Хронические миелопролиферативные заболевания Профессор кафедры клинической лабораторной диагностики



Yüklə 445 b.
tarix03.04.2017
ölçüsü445 b.


Хронические миелопролиферативные заболевания

  • Профессор кафедры клинической лабораторной диагностики

  • Заведующая центром лабораторных

  • исследований ГУЗ Иркутская ордена «ЗНАК ПОЧЕТА» областная клиническая больница, д.м.н., Т.С. Белохвостикова




Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ)

  • ХМПЗ –это клональные заболевания, происходящие из плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки.

  • Результатом клональной экспансии является усиленная пролиферация патологического гемопоэза и появление группы взаимосвязанных синдромов, обусловленных той или иной доминирующей клеточной линией.



Общие свойства ХМПЗ:

  • КЛИНИЧЕСКИЕ /ЛАБОРАТОРНЫЕ

  • гиперпродукция одного или более форменных элементов крови при отсутствии определенных стимулов

  • Тромбозы и геморрагии

  • Экстрамедуллярный гемопоэз

  • трансформация в острый лейкоз или развитие миелофиброза

  • КОСТНОМОЗГОВЫЕ

  • Участие плюрипотентной гемопоэтической клетки –предшественницы

  • Гиперклеточность костного мозга и дисплазия мегакариоцитов

  • Независимое от факторов роста формирование колоний in vitro

  • КАРИОЛОГИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ

  • Хромосомные аномалии –1,8,9, 13q,20q .

  • Повышенная экспрессия PRV-1гена, уменьшенная экспрессия на тромбоцитах белка cMPL, мутация JAK2 (V617F)



Трудности диагностики ХМПЗ:

  • Сходство клинико-гематологических проявлений между собой.

  • Смена клинических проявлений в процессе течения болезни.

  • Сложности в дифференциальной диагностике (клинической и патогистологической) форм ХМПЗ при отсутствии четких цитогенетических и молекулярных маркеров.

  • Недостаточность клинических исследований, испытаний миелосупрессивных препаратов

  • приводит к значительной разнице в подходах к диагностике и лечению ХМПЗ.



ХМПЗ

  • Общий диагностический подход на первом этапе :

  • 1. Терапевтический статус

  • Сосудистые осложнения

  • Увеличение печени и селезенки

  • 2. Показатели гемограммы

  • Преимущественная пролиферация 1-2 или всех ростков кроветворения

  • 1-2-3-ростковая цитопения + спленомегалия (продвинутая или терминальная стадия заболевания)

  • 3. Показатели миелограммы

  • Исключение бластной трансформации

  • Исключение Ph-позитивности

  • 4. Гистоморфологическая характеристика трепаната

  • Дифференцированная оценка для установления конкретной формы нарушения



Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ)

  • ЭТ – клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся костномозговой гиперплазией мегакариоцитарного ростка и сопутствующим увеличением числа тромбоцитов.



Диагностические критерии ВОЗ 2008 для эссенциальной тромбоцитемии

  • 1. Тромбоциты >/= 450 х 10 /л

  • 2. Пролиферация больших мегакариоцитов со зрелой морфологией. Отсутствие или небольшая гранулоцитарная /эритроидная пролиферация

  • 3. Отсутствие критериев ВОЗ для ХМЛ, ИП, ПМФ, МДС или других миелоидных опухолей

  • 4. Выявление JAK2V617F или других маркеров клональности или отсутствие реактивного тромбоцитоза

  • Диагноз эссенциальной тромбоцитемии требует наличия всех четырех критериев



Истинная полицитемия (ИП)

  • ИП - клональное нарушение с вовлечением гемопоэтической стволовой клетки, что приводит к автономной пролиферации эритроидной, миелоидной и мегакариоцитарной клеточных линий. Увеличенная эритроидная пролиферация обычно более выраженная, чем другие клеточные линии и появляется независимо от уровня эритропоэтина.



Диагностические критерии ВОЗ 2008 для истинной полицитемии

  • 1. Гемоглобин >180 г/л (муж) , > 165 г/л (жен)

  • Гемоглобин или гематокрит > 99% (c учетом стандарта для возраста, пола,нахождения на высоте)

  • Или - продолжающееся нарастание уровня гемоглобина не связанное с коррекцией препаратами железа

  • Или – повышение массы эритроцитов >25% от установленной нормы

  • 2. Выявление JAK2617F мутации или похожих мутаций

  • малые критерии

  • 1. Трехлинейная пролиферация в костном мозге

  • 2. Низкий или субнормальный уровень сывороточного эритропоэтина

  • 3. Рост эндогенных эритроидных колоний

  • Диагноз ИП требует наличия 2 больших + 1 малого или первого большого + 2 малых критериев



Сублейкемический миелоз (ИМФ)

  • ИМФ это хроническое миелопролиферативное заболевание с клональным гемопоэзом и вторичной (неклональной) гиперпролиферацией фибробластов (стимулированных ростовыми факторами (PDGF, bFGF, TGF-β) из миелоидных клеток, в основном неопластических мегакариоцитов) с увеличением синтеза коллагена.

  • Все это ведет к образованию костномозгового фиброза и эстрамедуллярного гемопоэза в селезенке и других органах.



Клинико-патологические критерии (ЕСР)для диагностики сублейкемического миелоза

  • Клинические критерии

  • А1. Отсутствие других субтипов миелопролиферативных

  • заболеваний ХМЛ или МПЗ.

  • А2. Ранние клинические стадии

  • гемоглобин не менее 120г/л (анемия, 1ст.)

  • умеренная спленомегалия или (по УЗИ более 11см)

  • тромбоцитемия более 400, 600 или 1000х109/л

  • А3. Промежуточная клиническая стадия

  • гемоглобин не более 100г/л (анемия 2ст.)

  • лейко-эритробластическая картина крови или эритроциты в форме капли

  • спленомегалия

  • отсутствие неблагоприятных признаков *

  • А4. Продвинутая клиническая стадия.

  • гемоглобин менее 100г/л (анемия 3ст.) + 1 или больше

  • наличие неблагоприятных признаков *



ХМПЗ

  • Гистологические критерии

  • В1 Мегакариоцитарная и гранулоцитарная миелопролиферация и

  • относительная редукция эритроидных предшественников.

  • Аномальные кластеры, увеличение атипичных гигантских

  • мегакариоцитов.

  • Стадии идиопатического миелофиброза (ИМФ)

  • MF0 префибротическая ст., отсутствие ретикулинового фиброза

  • MF1

  • MF1 ранняя стадия ИМФ. Небольшой ретикулиновый фиброз.

  • MF2 явные проявления ИМФ. Повышение ретикулинового и/или

  • коллагенового фиброза

  • MF3 явный ИМФ. Коллагеновый фиброз-

  • остеосклероз(эндофитное формирование костей)



Диагностические критерии ВОЗ 2008 для первичного миелофиброза (сублейкемического миелоза)

  • 1. Мегакариоцитарная пролиферация и атипия + ретикулиновый и/или коллагеновый фиброз

  • В отсутствии ретикулинового фиброза , мегакариоцитарные изменения + повышенная клеточность к.м., гранулоцитарная пролиферация. Часто снижение эритропоэза (т.е. префибротический первичный миелофиброз)

  • 2. Отсутствие критериев ВОЗ для ХМЛ, ИП, МДС или других миелоидных опухолей

  • 3. Выявление JAK2V617F или других маркеров клональности или отсутствие признаков реактивного костномозгового фиброза

  • 1. Лейкоэритробластоз

  • 2. Повышенный уровень ЛДГ малые критерии

  • 3. Анемия

  • 4. Спленомегалия

  • Диагноз ПМФ/СЛМ требует наличия всех трех больших и 2 малых критериев



ХМПЗ

  • Рекомендации по циторедуктивной терапии

  • истинной полицитемии PVSG (2004г)

  • Больные с низким риском развития тромбоза (возраст менее 60 лет , без тромбозов в анамнезе) – флеботомия (гематокритом менее 45%) + аспирин н.д. (осторожно при числе tr> 1500х109/л)

  • Показания к циторедуктивной терапии:

  • 1. Толерантность к флеботомии

  • 2. Стойкий тромбоцитоз

  • 3. Прогрессирующая спленомегалия

  • Выбор циторедуктивной терапии:

  • 1. <40 лет - ИФН-альфа (вторая линия – анагрелид+ флеботомия)

  • 2. >40 лет – Гидреа (вторая линия – анагрелид+ флеботомия; более пожилым пациентам –миелосан.

  • У всех учитывать наличие кардиоваскулярных факторов риска!



Определение клинической резистентности и непереносимости гидроксимочевины (HU) при эссенциальной тромбоцитемии

  • Тромбоциты > 600 х10/л через 3 мес приема максимально переносимой дозы гидреа

  • Тромбоциты > 400 х10/л + снижение лейкоцитов < 2,5 х10/л при любой дозе гидреа

  • Тромбоциты > 400 х10/л + снижение гемоглобина < 100 г/л при любой дозе гидреа

  • Появление побочных эффектов (язвы на коже и слизистых, лихорадка)



Роль Интерферона-альфа в терапии истинной полицитемии

  • Период наблюдения 3-84 мес.

  • Доза ИФН-альфа составляла: 3-35млн. МЕ/нед.

  • На фоне терапии ИФН-альфа отмечалось снижение эритроцитоза, лейкоцитоза и тромбоцитоза

  • Снижение частоты кровопусканий 82%

  • Полная и частичная регрессия спленомегалии 77%

  • 23 б-х после индукции оставались в ремиссии без лечения в течение 34-71 нед. в зависимости от стадии заболевания

  • При развитии рецидива применение ИФН-альфа способствовало индукции второй ремиcсии

  • Вывод: ИФН-альфа ингибирует рост аномального клона у больных истинной полицитемией, что приводит к редукции клинических симптомов.

  • Аnn. Hematol.,2000



Уменьшение гематокрита менее 45% без флеботомии у 50% б.

  • Уменьшение гематокрита менее 45% без флеботомии у 50% б.

  • Уменьшение размеров селезенки у 82% больных.

  • ЭТ ответившие -88,2% (n=17; полный ответ -1б., частичный ответ -14 б-х )

  • ИП ответившие -41,7% (n=12;. полный ответ -1б, частичный ответ -4 б-х)

  • СЛМ ответившие 3,2% (n= 31; полный ответ 0б., частичный ответ -1б.)

  • Причины отмены- побочные действия в 55% случаев.



ИФН-альфа (ИнтронА):

  • Обладает иммуномодулирующим и противовирусным действием.

  • Прямое подавляющее действие на пролиферацию гемопоэтических предшественников и фибробласты костного мозга.

  • Является антагонистом действия ростовых факторов (PDGF, TGF-β, βFGF) и др. цитокинов, предотвращая развитие миелофиброза.

  • Не обладает лейкомогенностью и тератогенностью.

  • Вызывает стойкие, полные ремиссии.



Соотношение тромбогеморрагических осложнений у 19 (73%) б-х ХМПЗ, до и на фоне терапии Интроном А



Анализ исходов 155 беременностей у 86 пациенток в соответствии с терапевтическим подходом





ХМПЗ И ТРОМБОЗЫ

  • ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТРОМБОЗОВ У Б-Х ХМПЗ:

  • Повышенная вязкость крови

  • Гипертомбоцитоз (активация тромбоцитов)

  • Высокий уровень гематокрита

  • Тромбозы в анамнезе

  • Мутации генов – МТГФР (С677Т); фактора V (А506G) (Лейден) и протромбина (G20210A)

  • Гипергомоцистеинемия ?!



ГОМОЦИСТЕИН И ТРОМБОЗЫ

  • ГГЦ:

  • вызывает активацию тромбоцитов, моноцитов;

  • оказывает токсическое действие на клетки

  • эндотелия, клетки сосудов гладких мышц;

  • ингибирует действие антикоагулянтов;

  • усиливает прокоагулянтные пути in vitro.



ГОМОЦИСТЕИН

  • Гомоцистеин (ГЦ) это содержащая серу аминокислота, являющаяся промежуточным продуктом обмена метионина в организме.

  • Нормальная концентрация ГЦ в крови от

  • 5-15 мкмоль/л



ГОМОЦИСТЕИН И ТРОМБОЗЫ

  • ВОЗМОЖНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ И ТРОМБОТИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ



КОНЦЕНТРАЦИЯ ГОМОЦИСТЕИНА В КРОВИ ДО И ПОСЛЕ ВИТАМИНОТЕРАПИИ



ХМПЗ И ТРОМБОЗЫ

  • Показано, что ГГЦ является высоко значимым, независимым фактором риска тромботических осложнений у б-х ХМПЗ

  • Необходимо выявлять и лечить ГГЦ, особенно у больных ХМПЗ с высоким риском тромботических осложнений

  • Лечение фолиевой кислотой в дозе 2-5мг в день и/или витамином В12 0,5-1,0мг в день является доступным, безопасным и эффективным способ достижения нормальной концентрации ГЦ у б-х ХМПЗ







МУТАЦИЯ ГЕНА ТИРОЗИНКИНАЗЫ JAK2 V617F





ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  • Установить частоту выявления гиперэкспресии гена PRV-1 и мутации Jak2V617F у пациентов относящихся к группе хМПЗ, а так же пациентов с диагнозом вторичного эритроцитоза и здоровых доноров

  • Исследовать в динамике уровень экспрессии гена PRV-1 на фоне проведения цитостатической терапии у пациентов с диагнозом эритремии

  • Определить частоту совпадения гиперэкспресии гена PRV-1, мутации Jak2V617F с ростом эндогенных эритропоэтин-независимых колоний и низким уровнем эритропоэтина







Роль гена PRV-1 в дифференциальной диагностике между эритремией и вторичными эритроцитозами, а также внутри группы хронических Ph-миелопролиферативных заболеваний



УРОВЕНЬ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА PRV-1 У ПАЦИЕНТОВ С УСТАНОВЛЕННЫМ ДИАГНОЗОМ ХРОНИЧЕСКОГО Ph- МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ























Диагностический алгоритм для предполагаемой истинной полицитемии (ИП)



Диагностический алгоритм предполагаемой эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ)



Диагностический алгоритм для предполагаемого сублейкемического миелоза (СЛМ)



Диагностический алгоритм для первичной эозинофилии (число эозинофилов в крови ≥ 1.5 х 109 л-1)




Yüklə 445 b.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə