Mnoho látek, které při zkouškách
Yüklə 1,66 Mb. Pdf görüntüsü
|
|
1 Mnoho látek, které při zkouškách in vitro mají vynikající účinnost tj.velmi dobře interagují se svojí cílovou strukturou, se nikdy nestane používaným léčivem. Je to proto, že účinná látka se musí dostat (po podání) v dostatečné koncentraci do krevního oběhu a doputovat s krví k cílové struktuře, na níž působí. FARMAKOKINETICKÉ DŮVODY FARMAKOKINETIKA • studuje osud látky v organismu • „co dělá organismus s léčivem“ • časové hledisko DISTRIBUCE cílová tkáň s receptory různé tkáně "depo"
systémová cirkulace A B
je určován fyzikálně-chemické vlastnosti látky existující struktury organismu I. II. KONCENTRACE V MÍSTĚ PŮSOBENÍ FARMAKOKINETIKA resorbce
distribuce biotransformace exkrece
účinek
mechanismus účinku XENOBIOTIKUM ORGANISMUS INTERAKCE VZTAH mezi TOXIKOKINETIKOU a TOXIKODYNAMIKOU ADME
- SYSTÉM A dsorpce D istribuce M etabolismus (biotransformace) E liminace
A dsorpce - proces převodu xenobotika z místa vstupu do systémového krevního oběhu Dynamické procesy D istribuce - proces při němž dochází k rozdělení (rozptýlení) xenobiotika z krevního řečiště do jednoho nebo více kompartmentů, tkání nebo orgánů M etabolismus - přeměna xenobiotika v živém organismu na jinou sloučeninu(y) (biotransformace) většinou podmíněná biochemickými procesy enzymatického původu
E liminace - proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitů z krevného (exkrece) oběhu do vnějšího prostředí KINETIKA & ROVNOVÁHA ADME PROCESY PODÁVÁNÍ LÉČIV – přívodní cesty léčiv do organismu Léčivo se vpravuje do organismu různými způsoby, které volíme podle následujících kritérií: 1) Povaha léčiva 2) Potřebná rychlost nástupu účinku 3) Věk pacienta 4) Zdravotní stav pacienta ad. • Podání
LOKÁLNÍ (místní, topické) • Podání CELKOVÉ
(systémové) U lokální aplikace je obvykle celkový účinek nežádoucí (výjimkou transdermální aplikace) Ophtalmologie, othorynolaryngologie, gynekologie „FIRST PASS EFFECT“ – účinek prvního průchodu játry Proces během něhož se léčivo z GIT (!?) dostává do jater (hlavní orgán metabolismu) kde se do různého stupně metabolizuje dříve, než se dostane do krevního oběhu. játra vrátnice
2 CELKOVÁ (SYSTÉMOVÁ) APLIKACE •
(prostřednictvím GIT) •
(mimo GIT) Enteron = střevo Para = vedle
– absorbce sliznicemi GIT - SUBLINGVÁLNÍ (= pod jazyk) - silně prokrvená sliznice dutiny ústní - neprochází játry - PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.) - žaludeční sliznicí - (pH > 1-2) absorbce lipofilních nedisociovaných látek (např. ethanol) - tenké střevo – hlavní místo absorpce (pH > 5) - REKTÁLNÍ (= konečníkem) - rychlá absorpce - jen část obchází játra PARENTERÁLNÍ APLIKACE (mimo GIT) • S PORUŠENÍM POVRCHU TĚLA ( i ) • BEZ PORUŠENÍ POVRCHU TĚLA ( ii
i ) DO TKÁNÍ - intradermálně (do kůže) - subkutálně (podkožně) - intramuskulárně (do svalu)
- intravenózně (do žíly) - intraarteriálně (do tepny) - intrakardiálně (do srdce) DO TĚLNÍCH DUTIN - intralumbálně (páteřní kanál) - intraartikulárně (kloubní pouzdro) ii ) INHALACE - sliznicí plic a průdušek IONTOFORÉZA - prostup kůží MÍSTA ZÁSAHU LÉČIV Léčivo zasahuje do životních funkcí s cílem odstranit nebo zmírnit projevy nemoci CÍLOVÉ STRUKTURY PRO ZÁSAH LÉČIV: BÍLKOVINY • RECEPTORY = vazebná místa pro mediátory • TRANSPORTÉRY • ENZYMY
NUKLEOVÉ KYSELINY LIPIDY SACHARIDY ABSORPCE (resorpce) • PROCES POHYBU LÁTKY Z MÍSTA PODÁNÍ DO SYSTÉMOVÉ CIRKULACE • Látka musí opakovaně pronikat přes b. membrány • RYCHLOST a ROZSAH ABSORPCE závisí: lipofilitě ionizaci pH velikosti molekul atd. RYCHLOST ABSORPCE = je určována ABSORPČNÍ KONSTANTOU (1. řád – většinou) BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (bioavailability) - stupeň přestupu látky F = < 0 ,1 > BIOEKVIVALENCE – různé přípravky s chemicky ekvivalentní účinnou látkou, při shodné přístupové cestě a shodném dávkovacím schématu vedou ke stejné koncentraci účinné látky v tělních tekutinách – v kladném případě jsou přípravky bioekvivalentní tj.zaměnitelné. ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE (exponenciální funkce) KINETIKA 1. ŘÁDU Fickův zákon BIOLOGICKÝ POLOČAS: Doba, za kterou se sníží koncentrace léčiva na polovinu původní hodnoty t 0,5 ABSORPCE (resorpce) RYCHLOST ABSORPCE: = množství léčiva resorbované za časovou jednotku = charakterizována ADSORPČNÍ KONSTANTA k a
• PROCES PŘI NĚMŽ DOCHÁZÍ K ROZDĚLENÍ (ROZPTÝLENÍ) LÉČIVA Z KREVNÍHO ŘEČIŠTĚ DO JEDNOHO NEBO VÍCE • Pouze do určitých kompartmentů může léčivo proniknout – DISTRIBUČNÍ PROSTOR • Mírou kapacity distribučního prostoru je – DISTRIBUČNÍ OBJEM – V
[l] ČLOVĚK – 75 kg Plazma 4% těl. hm. (3l) Intracelulární v. 8% těl. hm. (6l) Extracelulární v. 17% těl. hm. (12l) CELKOVÁ v. 60% těl. hm. (45l)
3 DISTRIBUCE DISTRIBUČNÍ OBJEM • míra kapacity distribučního prostoru V d = D / c 0 c 0 – počáteční koncentrace léčiva po i.v. aplikaci V d
E D =
podaná dávka k E = eliminační konstanta AUC
= area under curve (= plocha pod křivkou • může dosahovat extrémních hodnot ( vazba na bílkoviny ) => 3,5 – 2 450 litru V d
Distribuce ) Léčiva (molekuly) se mohou v krvi vázat na četné bílkovinné molekuly → komplex L-B ALBUMIN
β-globuliny Kyselé glykoproteiny další vykazují substrátovou specifitu. Afinita léčiv k plazmatickým proteinům je zpravidla podstatně nižší než k receptorům → prakticky je úměrná koncentraci léčiva. Vazba je rychlá
a reverzibilní : L + B ↔ LB Význam:
1/ pouze volné léčivo vyvolává účinek 2/ volné léčivo určuje rychlost eliminace • představuje DEPO , které oslabuje intenzitu, zpomaluje eliminaci a prodlužuje účinek A REA U NDER C URVE – PLOCHA POD KŘIVKOU MEK
Minimální efektivní koncentrace TK Toxická koncentrace AUC Plocha pod křivkou Intenzita účinku Rozdíl mezi MÚ a MEK Terapeutická šíře Rozdíl mezi TK a MEK • jednorázové podání F = AUC p.o./AUC i.v. AUC = F.D/CL
(METABOLISMUS) PRODRUG = léčivo je neaktivní formou metabolitu s l. účinkem přeměna léčiva v živém organismu na jinou sloučeninu(y) většinou podmíněná biochemickými procesy enzymatického původu Léčiva (většinou) podléhají v organismu metabolickým procesům – biotransformují se, vzniklé metabolity jsou následně eliminovány PŘI BIOTRANSFORMACI DOCHÁZÍ: 1/
ztráta biologické aktivity ( ! existují výjimky !) 2/ zvýšení polarity (hydrofility) – usnadnění eliminace močí BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS) Hlavní orgán m. - játra v. portae – 1 100 ml/min a. hepatica - 350 ml/min 30 % srdečního minutového výdaje přítomnost velkého množství enzymů CYTOCHROM P 450 Oxidace, hydroxylace atd. Zvýšení hydrofilie Eliminace krev žluč
Léčivo Konjugát
Metabolit Metabolit bioaktivace bioinaktivace bioinaktivace bioinaktivace BIOTRANSFORMACE (obvykle
2 fáze ) ´ i) chemické přeměny (oxidace, redukce, hydrolýza atd.) ii) konjugace s endogenními látkami (k. glukuronová atd.)
LÉČIVO → METABOLIT → KONJUGÁT
= cílem zvýšení hydrofility (polarity) a tím usnadnění renální eliminace (moč) • ENZYMATICKÉ REAKCE • OXIDACE • REDUKCE • HYDROLÝZY • ad.
oxidoreduktázy transferázy hydrolázy lyázy
izomerázy ligázý
R R R OH R O R O OH OXIDACE rozvětvené řetězce - obtížnější O epoxid COOH COOH
COOH COOH
β-oxidace 4 BIOTRANSFORMACE – KONJUGACE OH O
H OH OH COOH O OH OH O H O H HOOC Kyselina β-D-glukuronová N H
2 HOOC
O SH O N H COOH γ-glutamyl-cysteinyl-glycin GLUTATHION KONJUGACE (s endogenními látkami) = cílem zvýšení hydrofility (polarity) a tím usnadnění renální eliminace (moč) KYSELINA GLUKURONOVÁ (nejčastější ≈ nejdůležitější) GLUTATHION (konjugace s elektrofilními látkami) KYSELINA SÍROVÁ ad.
ENTEROHEPATÁLNÍ CYKLUS Léčivo
tenké střevo Konjugace játra Eliminace žlučí Konjugované léčivo β-glukoridináza glukuronová kyselina Glukuronidy s Mw > 300 preferují přestup do žluče Glukuronidy s Mw < 300 preferují přestup do krve a jsou odvedeny do ledvin a eliminovány LÉČIVA PODSTUPUJÍCÍ E-H. CYKLUS SE VYLUČUJÍ POMALU (př. DIGITOXIN) ELIMINACE (EXKRECE) • proces vyloučení léčiva a jeho metabolitů
Většina léčiv se vylučuje ve formě svých metabolitů (méně často v nezměněné formě) tzv.
renální eliminací tj. ledvinami (močí) Pasivně – glomelurální filtrace (< 5 000 Da) Aktivně – sekreční mechanismus (aktivní transport) Hydrofilní látky se zpětně neresorbují a jsou rychle renálně eliminovány Možnost „zpětné resorpce“ ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE (exponenciální funkce) KINETIKA 1. ŘÁDU (výjimečně 0. řád - Ethanol Fickův zákon ELIMINAČNÍ POLOČAS: Doba, za kterou se sníží koncentrace léčiva na polovinu původní hodnoty t 0,5
EXKRECE RYCHLOST ELIMINACE: = množství léčiva eliminovaného za časovou jednotku = charakterizována ELIMINAČNÍ KONSTANTA k a
= objem krve (plazmy) očištěný od látky za časovou jednotku [ objem / čas ] = KONSTANTA ELIMINAČNÍ KONSTANTA EXKRECE CL = D / AUC k E = CL / V d AUC = F . D / CL F = b. dostupnost D = dávka CL = clearence
5 ČASOVÝ PRŮBĚH KONCENTRACÍ LÉČIV V PLAZMĚ Aktuální koncentrace je výsledkem invaze a
eliminace A REA U NDER C URVE – PLOCHA POD KŘIVKOU MEK
Minimální efektivní koncentrace TK Toxická koncentrace AUC Plocha pod křivkou Intenzita účinku Rozdíl mezi MÚ a MEK Terapeutická šíře Rozdíl mezi TK a MEK • jednorázové podání F = AUC p.o./AUC i.v. AUC = F.D/CL
Studuje „farmakokinetické chování léčiv“ u lidí (terapeutické monitorování hladin léčiv )
Plazmatická koncentrace léčiva (a její časový průběh) závisí na vztahu mezi rychlostí eliminace (t e0.5
) a délkou intervalu mezi jednotlivými dávkami A /
B / KUMULACE LÉČIVA – nová dávka podána dříve než je veškeré léčivo podáno „ STEADY STATE “ (c ss ) – kumulační ustálený stav Po větším počtu dávek dosáhne koncentrace hodnoty, kdy je množství eliminované látky v rovnováze s podávaným množstvím za stejnou časovou jednotku. „ COMPLIANCE “ – schopnost a ochota pacienta spolupracovat s lékařem při dodržování léčebého režimu A A
KUMULACE: DÁVKA, DÁVKOVACÍ INTERVAL A REGULACE PLAZMATICKÝCH HLADIN Stabilita terapeutické koncentrace Je nutné volit postupy, které zamezují poklesu koncentrace léčiva pod terapeutickou hladinu a překročení hladiny toxické A/ Infuze (oblast intenzivní péče) B/ Rozdělení denní dávky na několik dávek Problém: Compliance Retardované preparáty U některých léčiv je nutné zachovat konstantní podmínky na straně organismu (pH moči, indukce enzymů) aby biotransformace a eliminace zůstaly konstantní Indukce enzymů pH moči
Renální insuficience FARMAKODYNAMIKA • CO DĚLÁ LÉČIVO S ORGANISMEM • JAK TO LÉČIVO DĚLÁ ÚČINEK
MECHANISMUS ÚČINKU 6 KONCENTRACE V MÍSTĚ PŮSOBENÍ FARMAKOKINETIKA resorbce
distribuce biotransformace exkrece
účinek
mechanismus účinku XENOBIOTIKUM ORGANISMUS INTERAKCE VZTAH mezi TOXIKOKINETIKOU a TOXIKODYNAMIKOU RECEPTOROVÁ KONCEPCE „Klasická receptorová teorie“: „Clark theory“ Efekt látky (léčiva) je přímo úměrný frakci receptorů obsazených ligandem a maximální účinek nastává při obsazení všech receptorů. „Okupační teorie“: Velikost účinku navozeného podáním látky je proporcionální koncentraci komplexu látka - receptor RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE RECEPTOR
FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT LÉČIVO LÉČIVO - RECEPTOR EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ INICIACE
MANIFESTACE FARMAKOLOGICKÝ EFEKT Regulační mechanismy organismu Interakce s receptory jiných typů MÍSTA ZÁSAHU LÉČIV Léčivo zasahuje do životních funkcí s cílem odstranit nebo zmírnit projevy nemoci CÍLOVÉ STRUKTURY PRO ZÁSAH LÉČIV: BÍLKOVINY • RECEPTORY = vazebná místa pro mediátory • TRANSPORTÉRY • ENZYMY
NUKLEOVÉ KYSELINY LIPIDY SACHARIDY MECHANISMUS ÚČINKU Farmakologický účinek léčiva je dán změnou biochemických a fyziologických funkcí organismu 1/ Nespecifický mechanismus účinku -„nereceptorový“ - není dán interakcí se specifickým místem v organismu - A/ Působení na základě svých fyz.-chem. vlastností např. narkotický účinek některých centrálních anestetik - B/ Zprostředkované mechanismy účinku Např., ovlivnění pH v žaludku, účinky neresorbovatelných pryskyřic, rtg. Diagnostika atd. 2/ Specifický mechanismus účinku Interakce se specificky uspořádanými místy organismu (receptor příp. další struktury) RECEPTOR RECEPTOROVÁ TEORIE RECEPTOR
- specializovaná buněčná komponenta, s kterou léčivo interaguje (reaguje) a tím navozuje specifickou odpověď organismu Makromolekulární komponenta (většinou bílkovina) Receptory zajišťují specifickou vazbu s látkou (ligand), přičemž po jejím navázání navodí biologické pochody (transdukce signálu), které nakonec vyústí v sledovaný efekt Přirozené aktivátory receptorů – řada endogenních látek: hormony
neurotransmitery autakoidy růstové faktory atd.
7 RECEPTOR RECEPTOROVÁ TEORIE LOKALIZACE RECEPTORŮ - buněčná membrána - extracelulárně - intracelulární přenašeč - membrány subcelulárních struktur RECEPTOR R +
F RF LÉČIVO KOMPLEX LÉČIVO-RECEPTOR EFEKT Vazba RF je reverzibilní po splnění úlohy se R a F oddělí a receptor je znovu k dispozici fyziologickému substrátu nebo léčivu (shodnému nebo jinému)
AGONISTA
- látka, která aktivuje receptor podobně jako endogenní substrát ANTAGONISTA - látka, která inhibuje účinku endogenních látek (příp. účinku agonistů)
- působí jako specifické (fyziologické) mediátory - působí ve velmi nízkých koncentracích - vykazují stereoselektivitu - saturabilitu (zvýšení koncentrace substrátu nad jistou hladinu již nezvýší účinek) - lze je blokovat ANTAGONISTY
receptorů - blokace působení fyziol. substrátu ÚČINNÁ
LÁTKA NEÚČINNÁ
LÁTKA ANTAGONISMUS = PROTICHŮDNÉ PŮSOBENÍ RECEPTOROVÁ KONCEPCE Každé léčivo má ve vztahu k receptoru dvě základní vlastnosti: A/ AFINITA
– „vazebnost“ - schopnost vazby na receptor B/
VNITŘNÍ AKTIVITA – schopnost vyvolat farmakologický účinek (schopnost aktivovat receptor)
receptor
molekula (droga, substrát) komplex droga - receptor P P ř ř í í klad komplexu droga klad komplexu droga - - receptor receptor Receptor: Receptor: Cyklofilin Cyklofilin A A Droga: Droga: Cyklosporin Cyklosporin A A Mechanismus Mechanismus ú ú č č inku = inku = > > konforma konforma č č n n í í zm zm ě ě na vyvol na vyvol á á biochemickou reakci: biochemickou reakci: komplex komplex cyklosporin cyklosporin A A - - cyklofilin cyklofilin A blokuje produkci A blokuje produkci interleukinu interleukinu - - 2, 2, který je r který je r ů ů stovým faktorem T stovým faktorem T - - lymfocyt lymfocyt ů ů (T (T - - lymfocyty (b lymfocyty (b í í l l é é krvinky) jsou odpov krvinky) jsou odpov ě ě dn dn é é za imunitu organismu) za imunitu organismu) Princip zámku a klíče TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor
- afinita - blokátor
- afinita - nizká vnitřní aktivita
Soutěž 2 substrátů o 1 recepční místo 1. AGONISTA 2. ANTAGONISTA Podmínka – reversibilní vazba obou na receptor Afinita a koncentrace rozhoduje, která z látek obsadí receptor Změnou koncentrace lze ovlivnit obsazení receptoru (efekt versus blokáda) – každá látka může být vytěsněna vysokou koncentrací druhé Využití v terapii intoxikací – otrava → antidotum 8 NEKOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS 2 substráty působí na 2 různá recepční místa (různé receptory)
Účinek nekompetitivního antagonisty nelze odstranit vysokými koncentracemi agonisty A - agonista B – nekompetitivní antagonista R - receptor TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor
- afinita - blokátor
- afinita - nizká vnitřní aktivita
2 substráty s afinitou a různou vnitřní aktivitou působí na 1 recepční místo Kompetitivní dualista má v podstatě dvojí účinek: 1/ působí jako agonista – aktivuje receptor 2/ působí jako antagonista – blokuje receptor pro působení jiného agonisty A - agonista B - kompetitivní dualista R - receptor IREVERSIBILNÍ ANATGONISMUS Antagonista obsazuje receptor ireversibilně a (dlouhodobě)
- afinita + vnitřní aktivita - aktivátor
- afinita - blokátor
- afinita - nizká vnitřní aktivita
Alosterický antagonista se váže mimo vlastní oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která sníží jeho afinitu vůči agonistovi.
Alosterický synergista se váže mimo vlastní oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která zvýší jeho afinitu vůči agonistovi.
- afinita + vnitřní aktivita - aktivátor
- afinita - blokátor
- afinita - nizká vnitřní aktivita
Dva agonisté na dvou různých receptorech ovlivňují tutéž funkci, ale protichůdně Funkční antagonismus je realizován prostřednictvím různých dějů, která nemají stejná maxima, ale jen opačný směr nelze výslednou reakci zcela predikovat (tak jako u kompetitivního antagonismu) CHEMICKÝ ANTAGONISMUS Látka snižuje koncentraci agonisty jeho chem. přeměnou např. tvorbou komplexů
- afinita + vnitřní aktivita - aktivátor
- afinita - blokátor
- afinita - nizká vnitřní aktivita
OH O OH O
: žaludek tenké střevo - v nezměněné podobě Distribuce : do všech orgánů Metabolismus : v játrech Množství ethanolu v krvi: Požitý EtOH [g] / Hmotnost . F = [‰] EtOH v krvi F - muži = 0.68; - ženy = 0.55 0.03 – 0.1 ‰ - Fyziologická hladina 0.3 – 0.5 ‰ - Nefyziologická hladina 0.5 – 1.0 ‰ - Podnapilost 1.0 – 1.5 ‰ - Mírný stupeň opilosti 1.5 – 2.0 ‰ - Střední stupeň opilosti 2.0 – 3.0 ‰ - Těžký stupeň opilosti 3.0 a více ‰ - Akutní otrava
k. oběh, dech, termoregulace ETHYLALKOHOL psychotropní účinky AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: 3 stádia udržení vitálních funkcí excitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace Infúze glukózy s přiměřeným množstvím inzulínu Sedativně-hypnotická látka = Terapie akutní intoxikace EtOH = Terapie chronického alkoholismu Dlouhodobý proces Apomorfin – navození podmíněného zvracecího reflexu Disulfiram ANTABUS – AAR (aversní antabusová reakce) – inhibice metabolismu ETOH (stádium CH 3 CH=O)
Akamprosát – snižuje touhu po alkoholu – „anticraving effect“ Alkoholismus Orgánové, psychické a osobnostní změny Gastritida, cirhóza jater, polyneuritida, kardiopatie
9 NIKOTIN Alkaloid obsažený v tabáku Agonista ACH-receptorů (Ganglia S a P, příčně pruhovaná svalovina) Vegetativní ganglia • zvýšená sekrece žaludečních šťáv • zvýšená střevní činnost – „defekační efekt“ • ovlivnění krevního tlaku • odstranění pocitu hladu (glykogen + MK) • „tichý stres“ – metabolismus • antidiuretický efekt • zvýšená dechová frekvence • zvyšuje se citlivost (tlak, teplo, bolest) • podráždění centra pro zvracení • „svalová kocovina“ (nervosvalová ploténka)
Sušené a fermentované listy Nicotiana tabacum • kouření, šňupání a žvýkání • spalování tabáku – inhalace > 4000 sloučenin • 8 s od první inhalace nikotin detekovatelný v mozku
Abstinenční příznaky: • nervozita • snížená schopnost koncentrace • zvýšení tělesné hmotnosti Yüklə 1,66 Mb. Dostları ilə paylaş:
|