Güncel gastroenteroloji 16/2 133

güncel gastroenteroloji

16/2

133

N

öroendokrin tümör (NET); vücudun herhangi bir ye-

rinde nöroendokrin sistemden köken alan tümörlerdir.

NET’ler nadir görülen, lokasyonları ve salgıladıkları

hormonlar nedenler nedeniyle çok farklı klinik durumlar orta-

ya çıkaran, çoğunlukla benign seyirli olmakla birlikte agresif se-

yirli de olabilecek tümörlerdir. Bu tümörleri bir grupta toplayan

özellik köken aldıkları organın özelliklerini taşımalarına rağmen

hepsinin ortak nöroendokrin yapı göstermeleridir. NET’ler üze-

rindeki yoğun araştırmalar tanı ve tedavilerde yeni imkanlar

sunmaktadır. Ancak, bunca çalışmaya rağmen NET araştırmala-

rı çoğunlukla yazarların ilgi alanına giren organlar ve sistemler

[örneğin akciğer, gastrointestinal sistem (GİS), pankreas] üze-

rinde yoğunlaştığından tüm NET’leri içeren sınıflandırma, gra-

ding ve evreleme gibi genel yaklaşımlar henüz tam olarak kesin-

leşmemiştir. Aynı NET’lerin farklı organlarda gelişimi tedavi ve

prognoz açısından büyük fark yarattığından klinisyenler bu tü-

mörleri herkesçe kabul edilen sınıflandırmalar içine koymakta

zorlanmaktadırlar. Günümüzde NET’ler pankreatik NET’ler ve

diğer NET’ler (genellikle karsinoid) olarak ikiye ayrılır.

EPİDEMİYOLOJİ

NET insidansı 0.2/100.000 kişi olup NET’ler tüm kanserlerin

%0.5’ini oluşturur. ABD’deki yıllık prevalans 100.000’in üzerinde

olup, bu rakam mide ve pankreas kanser prevalansından yüksek-

tir (1). NET insidansı 1973-2004 yılları arasında 5 kat artmıştır ve

daha da artacağı düşünülmektedir (1). NET’ler diğer kanserler

(over, meme, özofagus, endometrium gibi) ile birlikte bulunabi-

len bir tümör olduğundan gözardı edilmemeleri gerekir (1,2).

NET’lerin üçte ikisi GİS’te, dörtte biri akciğerde, diğerleri ise di-

ğer endokrin dokularda görülür. NET’lerin büyük kısmı karsi-

noid tümörlerdir. Karsinoid tümör GİS’teki enterokromaffin

hücrelerden köken alan ve serotonin salgılayan tümörlerdir. Ak-

ciğer, pankreas, adrenal bez ve diğer endokrin dokulardaki

fonksiyonel ve nonfonksiyonel NET’ler genellikle daha nadirdir. 

ETİYOLOJİ

Geniş toplum tabanlı veriler, sigara, alkol, hipergastrinemik

sendromların NET gelişimi için birer risk olduğunu destekle-

mektedir (2). Sporadik görülebildikleri gibi, herediter sen-

dromlar NET için risk oluşturmaktadır (Tablo 1).

KLİNİK BULGULAR

Klinik bulgular NET’lerin lokasyonu ve salgıladığı hormona

göre değişir. Tanı yaşı rektumda 54, akciğer ve ince barsak kö-

kenli NET’lerde genellikle 64-66’dır (1). Yaş farkı tanıdaki ge-

cikmenin bir sonucu olarak değerlendirilebilir. Nonfonksiyo-

nel tümörler tümörün büyümesi ve kitle etkisi ile semptom

verirler; karın ağrısı, ikter, bulantı ve kusma gibi. Metastazlar

genellikle karaciğere olur (2). Genetik yatkınlığı olmayan in-

sanlarda NET için kabul edilen evrensel tarama kılavuzları

yoktur. Ancak, MEN sendromları sözkonusu olduğunda tiroid

fonksiyonları gibi ilişkili durumlar taranmalıdır. Klinik NET

sendromları olarak tanımlanabilecek tümörün hormon üreti-

mine bağlı gelişen klinik tablolar Tablo 3’de özetlenmiştir.

TANI

NET’lerin birbirinden faklı klinik tablolara yol açması tek bir ta-

nı algoritmasının gelişmesinin önündeki engeldir. Ancak, NET

tanı süreci genellikle tümörün veya metastazının görüntüleme

yöntemleri ile tespit edilmesi ile başlar. Tanıdaki metastaz

Nöroendokrin Tümörler

Levent FİLİK

Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Gastroenteroloji Kliniği, Ankara

134

HAZİRAN 2012

oranlarının yüksekliği NET tanısında şüphenin önemini göste-

rir. NET’leri olan hastaların uzun bir süre spastik kolon veya

dispepsi tanıları ile izlenmesi NET tanısını geciktirir (1).

Tanı süreci, hormon fazlalığının gösterilmesi, chromogranin

düzeyi, 5- HIAA, CA19-9 ve CEA düzeylerinin incelenmesi ile

devam eder (1, 5-7).

Chromogranin %80 duyarlılık %90 özgüllük ile 5-HIAA, nöron

spesifik enolaz (NSE) ve pankreatik polipeptitten daha iyi bir

tanı göstergesidir. Plazma nöron spesifik enolaz kötü differan-

siye NET’leri %85 özgüllük ve %70 duyarlılık ile gösterir (6,7).

Gastroskopi, kolonoskopi önemli tanı töntemleridir. Kitle

tespit edilince eğer pankreasta ise endosonografik olarak do-

ku örneklemine ihtiyaç duyabilir.

Somatostatin reseptör sintigrafisi ile insülinoma dışındaki

NET’ler görülebilir. İnsülinoma sözkonusu olduğunda single

photon emission computed tomography (SPECT) ve manye-

tik rezonans görüntüleme, tümör ve metastazların gösteril-

mesinde kullanılabilir (1,2).

Metaiyodobenzilguanidin (MIBG) sintigrafisi bir diğer görün-

tüleme tekniğidir (1). 

Klinik Malignite 

‹nsidans

Spesifik

Bulgular

Riski

(/100.000)

Tedavi

‹nsülinoma

Hipoglisemiye

<%10

1-2

Dekstroz, diazoxide, diyet

ba¤l› adrenerjik ve 

nörogliopenik bulgular

Gastrinoma

Ülser, reflü, kar›n a¤r›s›, ishal

%60-90

0.5-1.5

Proton pompa inhibitörleri

(Zollinger-Ellison Sendromu)

Glukagonoma

Hiperglisemi, nekrolitik 

%50-80

0.01-0.1

‹nsülin, antikoagülasyon,

migratuvar eritem, diyare,

diyet

tromboemboli

V‹Poma

Sulu diyare, hipokalemi,

%40-70

0.05-0.2

Uygun s›v› elektrolit tedavisi

(Verner-Morrison Sendromu,

aklorhidri

WDHA sendromu)

Somatostatinoma

Diyabet, safra tafl›, ishal, kilo kayb›

>70

Nadir

Pankreas enzimleri,

diyet, insülin

Karsinoid tümör

Flushing, kalp hastal›¤›, astma,

95-100

2-8.4

Serotonin reseptör 

(Serotonin)

diyare

antagonistleri, antihistaminikler,

antidiyareik ilaçlar

Tablo 3.

NET’lere ba¤l› spesifik sendromlar (2)

Sendrom

Gen Ürünü

NET Tipi

MEN tip1

Menin

Gastrinoma, insülinoma, nonfonksiyonel NET

MEN tip2

RET reseptör tirozin kinaz

Medüller tiroid Ca, feokromasitoma

Nörofibromatozis tip 1

Hamartin

Somatostatinoma

Von Hippel Lindau 

pVHL supresor protein

Nonfonksiyonel NET

Tüberoz skleroz

Tüberin

Nadir nonfonksiyonel NET’ler, insülinoma

Tablo 1.

NET’e efllik eden herediter tümör sendromlar› (2)

H i s t o l o j i

‹yi Diferansiye

Orta Differansiye

Kötü Differansiye

Görünüm

Küçük yuvarlak hücrelerin monomorfik kümeleri

Hücresel pleomorfizm

Prognoz

‹yi

Orta

Kötü

Mitoz Oran›

<2

>10

Ki- 67 index

<%2

>%10

Nekroz

Yok

Var

Tablo 2.

NET s›n›fland›rmas› (1,2)

GG

135

NET’lerde Sınıflandırma 

Nöroendokrin tümörler pankreatik NET’ler ve diğer NET’ler

olarak iki gruba ayrılır (1,2). Pankreatik NET’ler salgıladıkları

hormonlara göre ayrılırken (insülinoma, gastrinoma, gluka-

gonoma, VIPoma gibi) diğer NET’ler embriyolojik kökenine

göre üç grupta incelenebilir: 

• Foregut (solunum sistemi, mide, duodenum)

• Midgut (ince barsak, appendiks, sağ kolon)

• Hindgut (distal kolon, rektum)

Güncel bir sınıflama olarak histopatolojik inceleme Tablo 2’de

gösterilmektedir (1,8). Tablo 2’den anlaşılabileceği gibi sağka-

lım grade ile doğru orantılı olarak azalmaktadır. 

NET’ler hastalığın yayılım düzeyine görede sınıflandırılabilir

(1,2).

• Lokal

• Bölgesel

• Uzak yayılım

Burada vurgulanması gereken nokta küçük NET’lerin bile

(<2 cm) metastatik olabileceğidir (3). NET’lerin %50’si tanı

anında metastatiktir. Metastazların yarısı uzak metastaz olup

diğerleri bölgesel yayılımdır. Metastazların tanıdaki sıklığı ta-

nının 5-7 yıl gibi geç konulması ile açıklanmaktadır. NET’lerin

köken aldığı organ metastaz oranında etkili olur. Örneğin,

rektum kökenli NET’lerde metastaz oranı tanıda %10 iken bu

oran ince barsak kökenli NET’lerde %70’dir. Uzak metastaz

varlığında sağkalım ortalama 33 aydır.

TEDAVİ

Tedavi yaklaşımı aşağıdaki faktörlerle belirlenir:

1. Tümörün tanısı ve lokasyonu

2. Grade ve evreleme

3. Sekretuvar etkinin varlığı

4. Yayılım durumu, komorbiditeler

5. Hasta tercihleri

NET’lerde tedavi multidisipliner (onkolog, cerrah, gastroen-

terolog, radyolog, patolog gibi) yaklaşım ve işbirliği gerektirir.

Cerrahi

Erken dönemde yakalanan olgularda mümkünse cerrahi yak-

laşım en önemli tedavi girişimidir. Fonksiyonel NET’lerde

cerrahi öncesi hormonal stabilizasyonun spesifik tedavilerle

sağlanması gerekir. Cerrahi ileri dönem hastalarda palyatif

amaçlı da yapılabilir (1,2, 9,10). 

Kemoterapi

NET gibi yavaş büyüyen bir tümörde yüzgüldürücü sonuçlar

vermediğinden ancak palyatif amaçlı kullanılır (1,2).

Targeted Nucloetide Therapy

131I-MIBG kullanılarak yapılan ve ileri evre NET’lerde kulla-

nılan bir tedavidir (1). 

Radyoterapi

1. Radyofrekans ablasyon metastatik hastalıkta 

2. Eksternal beam radyasyon kemik metastazında ağrıyı din-

dirmek için kulanılır (1).

KAYNAKLAR

1.

Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after carcinoid: epi-

demiology and prognostic factors for neuroendocrine tumors in

35.825 cases in United States. J Clin Oncol 2008;26:3063-72.

2.

Mougey AM, Adler DG. Neuroendocrine tumors: Review and clinical

update. Hospital Physician 2007;51:12-20. 

3.

Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tu-

mors. Cancer 2003;97:934-59.

4.

Alexiev BA, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Endocrine tumors of

the gastrointestinal tract and pancreas: grading, tumor size, proliferati-

on index do not predict malignant behaviour. Diagn Pathol 2007;2:28.

5.

Anderson MA, Carpenter S, Thompson NW, et al. Endoscopic ultraso-

und is highly accurate and directs management in patients with neuro-

endocrine tumors of the pancreas. Am J Gastroenterol 2000;95:2271-7.

6.

Seregni E, Ferrari L, Bajetta E, et al. Clinical significance of blood chro-

mogranin A measurement in neuroendocrine tumours. Ann Oncol

2001;12(Suppl 2):S69-72.

7.

Nobels FR, Kwekkeboom DJ, Coopmans W, et al. Chromogranin A as

serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-

specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones. J

Clin Endocrinol Metab 1997;82:2622-8.

8.

Strosberg JR, Nasir A, Hodul P, Kvols L. Biology and treatment of me-

tastatic gastrointestinal neuroendocrine tumors. Gastrointes Cancer

Res 2008;2:113-5.

9.

Norton JA, Kivlen M, Li M, et al. Morbidity and mortality of aggressive

resection in patients with advanced neuroendocrine tumors. Arch Surg

2003;138:859-66.

10.

Jarufe NP, Coldham C, Orug T, et al. Neuroendocrine tumours of the

pancreas: predictors of survival after surgical treatment. Dig Surg

2005;22:157-62.