Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv
Farmakokinetika
Farmakokinetika
se zabývá procesy, kterými organismus působí na molekuly léčiva, osudem léčiva v organismu a jeho účinkem z hlediska časového průběhu (absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace, hladiny účinné látky…), jejich matematickým popisem
změnami koncentrace léčiva v biofázi (prostor, ve kterém mohou farmaka reagovat se svými vazebnými místy)
změnami koncentrace léčiva v průběhu času v různých kompartmentech organismu
Farmakokinetika
Koncentraci v biofázi většinou nelze určit, často však odpovídá koncentraci v krevní plazmě.
Kvantitativně vyjadřuje vztah mezi dávkou a účinkem léčiva pomocí měření jeho koncentrací v různých biologických tekutinách.
Pohyb léčiva charakterizuje prostup z místa podání (resorpce, absorpce), pohyb mezi různými částmi organismu (distribuce), biotransformaci a vylučování (exkrece).
Farmakokinetika
Lineární farmakokinetika – nezávislá na dávce, průběh změn koncentrace léčiva v čase, lineární vztah mezi dávkou (také koncentrací) a množstvím vylučované látky.
Nelineární farmakokinetika – závislá na dávce, koncentrace léčiva nejsou úměrné velikosti podané dávky. V počáteční fázi může být vztah lineární a po překročení kapacity daného systému se stává kinetika nelineární.
Farmakokinetika
Transport léčiv je ovlivněn u procesů bez přísunu energie koncentračním gradientem (koncentrace léčiva v místě podání, rychlost odplavování díky prokrvení), velikostí plochy u orgánů s velkým povrchem (plíce, tenké střevo).
Farmakokinetika
Pokud do jejího popisu zahrneme i jiné třídy živočichů (ptáky, obojživelníky a ryby), zjistíme i extrémní rozdíly, přestože hlavní mechanismus eliminace je shodný. (průměrný poločas amikacinu u užovky Spilotes corais je asi 72 hodin, u psa, kočky, koně a člověka je 1.0, 1.3, 1.7 a 2.3 hodiny)
Nekompartmentální model – kvantifikace farmakokinetických parametrů s fyziologickým významem (clearance, Vd, biologický poločas)
Farmakokinetické parametry
Distribuční objem Vd (zdánlivý distribuční objem Vapp)
Význam při teoretických farmakokinetických úvahách
Míra kapacity zdánlivého prostoru (není reálný, je třeba ho chápat jako celkový objem ve kterém je léčivo v celém těle naprosto stejnoměrně distribuováno), který je v organismu pro léčivo k dispozici (jak v systémové cirkulaci, tak v tkáních)
množství léčiva v těle
Vd = -----------------------------
C
C – koncetrace léčiva v krvi nebo plazmě
Farmakokinetické parametry
Distribuční objem Vd (zdánlivý distribuční objem Vapp)
Je ovlivněn řadou faktorů a proměnných: věk zvířat, pohlaví, nemoc, pKa léčiva, stupeň vazby léčiva na plazmatické bílkoviny, rozdělovací koeficient tuk/voda, stupeň vazby na ostatní tkáně organismu
Lze ho využít k stanovení dávky, požadovaná koncentrace v plazmě může být stanovena podle vzorce D = C x Vd x živá hmotnost (kg) (D – dávka, C – požadovaná plazmatická koncentrace)
Farmakokinetické parametry
Clearence
rychlost eliminace
CL = --------------------------
C
CL = F x dávka / AUC F=1,0 pokud je léčivo podáno i.v.
Farmakokinetické parametry
Rychlost eliminace léčiva všemi cestami vzhledem k jeho koncentraci v příslušné biologické tekutině.
Vyjadřuje lépe účinnost vylučování léčiva z organismu než biologický poločas.
Clearance má aditivní charakter, zahrnuje procesy v ledvinách, plících, játrech a ostatních orgánech, přechod zpět do střeva, hydrolýzu léčiva ve svalu nebo v krvi. Jednotlivé orgánové clearance dávají celkovou (systémovou) clearance.
Charakterizuje výkonnost orgánů eliminace.
Farmakokinetické parametry
Renální clearance – clearance nezměněné formy močí za jednotku času (závisí na pH moči, vazbě na proteiny a krvení ledvin)
Játra – eliminace buď cestou biotransformace nebo cestou exkrece nezměněné látky do žlučí, případně kombinací obou, za jednotku času.
Eliminace – nesaturabilní (rychlost je přímo úměrná koncentraci léčiva)
– saturabilní (závislá na dávce, hodnota clearence se mění podle dosažené koncentrace léčiva)
Farmakokinetické parametry
Orgánová clearence:
Rychlost eliminace léčiva určitým orgánem lze definovat pomocí hodnot krevního průtoku tímto orgánem a koncentrací léčiva v krvi.
S clearence je třeba počítat při výběru správného dávkovacího režimu pro udržení ustáleného stavu koncentrace (hlavně při dlouhodobé terapii).
Farmakokinetické parametry
Jednoduché výrazy pro clearance, krevní průtok a extrakci neberou v úvahu vazbu na bílkoviny v krvi nebo tkáních a nedovolí stanovení vnitřní schopnosti jater nebo ledvin eliminovat léčivo. (využívá se model venózní rovnováhy nebo tzv. dokonale promíchaný model: fu x CLint
CL = Q x ---------------------- )
Q + fu x CLint
Předpokládá, že koncentrace nevázaného léčiva opouštějící orgán se rovná koncentraci nevázaného léčiva v orgánu a vnitřní schopnost metabolizovat nebo odstranit léčivo (CLint) se rovná rychlosti eliminace dělené koncentrací nevázaného léčiva v orgánu.
Farmakokinetické parametry
Clearance
Léčiva s vysokým extrakčním koeficientem
Schopnost orgánu metabolizovat léčivo převyšuje rychlost, kterou se léčivo do orgánu přivádí a orgán má velkou schopnost eliminovat léčivo biotransformací – clearence se přibližuje krevnímu průtoku orgánem.
CL ≈ Q
Eliminace je omezena pouze rychlostí krevního průtoku
Farmakokinetické parametry
Clearance
Léčiva s nízkým extrakčním koeficientem
Schopnost léčiva metabolizovat léčivo je malá v porovnání s rychlostí přívodu, clearence je úměrná podílu nevázaného léčiva v krvi a vlastní (intrinsické) clearence orgánu.
S biologickou dostupností důležitý pro určení správného dávkovacího režimu.
Čas po němž se koncentrace v plazmě sníží na polovinu.
t1/2 – vyjadřuje vztah mezi distribučním objemem a clearence; udává dobu, která je po změně určité rychlosti podávání potřebná k dosažení 50 % hodnoty nového ustáleného stavu (cca 4xt1/2) nebo k dosažení poklesu 50 % hodnoty dřívějšího ustáleného stavu.
Farmakokinetické parametry
Biologická dostupnost
Podíl nezměněného léčiva, který se po podání zvolenou cestou přívodu dostane do systémové cirkulace. U léčiva podaného nitrožilně se biologická dostupnost rovná 1.
Na rozdíl od léčiva přijatého perorálně – biotransformace v játrech (efekt prvního průchodu játry = „first-pass“ efekt), biologická dostupnost je snížena v závislosti na jaterním extrakčním koeficientu.
Farmakokinetické parametry
Biologická dostupnost
Rozsah biologické dostupnosti se stanovuje prostřednictvím koncentrací léčiva v krvi nebo množství léčiva v moči.
Mírou rozsahu biologické dostupnosti je plocha pod křivkou časového průběhu koncentrací v krvi = AUC (area under the curve) – záleží na množství resorbované látky a clearance.
Rozdíly v biologické dostupnosti
Rozdíly v biologické dostupnosti u p.o. podávaných léčiv jsou dány rozdílem mezi monogastry a přežvýkavci. Když je podán chloramfenikol p.o. ve stejné formě poníkům, kozám, prasatům, psům a kočkám jsou rozdíly v relativní AUC: nejvyšší rozsah absorpce je u koček a klesá v tomto pořadí: kočky, psy a prasata (přibližně stejné plochy), poníci, kozy. U koz je antibiotikum rychle degradováno redukcí aromatických nitro-skupin na arylamin mikroflórou předžaludků a nemusí být vždy pro absorpci dostupné.
Rozdíly v biologické dostupnosti
Biologický poločas salicylátu u kočky je 4krát až 5krát delší než u psa. Což je ovlivněno rychlostí biotransformace v játrech koček, protože mají relativní nedostatek mikrosomální glukuronyltransferázy.
U psa se podává po 12 hodinách, u kočky po 48 hodinách k udržení analgetického účinku 10 mg/kg ž.hm.. U krav je účinná plazmatická koncentrace salicylátu po podání mnohem vyšší dávky (100 mg/kg ž.hm.) než u monogastrů, zřejmě je spojena s efektem rozředění v bachorové tekutině. Dávkovací interval 12 hodin je dán spíše absorpcí než biologickým poločasem.
Resorpce (absorpce)
Léčivo prochází po podání přes množství membrán, než dosáhne místa účinku – přes více vrstev buněk (kůže, vagína, kornea) nebo jen jednu vrstvu (enterocyty, epiteliální buňky renálních tubulů)
prostup léčiva z místa aplikace do krevního řečiště, závisí na fyzikálních pochodech difúze a distribuce, případně transportu přes transportní proteiny
Resorpce
rychlost závisí na rychlosti příjmu látky, na místě aplikace, na lékové formě (roztok, prášek, tableta, dražé a vlastnostech přípravku – velikost krystalů, rychlost rozpadu tablet atd.) a na fyzikálně-chemických vlastnostech léčiva (velikost molekul, rozpustnosti, disociaci, afinitě k molekulám transportních fyziologických mechanismů).
Je považována za ukončenou, pokud molekula dosáhla krevního řečiště (závisí na funkčním stavu orgánů a tkání), u lokálně aplikovaných látek, pokud pronikla do místa účinku (lokální anestetika, sympatomimetika vyvolávající dekongesci sliznic, inhalační broncholytika)
Resorpční podíl – procentuální podíl látky z množství nabídnutého k resorpci
Resorpce
Vliv fyzikálně – chemických vlastností
Resorpci usnadňuje nízká molekulární hmotnost, nepřítomnost elektrického náboje, dobrá rozpustnost v tucích, silné prokrvení a vhodný stupeň permeability
Látky hydrofilní
Látky lipofilní
Látky amfifilní – mají hydrofilní a lipofilní část molekuly, jejich rozpustnost se mění v závislosti na vlastnostech rozpouštědla.
Molekulová hmotnost většiny léčiv je v od 100 nebo 1000.
Resorpce
Aby se léčivo absorbovalo a dostalo k cílovému orgánu, musí mít jeho molekuly schopnost difúze nebo podléhat transportu přenašečovými systémy.
Většina vstupuje do interakce se specifickými vazebnými místy = vazebnými receptorovými centry. Tyto interakce jsou ovlivněny stereospecifitou: více jak 25 % je tvořeno chirálními molekulami (stereoizomery), obvykle nejsou zaměnitelné, liší se účinky na organismus a často i eliminací z organismu.
Resorpce (absorpce) a podání léčiv
Léková forma a cesta podání mohou mít vliv na selektivitu léčiva a tím i na jeho klinickou indikaci.
Proces absorpce je ovlivněn rozpustností lékové formy, cestou podání, fyzikálně chemickými vlastnostmi léčivé látky.
Důležitá je rovnováha mezi rozpustností ve vodě (nutná pro rozpuštění léčiva v střevních tekutinách a pro distribuci v extracelulárních tekutinách těla) a rozpustností v tucích, která je požadovaná pro prostup přes membrány GIT a ostatní membrány v organismu.
Kvantifikace absorpce léčiva
AUC (AUCM)
Rychlost absorpce
Rozsah absorpce – biologická dostupnost
Biologická dostupnost může být ovlivněna rozpuštěním (pevné lékové formy) v GIT, nestabilitou nebo inaktivací látky ve střevním obsahu, transportem přes mukózu (epitel), metabolizací v mukóze a játrech před vstupem do systémového oběhu
Prostup biologickými membránami
Souvislá lipidová dvojvrstva do níž jsou zabudovány různé membránové proteiny. Některé plazmatické membrány obsahují proteoglykanové molekuly (zřejmě jsou důležité pro mezibuněčný a buňka-matrix rozlišovací proces). Lipidové molekuly jsou amfifilní, hydrofilní (polární) konec je orientován na zevní strany membrány a hydrofóbní (nepolární) dovnitř membrány. Tři hlavní typy lipidových molekul membrán: fosfolipidy, cholesterol (jeho zvýšené množství snižuje tekutost membrány a způsobuje její rigiditu) a glykolipidy. Membrána je fluidní, se schopností se samouspořádat a spontánně se zacelit.
a) Difúze ve vodním prostředí – epiteliální rozhraní (rohovka, střevní epitel, výstelka močového měchýře) kde jsou buňky těsně spojeny, pouze pro dostatečně malé molekuly, které projdou malými vodními póry a lipofilní látky
– filtrace – důležité pro renální exkreci (glomerulární filtrace), přesun léčiva z cerebrospinálního moku, transport léčiv přes membránu jaterních sinusoid
– ve většině kapilár jsou poměrně široké mezibuněčné prostory (v některých částech mozku – hypofýze, šišince,…), některé kapiláry mají endotelie spojené membránovými úseky v takovém rozsahu a tak, že brání mezibuněčné difúzi látek (např. CNS tvoří základ hematoencefalické bariéry)
Prostup biologickými membránami Hlavní mechanismy
b) Lipidová difúze – po rozpuštění v membránových lipidech pasivním přestupem podle koncentračního gradientu
– jeden z nejdůležitějších mechanizmů
– snadno prostupují hydrofóbní molekuly (O2, N2, benzen), méně snadno malé nenabité polární látky (voda, močovina, CO2) a neprostupují velké nenabité látky i ionty s nábojem
– léčiva jsou dopravována k lipoidním membránám ve formě vodných roztoků, rozpustnost v tucích je dána rozdělovacím koeficientem oktanol/voda nebo olivový olej/voda
– rychlost difúze je dána Fickovým zákonem:
P x A x (C1 – C2)
J= ----------------------- určuje vztah mezi množstvím látky, které prostoupí
T za jednotku času membránou (flux, rychlost prostupu) (J) a koeficientem permeability (P), plochou (A) a tloušťkou vrstvy (T), přes kterou dochází k přestupu a koncentračním gradientem (C1 – C2)
Prostup biologickými membránami Hlavní mechanismy
c) Transport přes membrány cestou specifických přenašečů = transportní proteiny (facilitovaná difúze), uplatňuje se zde kompetitivní inhibice; není závislá na energii a nedochází k transportu proti koncentračnímu spádu
– v hemoencefalické bariéře tyto přenašeče transportují za fyziologických podmínek aminokyseliny, odstraňování určitých léčiv s CNS (např. peniciliny) přes plexus choroideus, v proximálních tubulech ledvin jsou to přenašeče pro slabé kyseliny.
– vstup glukózy do většiny buněk je facilitovaná difúze ovlivněná inzulínem, ale přechod přes membránu GIT a exkrece buňkami proximálního tubulu ledvin jsou aktivním transportem.
Prostup biologickými membránami Hlavní mechanismy
– draslík udržující diuretika inhibují mechanismus výměny sodných a draselných iontů v distální části nefronu také kompetitivním antagonismem účinku aldosteronu na tubuly (např. spironolakton) nebo přímou interferencí s tubulárním transportem kationtů (triamteren, amilorid)
iontové kanály – představují póry pro prostup vody, při otevření slouží k průniku iontů určité velikosti a náboje. Stupeň transportu iontů přes membránu lze ovlivnit tzv. ionofory (malé hydrofóbní molekuly, které po rozpuštění v lipidové dvojvrstvě zvýší její permeabilitu pro ionty (např. antibiotika).
Prostup biologickými membránami Hlavní mechanismy
d) Aktivní transportní mechanismy – proti elektrochemickému gradientu, vyžadují přívod energie, přenašečové proteiny se chovají jako na membránu navázané enzymy – mají substrátovou a alosterickou regulaci.
e) Exocytóza – obsah transportních nebo sekrečních vezikul je uvolněn do extracelulárního prostoru (sekrece katecholaminů nebo acetylcholinu z nervových zakončení vegetativních nervů).
Endocytóza – opak exocytózy, jsou dva typy: pinocytóza (receptory zprostředkovaná endocytóza) – pro léčiva s mimořádně velkou molekulou, dochází k ohraničení extracelulárního materiálu do membránových vezikul, významné především u polypeptidů
fagocytóza – velké částice (baktérie, buněčné zbytky)
Prostup biologickými membránami Hypotéza vlivu pH
Mnohá léčiva jsou slabé kyseliny nebo slabé báze, tyto sloučeniny jsou relativně více rozpustné ve vodě v ionizovaném (polárním) stavu a naopak více rozpustné v tucích, jestliže nejsou ionizovány (C1 – C2). Ionizovaná forma je prakticky vyloučena z transmembránové difúze, protože je málo rozpustná v tucích. Hodnota pH prostředí určuje stupeň ionizace slabých kyselin a bází podle Hederson-Hesselbachovy rovnice:
protonizovaná forma
log (--------------------------------) = pKa – pH
neprotonizovaná forma
u kyselin
protonizovaná forma = neionizovaná
neprotonizovaná forma = disociovaná, ionizovaná
u zásad opačně
Prostup biologickými membránami Hypotéza vlivu pH
Membrána žaludeční sliznice propouští (jako jednoduchá lipoidní bariera) pouze v tucích rozpustné, neionizované formy kyselin.
Stejně tak kyselá moč masožravců umožňuje pasivní reabsorpci kyselých léčiv (pKa 3,0 – 7,2) v distální částí nefronu. Naopak alkalická moč umožňuje jejich exkreci díky ionizaci organických kyselin. Míra exkrece některých léčiv může být ovlivněna změnou pH moči (využitelné u předávkování pokud bude vyloučena velká část nemetabolizované látky z podané dávky).
Zásaditá léčiva (narkotická analgetika, fenothiazinové trankvilizery, ketamin, xylazin, diazepam, antiarytmika) mají tendenci koncentrovat se v tekutinách, které jsou mají nižší pH než plazma, jako např. intracelulární tekutina (pH 7)
Prostup biologickými membránami Hypotéza vlivu pH
Předpověď přechodu antibiotika ze systémového oběhu do mléka laktujících zvířat (pouze neionizované liposolubilní molekuly organických elektrolytů ve vodné fázi krevní plazmy difundují do mléka). Epiteliální membrána odděluje krev (pH 7,4) od mléka (pH 6,5 - 6,8), to znamená, že slabé kyseliny se dostávají do mléka méně než slabé báze (kromě aminoglykosidových antibiotik – jsou polární). Při mastitidách se pH mléka zvyšuje nad 7,0 a zvyšuje se koncentrace slabých kyselin v mléce.
Porovnání absorpce léčiv
Gradient pH mezi plazmou a gastrointestinální tekutinou u různých druhů ovlivňuje rozsah absorpce p.o. podaných léčiv a distribuci nebo exkreci z GIT u parenterálně podaných léčiv (slabé organické elektrolyty). Rozdílné gradienty u různých druhů domácích zvířat závisí na potravních zvyklostech.
Obecné rozdělení na
Býložravce: kůň, kráva, ovce, koza
Všežravce: prasata
Masožravce: psi, kočky
Průměrné pH žaludečního obsahu je obvykle vyšší u koní (pH 5,5) než u psů a prasat (obvykle 3 – 4). Kůň nepřetržitě přijímá potravu a má žaludek s relativně malou kapacitou, a je zřídkakdy prázdný.
Monogastři
Fyziologie trávení a absorpce léčiv jsou obecně obdobné u prasat, koček a psů.
Absorpce je podobná jako u lidí, léčiva jsou absorbována pasivní neiontovou difúzí, hlavně v kraniálním části tenkého střeva.
Rychlost vyprazdňování žaludku je zřejmě nejdůležitější fyziologický faktor, který ovlivňuje míru absorpce, poněvadž tenké střevo je hlavním místem absorpce.
Monogastři
Ale i psů a koček může pH v žaludku kolísat od 1 do 6, což závisí na časových vztazích ke krmným stimulům. Proto může být rozpustnost některých přípravků dramaticky rozdílná u lačných psů a koček a po nakrmení.
Monogastři
Kůň má jednoduchý žaludek, trávení polysacharidů probíhá v tlustém a slepém střevě.
U nakrmených koní se léčivo dostává až do tlustého střeva, kde jeho vstřebávání může být ovlivněno metabolismem mikroorganismů nebo může tyto mikroorganismy (důležité pro metabolismus polysacharidů) ovlivnit. Narušení mikroflóry může ovlivnit i život koně.
Polygastři (přežvýkavci)
Hlavním znakem trávení u přežvýkavců je nepřetržitá mikrobiální fermentace v předžaludcích (retikulorumen). Obsah předžaludku může být tekutý až semisolidní konzistence, úzký rozsah hodnot pH 5,5 – 6,5 i při vysoké koncentraci těkavých mastných kyselin (díky pufrovací schopnosti zásaditých slin pH 8,0 – 8,4). Bachor má značnou absorpční kapacitu. Po rozmělnění a mikrobiálním natrávení je tekutá část s rozptýlenými kousky krmiva pasážována přes omasum do abomasa. pH v slezu je obvykle okolo 3.
Polygastři (přežvýkavci)
Díky velkému objemu bachorových tekutin (skot 60 l, ovce 4,5 l) lze dosáhnout pouze velmi nízkých koncentrací p.o. podávaných léčiv, ať už jsou podány v tekuté a nebo pevné lékové formě (což ovlivní rychlost absorpce, ale nemusí nutně ovlivnit rozsah). Velmi dobře se v předžaludku absorbují neionizované liposolubilní slabé organické kyseliny. Mikroflóra může inaktivovat některá léčiva hydrolýzou nebo redukcí účinných látek. Naopak dlouhodobé podávání antibiotik může utlumit mikrobiální aktivitu a narušit metabolismus polysacharidů.
Polygastři (přežvýkavci)
I přes vrstevnatý dlaždicový epitel difundují neionizované v tucích rozpustné organické báze a kyseliny podané parenterálně z krevního oběhu do bachorové tekutiny, kde jsou ionizovány (ionizace závisí na pKa). Koncentrace slabých organických elektrolytů v bachorové tekutině závisí na podané dávce, cestě podání, rozpustnosti v tucích , pKa léčiva, relativní rychlosti absorpce z a přísunu do bachorové tekutiny, rozsahu přívodu slin (vliv na organické kyseliny), stupni vazby léčiva na plazmatické bílkoviny, účinnosti eliminace (biotransformace a exkrece).
Pro značné rozdíly v morfologickém uzpůsobení a ve fyziologii trávení mezi býložravci (zde pak mezi koněm a přežvýkavci) a masožravci je nereálné extrapolovat údaje o absorpci p.o. podaného léčiva z jednoho druhu na jiný mezi skupinami s odlišným typem trávení.
Pro značné rozdíly v morfologickém uzpůsobení a ve fyziologii trávení mezi býložravci (zde pak mezi koněm a přežvýkavci) a masožravci je nereálné extrapolovat údaje o absorpci p.o. podaného léčiva z jednoho druhu na jiný mezi skupinami s odlišným typem trávení.
Bioekvivalence
Farmaceuticky ekvivalentní léčivé přípravky, které dávají ekvivalentní profily plazmatických koncentrací s ohledem na rychlost a rozsah absorpce, které vyvolají stejnou farmakologickou odpověď (léčebný účinek). Dva přípravky jsou bioekvivalentní, když rychlost a rozsah absorpce účinné látky v přípravcích je statisticky ekvivalentní s ohledem na předem stanovená kritéria za kontrolovaných podmínek testů.
Sledované parametry: AUC; Cmax, tmax (podle nich se stanovuje časování odběru krevních vzorků)
Novorozená mláďata
Lepší absorpce z GIT, nízká vazba na plazmatické proteiny, větší objem distribuce léčiv, zvýšená propustnost hematoencefalické bariéry, pomalejší eliminace (obzvláště v prvních pěti dnech).
Absorpce z GIT během prvních 24 hodin po narození, zvýšená systémová dostupnost.
Vliv nemoci na farmakokinetické procesy
Na clearance léčiva s vysokým extrakčním koeficientem nemají změny funkce enzymů nebo jaterní onemocnění žádný vliv. Pokud se toto léčivo váže na plazmatické bílkoviny, tak se změny v této vazbě v důsledku nemoci nebo kompetitivní vazby rovněž na clearance neprojeví, i když se změní distribuční objem (změna distribučního objemu je provázena změnou biologického poločasu, i když se mechanismy eliminace nezměnily).
Vliv nemoci na farmakokinetické procesy
Jaterní onemocnění – snižují clearance a prodlužuje biologický poločas V důsledku multiplicity jaterních enzymů podílejících se na biodegradaci nemusí onemocnění ovlivnit clearance ani biologický poločas.
Vliv nemoci na farmakokinetické procesy
Onemocnění ledvin – čistá renální exkrece léčiva je určena jeho filtrací, aktivní sekrecí a reabsorpcí: CLR = (CLrf + CLrs) x (1 – FF) CLrf – clearance renální filtrací CLrs – clearance renální sekrecí FF – filtrační frakce (podíl filtrovaného nebo secernovaného léčiva, které se reabsorbuje) Renální clearance je ovlivněno změnami ve vazbě na bílkoviny, krevním průtoku a počtu funkčních nefronů
