 Sub 6) o Lavado Gástrico. CIMETIDINA (Inhibe Cit P450) y Carbón Activado.

CI: Px con daño Hepático, Alcohólicos. Px con deficiencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa (G6PD), y ésto produce severa Hemólisis.

Interdependencias: No debe administrarse con ASPIRINA^ (causa Rx alérgicas) u otros Anti-Coagulantes Orales (los desplaza de su proteína de unión) ya que puede potenciar el Daño Hepato-Renal. Con CLORANFENICOL  daño a Médula ósea. Tampoco en combinación con otros Anti-Piréticos en especial DIPIRONA por Depresión de la Médula Ósea.

III. DERIVADOS DE LAS PIRAZOLONAS

Generalidades: El prototipo de este grupo es el METAMIZOL (DIPIRONA), también la forman PROPIFENAZONA, NIFENAZONA (ANTIPIRINA^) y FENILBUTAZONA. Ya no se usan a excepción de la FENILBUTAZONA y METAMIZOL.

Mecanismo de Acción: Inhiben reversiblemente a la COX, Simulan la producción de Endorfinas y prolongan su Vida ½ (Acción central). No influyen en la Agregación Plaquetaria. Tienen un metabolito común, la 4-Aminofenazona (responsable de la Aplasia medular).

Actividad: Anti-Pirética, Anti-Reumática, Analgésicos.

Efectos Colaterales: Pueden producir Aplasia Medular (METAMIZOL: 1/30,000).

Interdependencias: Se potencian los derivados de las Fenotiazinas. Producen Alergia cruzada con ASPIRINA^ y PARACETAMOL y pueden producir daño Hepático y Renal.
METAMIZOL: DIPIRONA. NEOMELUBRINA^, CONMEL^, PRODOLINA^. Ya debería estar en desuso por producir Aplasia medular.

Fc: Absorción: Oral. CPmáx: 30 - 60 min.

Distribución: Vdist: es el prototipo de una sustancia de distribución en LEC (0.2 L/kg). Ver Ficha 1 Sub 4, pg 7.

Metabolismo: Hepático. Vida ½: 2 - 4 hrs.

Actividad: Efecto Anti-Pirético marcado. Tiene un efecto Anti-Reumático (menor que los otros). Mejor Analgésico que los Salicilatos.

Usos: Dolor articular, Visceral (por lo que también actúa como Anti-Espasmódico) y Cefalea. Dolor en exacerbaciones de Gota y Artritis reumática. Muy efectivo principalmente en Fiebre por Neoplasias malignas.

EC: Raras veces produce *Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT).

Efectos tóxicos: Agranulocitosis. Al inyectarse de manera brusca vía IV, 1 por c/10,000 se produce Choque de velocidad (produce Hipotensión que progresa hasta el Shock).

*PTT: Sd que produce Nefropatía, Convulsiones. Puede conducir a Hipotermias severas de 35 ºC – 34 ºC.

CI: Embarazo y Lactancia. Nefropatía, Porfiria. No en Tx prolongado de Artritis.

Interdependencias: Desplaza de las proteínas de transporte a los Anti-Neoplásicos, Anti-Coagulantes Orales e Hipoglucemiantes.
FENILBUTAZONA: ver pg 112, Ficha 6 Sub 3.

Actividad: Excelente Anti-Pirético, marcado efecto Anti-Reumático (igual que la ASPIRINA^ desplaza a la Hidrocortisona de la Transcortina, El CORTISOL Inhibe la Fosfolipasa A2,  LT, que provocan Hiperalgesia). Son Analgésicos.

EC: Dosis altas producen un cuadro Convulsivo, la aplicación por vía IV rápida puede producir Choque Anafiláctico. Por eso casi no se usan.