Farmakológia és Farmakoterápia

Farmakológia és Farmakoterápia

_________________________________________________________________________________

A/8.
Szívglikozidok és más pozitív inotróp hatású szerek

• 
  Szívglikozidok
  

• 
  Különböző növényekben és egyes békafélék bőrében előforduló, egymáshoz hasonló szerkezetű glikozidok. Közülük hosszú ideig csak a digitálisz- és strophantinszármazékok voltak használatosak. Hatásukat relatíve hosszú idő alatt fejtik ki, így elsősorban a krónikus szívelégtelenség kezelésében használjuk.
  

• 
  A csoport legjelentősebb tagjai:
  
  • 
    digoxin;
    
  • 
    digitoxin;
    
  • 
    dezlanozid;
    
  • 
    acetil-digitoxin;
    
  • 
    ouabain.
    

• 
  Hatásmechanizmus
  

1. 
   Pozitív inotropia. A hatásért a Na⁺-K⁺-ATP-áz gátlása a felelős. A pumpa gátlása mellett megemelkedik az intracelluláris Na⁺-koncentráció, ami miatt gátlódik a sarcolemma Na⁺:Ca²⁺-kicserélő mechanizmusa, így emelkedik az intracelluláris Ca²⁺-koncentráció. A két ion hatására nő a kontraktilitás és a membránpotenciál, így az összehúzódó képesség és az elektromos ingerlékenység.
   
2. 
   Paraszimpatikus tónus fokozódása. Ennek hátterében egyrészt a vagus központ izgatása, másrészt a baroreflex érzékenyítése, harmadrészt a szívizomzat acetilkolin iránti érzékenységének fokozása áll. Mindennek eredménye a negatív kronotrópia (sinus régió), az AV-vezetés lassulása (negatív dromotropia), a pitvari refrakter periódus rövidülése. Ez utóbbi hatására a pitvari flattern pitvarfibrillációvá alakul. Mind e hatást atropin előkezelés felfüggeszti.
   
3. 
   Szimpatikus tónus csökkenése. Terápiás dózisban ennek oka, hogy a szívelégtelenségben eleve csökkent baroreflex érzékenység fokozódik. Toxikus dózisban azonban a szívglikozidoknak direkt központi idegrendszeri támadásponttal szimpatomimetikus hatásúvá válnak.
   
4. 
   Direkt negatív dromotrop hatás. Mivel növelik a szerek az A-V vezetés idejét, így közvetlenül is csökkentik az ingervezető rostok aktivitását. Toxikus dózisban ez teljes AV-blokkhoz vezethet. Az EKG-n bradycardia, sajkaszerű ST-depresszió, PQ-megnyúlás, QT-rövidülés figyelhető meg. Tekintettel arra, hogy a kolinerg receptorok elhelyezkedése a pitvari és junctionális területeken jellemző, a szer supraventricularis tachycardiák kezelésére is alkalmas.
   
5. 
   Fokozott heterotop ingerképzés. Ectopiás fókuszok ingerlékenységét fokozzák, mely hatás ES-k, arrythmiák megjelenéséhez vezethet. Jellegzetes a kamrai bigeminia. Az ES-k hátterében a fokozott Ca²⁺-fluktuáció miatt kialakuló késő utódepolarizáció, illetve az emelkedett nyugalmi membránpotenciál állnak.
   
6. 
   Csökkent reninfelszabadulás a vesében. Hátterében egyrészt a Na⁺-K⁺-pumpa gátlása, másrészt a csökkent szimpatikus tónus áll.
   
7. 
   Egyéb hatások. A Na⁺-K⁺-pumpa gátlása révén más szövetekben is emelik az intracelluláris Ca²⁺-koncentrációt. Ez a vasculáris simaizomzatban vasokonstrikcióhoz vezet. A GI-traktusban émelygést, hányást, hasmenést válthatnak ki, a KIR-ben a vagus-központot, a kemoreceptor-zónát ingerlik, dezorientációt, hallucinációt, színlátási zavarokat, szikralátást okozhatnak.
   

• 
  Indikációk
  

• 
  Szisztolés (low output) szívelégtelenség NYHA III-IV. stádiumokban. Akut szívelégtelenségben csak más pozitív inotrop szerek után.
  
• 
  Magas kamrafrekvenciával járó supraventricularis tachycardiához szövődő decompenzáció (pitvarfibrilláció, pitvari flattern, SVPT).
  

• 
  Kontraindikáció
  

• 
  AV-blokk, digitálisz-intoxikáció okozta ritmuszavarok;
  
• 
  WPW-szindróma (gyorsul a retrograd vezetés);
  
• 
  cor pulmonale;
  
• 
  diasztolés funkciózavar (súlyos hypertrophia);
  
• 
  súlyos máj-, és/vagy veseelégtelenség;
  
• 
  akut coronaria syndroma;
  
• 
  bradycardia, SSS;
  
• 
  más AV-vezetést rontó szerek alkalmazása.
  

• 
  Farmakokinetika
  

	Digoxin	Digitoxin
Felszívódás	40-70% orálisan	> 90% orálisan
Fehérjéhez kötődés	25%	98%
Hatás kezdete	3-4 óra	4-6 óra
Kiürülés módja	vesén keresztül	epén keresztül
Felezési idő	40 óra	168 óra
Töltő dózis	p.o.: 1-1,5 mg i.v.: 0,5-1 mg 2-3 nap szükséges	0,8-1,2 mg 2-3 nap szükséges
Fenntartó dózis	0,125-0,5 mg	0,07-0,1 mg

• 
  Gyógyszerinterakció
  

• 
  Potencírozó szinergizmus van a szívglikozidok és a Ca²⁺-hatás között: a Ca²⁺-szint emelkedése jelentősen megnöveli a digitálisz terápiás és toxikus hatását. Emiatt a hyperkalcaemiát okozó gyógyszerekkel (Ca²⁺-sók, D-vitamin, diuretikumok) illetve állapotokkal (dializálás, tumor) oda kell figyelni.
  
• 
  Antagonizmus áll fenn a digitálisz és a K⁺ között: kompetícióban állnak a tranzsport-ATP-hez való kötődésért. Így hyperkalaemia gátolja a digitálisz hatásokat, míg hypokalaemia fokozza.
  

• 
  Intoxicatio
  

• 
  Lényegében a potenciális mellékhatások jelennek meg. Három nagy csoportba oszthatók a tünetek: cardiovasculáris tünetek, gastrointestinalis tünetek, központi idegrendszeri tünetek.
  
• 
  A mérgezés terápiájában szóba jön:
  
  • 
    szívglikozid-kötő antitest adása (digibind);
    
  • 
    hypokalaemia esetén K⁺-infúzió;
    
  • 
    kamrai ritmuszavarra IB típusú antiarrythmiás szerek (lidocain, phenytoin).
    

• 
  Egyéb pozitív inotróp szerek
  

• 
  Azok a pozitív inotróp szerek, melyek nem a szívglikozidok közé tartoznak, a következő három csoportba sorolhatók:
  
  • 
    szimpatomimetikumok → β₁-izgatók;
    
  • 
    foszfodiészteráz gátlók;
    
  • 
    Ca²⁺-érzékenyítők.
    

• 
  I. Szimpatomimetikumok
  

• 
  A szívelégtelenségben használatos szimpatomimetikumok viszonylag szelektív β₁-izgatók, így afterload emelése nélkül képesek kifejteni hatásukat. A szerek intracelluláris hatása a cAMP-szint emelése. Ennek következménye a PKA aktivitásfokozódása, majd ezen keresztül a Ca²⁺-influx fokozása. Ezeket a szereket csak sürgősségi állapotokban használjuk, mint pl. cardiogen shock. Hátrányuk hogy nemcsak pozitív inotróp, de pozitív kronotróp hatásuk is van és tachycardizálás révén fokozzák a szívizom O₂-igényét.
  

• 
  1. Dopamin.
  
• 
  Alacsony dózisban (0,5 – 0,5 μg/ttkg/perc) szelektív D₁-agonista, így vasodilatációt vált ki a vese erein, és fokozza annak véráramlását → vesedózis.
  
• 
  Közepes dózisban (2,5 – 5 μg/ttkg/perc) β₁ receptorokat is aktivál, ami miatt pozitív inotropia és chronotropia jelentkezik a szívben.
  
• 
  Magas dózisban (>5 μg/ttkg/perc) elveszíti szelektivitását, és úgy hat, mint az adrenalin: minden adrenoceptort aktivál, β-receptorokhoz nagyobb az affinitása, mint az α-receptorokhoz.
  
• 
  Indikációi:
  
  • 
    cardiogen shock (alacsony-közepes dózistartományban)
    
    • 
      olykor előfordul, hogy 2-3 napos tartós adagolás esetén a szív „hozzászokik”, és kialakulhat a dopaminrezisztens cardiogen shock (receptor down reguláció)
      
  • 
    terápia rezisztens NYHA IV decomp.
    

• 
  Mellékhatások:
  
  • 
    tachycarida;
    
  • 
    hányinger, hányás.
    

• 
  2. Dobutamin.
  
• 
  Szelektív β₁-izgató. Cardiogen shockban kedvezőbb a hatása, mint a dopaminnak, mert kevéssé tachycardizál ugyanolyan pozitív inotrop hatás mellett.
  
• 
  Alacsony dózisú dopaminnal együtt adva társítható veseprofilaktikus hatás a pozitív inotrop hatással úgy, hogy kevésbé fenyeget tachycardia.
  
• 
  Huzamosabb adagolás alkalmával receptor down reguláció miatt ugyanúgy kialakulhat a dobutaminrezisztencia, mint a dopamin esetében.
  
• 
  (Közepes dózistartományban a dopamin is szelektív β₁ agonistának tekinthető.)
  

• 
  II. Foszfodiészteráz gátlók
  

• 
  Ezek a vegyületek szintén cAMP-szint emelésen keresztül vezetnek a megemelkedett intracelluláris Ca²⁺-koncentrációhoz, így pozitív inotróp szerek. Ebben az esetben azonban nem a cAMP keletkezésének serkentéséről, hanem az elbomlás gátlásáról van szó. Hatásukra a szívizom összehúzódása fokozódik, míg a vascularis simaizomban a cAMP a MKLK inaktiválódását segíti, így vasodilatációhoz vezetnek. Ezek a szerek szintén akut szívelégtelenségben használatosak, krónikus állapotok kezelésekor a terápiás hatásuk kevésnek bizonyult.
  

• 
  1. Theophyllin, Aminophyllin.
  
• 
  Metilxantin vegyületek. A cAMP-specifikus foszfodiészteráz (III-as típus) inhibitorai.
  
• 
  Akut szívelégtelenségben (tüdőödémában is) régebben használták kedvező vasodilatator és pozitiv inotróp hatásuk miatt. Ma már azonban a szívizom O₂-igényének fokozása és veszélyes tachyarrythmiák kialakulása miatt csak obstruktív légzőszervi betegségekben használatosak.
  

• 
  2. Amrinon, Milrinon.
  
• 
  Bipiriden-származékok, pozitív inotróp és vasodilatator (preload és afterload csökkentés) hatásúak. Kedvező akut hatású szerek, különösen dobutamin/dopamin-rezisztens cardiogen shockban, illetve transzplantáció előtti kezelés esetén.
  
• 
  Tartós kezelés esetén a mortalitást növelik. Jelentős a pro-arrhythmiás hatásuk. Az amrinon mellett thrombocytopenia, májtoxicitás jelentkezhet.
  
• 
  A milrinon pozitív inotróp hatása hússzor erősebb, mint az amrinoné. Más szerekre rezisztens szívelégtelenségben használjuk. Krónikus állapotokban növeli a mortalitást.
  

• 
  III. Calcium-érzékenyítők
  

• 
  Közös jellemzőjük, hogy a nélkül fokozzák a kontraktilitást, hogy ténylegesen emelnék a szívizomrostok intracelluláris Ca²⁺-koncentrációját. A szerek egyelőre nincsenek forgalomban.
  
• 
  Kutatási eredmények alapján előnyük, hogy nincs pro-arrhythmiás hatásuk, nem fokozzák a szívizom O₂- és energiaigényét. Hátrányuk, hogy csökkentik a relaxáció sebességét.
  
• 
  Ilyen vegyületek: pimobendan, levosimendan.