Osud léku v organizmu – absorpce, distribuce, transformace (metabolizmus), eliminace

osud léku v organizmu – absorpce, distribuce, transformace (metabolizmus), eliminace

• osud léku v organizmu – absorpce, distribuce, transformace (metabolizmus), eliminace

• „jak organizmus nakládá s léčivem“

farmakokinetika farmakodynamika

• farmakokinetika farmakodynamika

lipofilní x hydrofilní

• lipofilní x hydrofilní

• eletrický náboj molekuly

• velikost molekuly

krevní zásobení

• krevní zásobení

• - střevo, plíce dobře prokrveny
• kůže prokrvena hůře
• resorpční povrch
• - velký ve střevě, v plicích
• - malý při resorpci kůží
• doba kontaktu
• – snížení resorpce při průjmech,…
• potrava – léčivo déle v kontaktu s pH

• slabá kyselina lépe prochází

• membránou při kyselém pH

• slabá baze lépe prochází

• membránou při alkal. pH

buněčné membrány:

• buněčné membrány:

• permeabilní pro liposolubilní molekuly

• malé póry (8 Å)  přestup malých hydrofilních molekul (alkohol,..)

• transmembr. transportní systémy  přestup větších molekul

stěna kapilár:

• stěna kapilár:

• velké póry mezi bb  volný přestup většiny léčiv nezávisle na solubilitě

• hemato-encefalická bariéra :

• ochrana mozku (perivaskulárně glie a astrocyty + aktivní transportní kanály)  přestup lipofilních mol. nezapojených do transp. mech.

• placentární bariera:

• odděluje dva jedince, velmi permeabilní pro liposolub. molekuly

• obdobně hematotestikulární bariéra

poměr:

• poměr:

• AUC per os/AUC parent.

- biotransformace ve střevě a v játrech při prvém

• - biotransformace ve střevě a v játrech při prvém

• průchodu tráv. traktem (first pass efekt)

• - afinita k influxním či efluxním pumpám ve střevě/játrech, lipofilní látky mají ↑ afinitu

• - rozpustností molekuly (lipofilní zpravidla lépe vstřebány prostou difuzí)

• - stabilitou molekuly (rozklad acidolabilních mol.)

• - lékovou formou (velikost partikulí - mikronizace)

• - fyz. chem. vlastnosti molekuly a vehikul

• - pH žaludku a střev

nitroglycerin - lipofilní molekula s dobrým prostupem

• nitroglycerin - lipofilní molekula s dobrým prostupem

• membránami

• - vysoký first pass effect

krevní proud - mozek s  perfuzí má  konc. léčiva

• krevní proud - mozek s  perfuzí má  konc. léčiva

• - kosterní stal, tuková tkáň  perfuzi

• struktura kapilár v daném orgánu

• - v CNS  prostupnost,

• - v játrech prostupnost

• aktivita membránových transportních systémů –

• (hematoencef., hematoplacent., …. bariéry)

• vazba na proteiny (transportní a reservoárová fce)

• struktura vlastní molekuly léčiva (lipo- x hydrofilní)

lipofilní molekuly vždy vázány na bílkoviny

• lipofilní molekuly vždy vázány na bílkoviny

• různá afinita k transportnímu proteinu

• (spec. transport. proteiny)

• účinná je vždy jen volná frakce (nevázaná na

• protein), tj. zpravidla 1-2%

• vzájemná kompetice molekul na trasportních

• bílkovinách

• lék A: dávka je nižší než vazebná kapacita albuminu – většina léku vázána, nízká volná frakce

• lék B: dávka je větší než vazebná kapacita, vyšší volná frakce

• a nebezpečí vytěsnění jiného léku

• z této vazby (kompetice)

Koncentrace léčiva je ovlivněna distribucí a eliminací

• Koncentrace léčiva je ovlivněna distribucí a eliminací

plazmatickém poločasu

• plazmatickém poločasu

• na afinitě k receptoru a délce vazby na receptor (příklad: inhib. rec. IIb/IIIa I. a II. gen.)

• u inhib. enzymů na rychlosti resyntézy enzymu (příklad: ASA v endotelu a trombocytech)

• na reversibilitě ovlivnění receptoru

• (příklad: omeprazol – ireversib. blokáda, t1/2 – 1 hod)

velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy

• velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy

• přednosti minim. stimulace sympatoadren. a syst. RAA:

• 1) není omezena antihypertenzní odpověď (vazokonstrikcí)

• 2) neuplatní se proarytmický, tachykard. a metabol. ef.

• nifedipin s nástupem efektu 10-20 min. aktivoval vyplavení katecholaminů a zhoršoval prognózu nem.

• amlodipin s pomalým nást. efekt na prognózu příznivý

- minimální kolísání antihypertenzního účinku během dne

• - minimální kolísání antihypertenzního účinku během dne

• - dostatečný účinek i při vynechání dávky (lékové

• prázdniny)

• T/P index - poměr mezi minim. a maxim. účinkem

• požadavek: efekt "trough" optimálně 2/3 efektu "peak"

filtrovány molekuly (léky) do mol.váhy 20 000

• filtrovány molekuly (léky) do mol.váhy 20 000

• hydrofilní léky jsou zpravidla volně filtrovány

• lipofilní jsou vázány na albumin a je filtrována jen volná frakce (cca 2%)

• asi 20% plasmy (léku) filtrováno v glomerulu

v prox. tubulu transportní systémy aktivně vylučují

• v prox. tubulu transportní systémy aktivně vylučují

• cizorodé látky (xenobiotika) do moči

• sekrece je nejefektivnějším systémem clearence léků

• 80% plasmy (léku) prochází peritubul. kapilárami

• lipofilní molekuly mohou volně přecházet stěnou

• tubulu zpět do plazmy (difúze)

• hydrofilní molekuly (ionizované) nedifundují

• změny pH význ. ovlivňují ionizaci a tím i exkreci léků

• (kyseliny vylučovány při alkalizaci a naopak)

kinetika 1. řádu (lineární)

• kinetika 1. řádu (lineární)

• – eliminace závislá pouze na koncentraci

• kinetika 0. řádu (nelineární)

• – eliminace nezávislá na koncentraci