Prof. Dr. Emel koptagel merkezi SİNİr sistemiNİn geliŞİMİ

Prof.Dr.Emel KOPTAGEL
MERKEZİ SİNİR SİSTEMİNİN GELİŞİMİ

Merkezi sinir sistemi 3. haftanın başında primitif düğümün önünde arka orta hatta nöral plak olarak adlandırılan terlik biçimli ektoderm kalınlaşması şeklinde ortaya çıkar. Yan kenarları kısa süre sonra yükselerek nöral kıvrımları oluşturur. İleriki gelişim sırasında nöral kıvrımlar yükselmeye devam ederek orta hatta birbirlerine yaklaşırlar nöral oluğu oluştururlar. Sonunda uçlar kaynaşarak nöral tüpü oluşturur. Kapanma servikal bölgede başlar, sephalik ve kaudal yönüne doğru ilerler. Nöral tüpün ön ve arka kısımları geçici olarak açık kalır. Nöroporlar, amniotik sıvı ile nöral tüp arasında geçici bir süre geçiş sağlayarak nöral tüpün, kan damarları oluşana kadar beslenmesini sağlar. Kraniyal nöroporun kapanması servikal bölgedeki kapanma alanından kraniyale doğru ilerler ve bu bölgeden daha sonra ön beyin gelişir. Kraniyal nöropor, 18-20 somitlik evrede (25.gün), kaudal nöropor ise yaklaşık 2 gün sonra 27. günde kapanır. Nöral tüpün sephalik ucunda 3 genişleme şeklinde primer beyin vezikülleri (prosensefalon, mezensefalon ve rhombensefalon) ve kaudal ucunda ise Medulla spinalis gelişir. Spinal kordun lümeni olan canalis centralis, beyin vezikülleri ile devam eder.

MEDULLA SPİNALİS’İN GELİŞİMİ

Nöroepitel, Manto ve Marjinal Tabakalar: Kapanan nöral tüpün duvarı nöroepitelyal hücreleri içerir. Bu hücreler duvarın tüm kalınlığı boyunca uzanır ve kalın yalancı çok katlı epiteli oluşturur. Lümendeki bağlantı kompleksleri hücreleri birbirine bağlar. Nöral çukur ve nöral tüpün kapanmasından hemen sonra hızla çoğalan nöroepitel hücreleri nöroepitel tabakasını oluşturur. Nöral tüp kapandığında nöroepitelyal hücreler büyük yuvarlak çekirdekli, soluk nukleoplazmalı, koyu boyanan çekirdekçikli ilkel sinir hücreleri olan nöroblastları oluştururlar. Nöroblastlar nöroepitel tabakası üzerinde manto tabakasını oluştururlar. Manto tabakası daha sonra Medulla spinalis’in gri cevherini oluşturur. Spinal kordun en dış tabakası marjinal tabakadır ve manto tabakasındaki nöroblastlardan uzanan sinir fibrillerini içerir. Sinir fibrillerinin miyelinizasyonundan sonra bu tabaka beyaz renk aldığından Medulla spinalis’in beyaz cevheri olarak adlandırılır.

Bazal, Alar, Tavan ve Taban Plakları: Manto tabakasına nöroblastların sürekli eklenmesi sonucu, nöral tüpün her iki kenarında dorsal ve ventral bir kalınlaşma gerçekleşir. Alttaki kalınlaşma olan bazal plak, ventral motor boynuz hücrelerini içerir ve spinal kordun motor alanlarını; dorsal alar plaklar ise duysal alanları şekillendirir. Uzun bir çukur olan sulcus limitans, bazal ve alar plaklar arasındaki sınırı gösterir. Nöral tüpün dorsal ve ventral orta bölümleri nöroblastları içermez. Bu alanlar bir taraftan diğer tarafa giden sinir fibrillerinin yolları olan tavan ve taban plaklarıdır.
HİSTOLOJİK FARKLANMA

Sinir Hücreleri: Nöroblastlar, nöroepitel hücrelerinin aşırı bölünmeleri ile sayılarını artırır. Başlangıçta lümene uzanan merkezi bir uzantıya (geçici dendrit) sahiptirler fakat manto tabakasına göç ettiklerinde bu uzantıları kaybolur ve yuvarlak-uzantısız apolar nöroblastlara dönüşürler. Daha ileri farklanma ile hücrenin karşı kutuplarında 2 yeni uzantı şekillenerek bipolar nöroblastlar şekillenir. Hücrenin bir ucundaki uzantı hızla uzayarak primitif aksonu; diğer ucundaki uzantı ise çok sayıda dallanarak primitif dendritleri oluşturduğunda hücre multipolar nöroblast olarak adlandırılır ve daha gelişerek erişkin sinir hücresi yani nöron olur. Nöroblastlar bölünme yeteneklerini kaybederler. Bazal plaktaki nöronların aksonları marjinal zon içinden geçerler ve medulla spinalisin ventral tarafında görünür hale gelirler. Biraraya geldiklerinde spinal sinirin ventral motor kökü olarak adlandırılırlar ve motor impulsları medulla spinalisten kaslara iletirler. Dorsal duyu boynuzu nöronlarının (alar plak) aksonları ventral boynuzdan daha farklı davranırlar. Bu aksonlar marjinal tabakaya girerler ve buradan assosiasyon nöronlarını oluşturmak üzere daha üst ya da daha alt bölümlere uzanırlar.

Glial Hücreler: İlkel destekleyici hücreler olan glioblastların çoğu nöroepitel hücrelerinin nöroblastları oluşturmasından sonra oluşturulur. Glioblastlar nöroepitel tabakadan manto ve marjinal tabakalara göç ederler. Manto tabakasında protoplazmik ve fibröz astrositlere farklanırlar. Glioblastlardan köken alan oligodendroglial hücreler daha çok marjinal tabakada bulunurlar ve aksonlar etrafında miyelin kılıfı oluştururlar. Gelişimin ikinci yarısında 3.tip glial hücre olan mezenşimden köken alan fagositik bir hücre olan mikroglial hücreler MSS’de görülür. Nöroepitel hücreleri nöroblastları ve glioblastları oluşturmayı sonlandırdığında nöroepitel hücreleri, canalis centralisi döşeyen ependimal hücrelere farklanırlar.

Nöral Krista Hücreleri: Nöral plağın yükselmesi sırasında nöral kıvrımların her iki kenarı boyunca bir grup hücre ortaya çıkar. Nöral krista hücreleri olarak adlandırılan bu hücreler ektodermal kökenlidir ve nöral tüpün uzunluğu boyunca uzanırlar. Nöral krista hücreleri yana doğru göç ederek spinal sinirlerin duysal ganglionlarını (arka kök ganglionları) ve diğer hücre tiplerini oluştururlar. Daha ileriki gelişim sırasında duysal ganglion nöroblastları iki uzantı oluştururlar. Merkezi olarak büyüyen uzantılar nöral tüpün dorsal kısmına girer. Medulla spinalis’te, arka boynuzda sonlanırlar veya marjinal tabaka içinden daha yukardaki beyin merkezlerine çıkarlar. Bu uzantılar, spinal sinirin dorsal duyu kökü olarak adlandırılırlar. Perifere doğru büyüyen uzantılar ventral motor köklere katılarak spinal sinir trunkuslarının oluşumuna katılırlar. Bu uzantılar duysal reseptör organlarda sonlanırlar. Duyu ganglionlarının nöroblastları nöral krista orjinli olduğundan dorsal kök nöronlarını oluştururlar. Duysal ganglionların oluşumu yanı sıra nöral krista hücreleri sempatik nöroblastlara farklanırlar. Schwann hücreleri, pigment hücreleri, odoontoblastlar, meninksler ve yutak kavislerinin mezenşimini de oluştururlar.

Spinal Sinirler: Spinal kordun bazal plaklarındaki sinirlerinden çıkan motor sinir fibrilleri 4.haftada ortaya çıkar. Bu fibriller ventral sinir kökleri olarak bilinen bantlar şeklinde biraraya gelirler. Dorsal sinir kökleri, dorsal kök ganglionlarından (spinal ganglionlar) çıkan fibrillerin biraraya gelmesi ile oluşurlar. Bu ganglionlardan çıkan merkezi uzantılar arka köklere zıt yönde Medulla spinalis’e doğru büyüyen bantları oluşturur. Distal uzantılar bir spinal siniri oluşturmak üzere ventral sinir köklerine katılırlar. Spinal sinirler, hemen dorsal ve ventral primer dallara ayrılır. Dorsal primer rami, dorsal aksial kasları, omurga eklemlerini, sırt derisini innerve eder. Ventral primer rami ise ekstremiteleri, ventral vücut duvarını innerve eder ve büyük sinir pleksuslarını (brakial ve lumbosakral) oluşturur.

Miyelinizasyon: Schwan hücreleri periferik sinirleri miyelinleştirirler. Nöral kristadan köken alan bu hücreler perifere göç ederler ve aksonların dışına yerleşerek nörilemma kılıfını oluştururlar. Fetal hayatın 4. ayı başında çoğu sinir fibrili Schwan hücre zarının akson etrafında ardıardına sarılması ile oluşan miyelin birikiminden dolayı beyaz renk alır. Medulla spinalisteki sinir fibrillerini çeviren miyelin kılıfı ise tamamen farklı bir orjinden-olidendroglial hücre tarafından oluşturulur. Medulla spinaliste miyelinizasyon fetal hayatın 4. ayı başında başlamasına rağmen üst beyin bölgelerinden korda gelen bazı motor lifler postnatal 1.yaşa kadar miyelinleşmezler. Sinir sistemindeki traktuslar işleve başladıkları zaman miyelinleşirler.

MEDULLA SPİNALİS’İN POZİSYONEL DEĞİŞİKLİKLERİ

Gelişimin 3.ayında spinal kord embriyonun tüm uzunluğu boyunca uzanır ve spinal sinirler çıktıkları seviyedeki intervertebral foramina içinden geçerler. Yaşın ilerlemesi ile vertebral kolon ve dura, nöral tüpten daha hızlı uzar ve spinal kordun alt ucu giderek daha yüksek bir seviyede kalır. Doğumda bu uç, 3. lumbar vertebra hizasındadır. Bu oransız büyüme sonucu spinal sinirler çıktıkları segmentten oblik olarak çıkarak ilgili vertebral kolon hizasına doğru uzanırlar. Dura mater koksigeal hizada vertebral kolona tutulu olarak kalır. Erişkinde, medulla spinalis L₂-L₃ seviyesinde sonlanır ancak dural kese ve subaraknoidal aralık S₂ ye kadar uzanır. L₂-L₃ seviyesinin altında pia-mater genişlemesi 1. koksigeal vertebranın periostuna tutunan ve spinal kordun gerilediği yolu işaret eden filum terminale’yi oluşturur. Kordun ucundaki sinir fibrilleri cauda equina’yı oluşturur. Lumbar ponksiyon ile BOS alınırken iğne kordun alt ucunu etkilemesin diye daha alt lumbal seviyeden içeri sokulur.

Spinal Kord Gelişiminin Moleküler Düzenlenimi: Spinal kord, motor nöronları içeren bazal plak; duysal nöronları içeren alar plak, iki taraf arasında bağlama plakları olan tavan ve taban plakları ile karakterizedir. SHH, spinal kord bölgesinde nöral tüpü ventrale çeker. Taban ve bazal plakları uyarır. Nöronal olmayan ektodermde eksprese edilen BMP4 ve BMP7 ise alar ve tavan plaklarındaki PAX3 ve PAX7’nin ekspresyonunu devam ettirir ve artırır.

KLİNİK İLİŞKİ

Nöral Tüp Hasarları: Spinal kord defektlerinin çoğu gelişimin üçüncü ve dördüncü haftalarında nöral kıvrımların anormal kapanışı ile ortaya çıkar. Ortaya çıkan nöral tüp hasarları meninksler, vertebralar, kaslar ve deri ile ilgilidir. Ciddi nöral tüp hasarları 1/10000 doğumda görülür fakat insidans farklı topluluklarda değişir. Kuzey Çin’de insidans 1/100 dür.

Spina bifida, spinal bölgeyi etkileyen nöral tüp defektleri için kullanılan genel bir terimdir. Vertebral kavislerin keskinleşmesinden oluşur, alttaki nöral dokuyu kapsayabilir veya kapsamaz. İki tip spina bifida görülür.

• 
  Spina bifida occulta deri ile kaplı vertebral kavislerdeki hasardır, genellikle altındaki dokuyu etkilemez. Lumbosakral bölgede (L₄-S₁) görülür ve genellikle etkilenen bölgede kıllı deri bulunur. Hasar vertebral kavislerin kaynaşamaması ile ortaya çıkar ve diğer açıdan normal bireylerin % 10’unda görülür.
  
• 
  Spina bifida sistika: Nöral doku ve/veya meninkslerin vertebral kavislerdeki ve derideki hasar içinden kiste benzer bir kese oluşturarak fıtıklaştığı ciddi nöral tüp defektidir. Çoğu lumbosakral bölgede bulunur ve nörolojik bozukluklar görülür genellikle mental retardasyon görülmez. Bazı olgularda sadece sıvı dolu meninksler defekt içinden fıtıklaşırken (meningosel) diğerlerinde kese içinde nöral doku da bulunur (meningomyeloselli spina bifida).
  
• 
  Nadiren nöral kıvrımlar yükselemez, yassı nöral doku kütlesi olarak kalır (myeloşizisli veya raşişizisli spina bifida).
  
• 
  Hidrosefali; spina bifida sistikanın hemen her olgusunda görülür. Vertebral kolon uzarken, serebellum foramen magnum içine itilir ve BOS akışı kesilir. Spina bifida sistika, prenatal dönemde ultrasoundla ve anne serumunda ve amniotik sıvıda α-fetoprotein seviyelerinin ölçülmesi ile saptanabilir. Vertebra, gebeliğin 12.haftasında görüntülenebilir, vertebral kavislerin kapanmasındaki defektler de saptanabilir. Yeni bir uygulama da gebeliğin 28. haftasında hasarın uterus içinde ameliyatla düzeltilmesidir. Bebek sezaryanla dışarı alınır, hasar tamir edilir ardından tekrar uterusa yerleştirilir. İlk sonuçlar, bu yaklaşımın hidrosephali insidansını azalttığı, mesane ve kalın bağırsak kontrolünü geliştirdiği ve alt ekstremitelerde motor gelişimi artırdığını göstermiştir. Yüksek ateş, valproik asit ve hiperviteminoz vitamin A ve diğer teratojenler nöral tüp hasarlarına yol açar. Çoğu nöral tüp hasarları multifaktoriyeldir ve böyle defektli bir çocuğu olmak yeni doğacak çocukta da insidansı artırır. Folik asit (folat), hamileliğin başlamasından iki ay önce ve hamilelik süresince günde 400 µg alındığında insidans % 70 oranında azaltır.
  

BEYNİN GELİŞİMİ

Nöral tüpün sephalik ucunda primer beyin vezikülleri olarak adlandırılan 3 genişleme görülür. Bunlar:

• 
  Prosensephalon (ön beyin-forebrain),
  
• 
  Mezensephalon (orta beyin-midbrain)
  
• 
  Rhombensephalon (arka beyin-hindbrain) dir.
  

Eş zamanlı olarak arka beyin-spinal kord arasında servikal fleksur; orta beyinde ise sephalik fleksur olarak isimlendirilen iki kıvrım şekillenir. Embriyo 5 haftalık olduğunda prosensephalon iki kısımdan oluşur.

• 
  Telensephalon, orta kısımdan gelişir ve iki primitif lateral hemisferi oluşturur.
  
• 
  Diensephalon ise göz vezikülleri çıkıntıları ile karakterizedir.
  

Derin bir hat olan rhombensephalik istmus, mezensephalonu rhombensephalondan ayırır. Rhombensephalon da pontin fleksür olarak adlandırılan sınırla ayrılan 2 bölümden oluşur.

• 
  Metensephalon, daha sonra pons ve serebellumu oluşturacaktır.
  
• 
  Myelensephalon, daha sonra medulla oblangata’yı oluşturacaktır.
  

Spinal kordun lümeni olan canalis centralis, beyin vezikülleri ile devam eder. Rhombensephalon’un boşluğu 4.ventrikül; diensephalonun 3.ventrikül; beyin hemisferlerinin ise lateral ventriküllerdir. Mezensephalon lümeni 3. ve 4. ventrikülü birbirine bağlar ve çok daralarak ve aquaductus cerebri Slyvius adını alır. Lateral ventriküller, 3. ventriküle foramen interventriculare Monro ile bağlanır.

SEREBRAL KORTEKSİN GELİŞİMİ

Serebral korteks, palliumdan gelişir. Palliumun iki bölgesi vardır.

• 
  Paleopallium (Arkikorteks=Allokorteks): Corpus striatumun hemen lateralindedir.
  
• 
  Neopallium (Neokorteks): Hipokampus ile paleopallium arasında bulunur.
  

Neopalliumda nöroblastlar subpial bir yerleşim göstermek için dalgalar halinde göç ederler ve daha sonra olgun nöronlara farklanırlar. Her yeni nöroblast dalgası bölgeye ulaştığında, bu hücreler kendilerinden önce oluşmuş hücre tabakaları arasından göç ederek subpial pozisyonlarını alır. Böylelikle, daha önceki nöroblastlar kortekste daha derin yerleşim elde ederken, yeni oluşanlar daha yüzeyel bir pozisyon alırlar.

PROSENCEPHALON

Telencephalon: Buradan iki beyin hemisferi, ortada lamina terminalis, lateral ventriküller, lateral ventrikülleri 3.ventriküle bağlayan foramen interventrikülare Monro, giruslar, loplar (temporal, frontal, occipital ve paryetel loplar) şekillenir.
Diencephalon: Tavan plak ve iki alar plağa sahiptir. Taban plağı ve bazal plağı bulunmaz. Tavan plağın önünden 3.ventrikülün pleksus choriodeusu; arkasından ise epifiz gelişir. İki alar plağın önünden hipotalamus arkasından ise talamus gelişir. Diencephalonun tabanından, infundibulum ve göz taslakları gelişir.

MEZENCEPHALON: En ilkel yapılı beyin kesesidir. Oküler hareket için önemli bir merkezdir. Yapısı Medulla spinalise benzer. Bazal plak, motor efferent nöron, alar plak ise duysal afferent nöronları içerir.

Mezencephalon Bazal Plağından;

• Göz kaslarını innerve eden oculomotor (III.kraniyal motor sinir) ve trochlear (IV. kraniyal motor sinir) sinirlerin nukleusu

• 
  Musculus sfinkter pupillayı innerve eden Edinger- Westpal nukleusu
  
• 
  Marjinal kısmı genişleyerek ventral yüzeyin her iki tarafında gruplanan kortikopontin ve kortikospinal fibriller Crus cerebrileri oluşturur. Nucleus ruber, nigra ve retikular nukleusların hücrelerinin orijini tartışmalıdır.
  

Mezencephalon Alar Plağından;

• 
  Görme ve işitme merkezlerinin birer ara merkezleri olan superior (görme) ve inferior (işitme) colliculuslar oluşur.
  

Mezencephalon lümeni daralarak aquaductus cerebri (Slyvii) oluşur. Kanalın tıkanması hidrocephaliye yol açar.
RHOMBENCEPHALON

Metencephalon: Dorsal kısmından postür ve denge ile ilgili cerebellum, ventral kısmından ise beyin ve beyincik korteksleri arasında seyreden liflerin bir araya toplandığı pons gelişir. Pons, göz ve yüz hareketlerinin koordinasyonu, yüz duyusu, işitme ve denge ile ilgili işlev görür. Beyin korteksinden medulla spinalise gelen mesajlar ve medulla spinalisten dallanan sinirler pons ve beyin kökü içinden gönderilir. Beynin bu bölgelerinin harabiyeti beyin ölümü olarak adlandırılır. Bu önemli işlevler olmadan insanlar yaşayamaz.

Ponsun bazal plağından; trigeminal, abducens ve fasial kraniyal sinirlerin motor nukleusları (1. ve 2. yutak kavislerinden gelişen yapılar ile submandibular ve sublingual bezleri innerve ederler) gelişirken; alar plağından V., VII. ve VIII. kraniyal sinirlerin nukleusları ile vestibulo-cochlear kompleksin küçük bir kısmının nukleusları gelişir. 4 çift kraniyal sinir (5-8) ponstan çıkar.

Ponsta sinir fibrillerine ek olarak pontin nukleuslar da bulunur. Bu nukleuslar, metensefalon ve myelencephalonun alar plaklarından gelişir.

Myelencephalonun bazal plağından; Bazal plağın hücreleri, IX, X. XI. ve XII. kraniyal sinirlerin motor nukleuslarını oluşturur.

Myelencephalonun alar plağından; Alar plağın hücreleri, kulak, yüzün yüzeyi, tat tomurcukları, kalp ve gastro-intestinal yoldan bilgi alan duysal nukleusları içerir. Alar plaktaki diğer hücreler ventro-medial göç ederek Nucleus olivariusu oluşturur.

Myelencephalonun kaudal kısmından, medulla oblangata’nın kapalı kısmı oluşur. Gelişimsel ve yapısal olarak medulla spinalisi andırır. Medulla oblangata, solunum, kalp ritmi ve yutmayı kontrol eder.

Myelencephalonun kranial kısmından medulla oblangata’nın açık kısmı oluşur.

Myelencephalonun tavanında, 4.ventrikülün pleksus choroideusu ve foramen laterale Luscka oluşur.
BEYNİN GELİŞİMSEL ANOMALİLERİ

Kranial Defektler

Holoprosensephali (HPE): Beyin ve yüzde malformasyonlarla sonuçlanan orta hat yapılarının kaybolduğu anomalilerdir. Ciddi olgularda, lateral ventriküller tek bir telensephalik vezikülle (alobar HPE) birleşir, gözler kaynaşır, diğer orta hat yüz defektleri ile birlikte tek bir nazal kavite bulunur. Daha az ciddi olgularda prosensephalon iki serebral hemisfere ayrılır fakat orta hat yapılarının gelişimi tam olmaz. Genellikle olfaktor bulbuslar ve tractlar ve corpus callosum hipoplastiktir veya yoktur. HPE, 1/15000 canlı doğumda, fakat 1/250 oranında gebeliklerde görülür, erken düşükle sonlanır. Merkezi sinir sisteminde ventral orta hattın kurulumundan sorumlu olan SHH genindeki mutasyonlar holoprosensephalinin bazı tiplerine yol açar. Diğer bir neden ise Smith-Lemli-Opitz sendromuna yol açan hatalı kolesterol biyosentezidir. Bu çocuklarda kraniofasial ve ekstremite defektleri ve % 5 oranında holoprosensephali bulunur. Smith-Lemli-Opitz sendromu, 7-dehidrokolesterolü kolesterola çeviren 7-dehidrokolesterol redüktazdaki anomali nedeni ile oluşur. Ekstremite ve beyni kapsayan defektlerin çoğu hatalı SHH sinyali nedeniyle olabilir çünkü kolesterol bu gen için gereklidir. Diğer genetik nedenler sine occulis homeobox3 (SIX3), TG-interacting faktör (TGIF) ve zinc finger protein ZIC2 gibi transkripsiyon faktörlerindeki mutasyonlardır. Holoprosensephalideki diğer bir neden ise gelişimin erken döneminde orta hat hücrelerini seçici olarak öldüren alkol kullanımıdır.

Schizensephali: Serebral hemisferlerde geniş yarıklar ile bazen beyin dokusunun kaybına yol açan nadir görülen bir anomalidir. Homeobox gen EMX2’deki mutasyonlar bazı olgulardan sorumludur.

Meningosel, meningoensephalosel ve meningohidroensephalosel: Olguların tümü kafatası kemiklerindeki kemikleşme kusurları nedeniyle oluşur. En çok etkilenen kemik, kısmen ya da tamamen bulunmayan oksipital kemiğin yassı kısmıdır. Oksipital kemikteki açıklık küçükse sadece meninksler fıtıklaşır (meningosel), büyükse beyin bölümü (meningoensefalosel), hatta ventrikül bölümü meningeal kese içine (meningohidroensefalosel) fıtıklaşır. Bu defektler, 1/2000 doğum oranında görülür.

Eksensefali: Nöral tüpün sefalik kısmının kapanma hatasıdır. Kafatasının üst bölümü oluşmaz ve malformasyonlu beyin dışarı açıktır. Daha sonra bu doku dejenere olarak geride nekrotik bir doku kalır. Bu defekt beyin kökü sağlam olmasına rağmen anensefali olarak bilinir. Fetuste yutma mekanizması bozulduğundan gebeliğin son iki ayında hidroamnioz görülür. Anomali, kafatasının üst bölümü oluşmadığından radyograflarda tespit edilebilir. Anensefali yaygın bir anomalidir (1/1500), dişilerde erkeklere göre 4 kat fazla görülür. Spina bifida gibi gebelik öncesi ve gebelik sırasında folik asit kullanımı ile insidans % 70 oranında azalır.

Hidrosefali: BOS’un ventriküler sistemde anormal birikimi ile karakterizedir. Yenidoğanda olguların çoğunda, hidrosefali aquaductus Slyvius’un tıkanması (aquaduktal stenoz) nedeni iledir. Bu, BOS’un lateral ve üçüncü ventrikülden 4.ventriküle ve oradan geri emildiği subaraknoidal aralığa geçişini engeller. Sonuçta BOS, lateral ventriküllerde birikir, beyin ile kafatası kemiklerine basınç yapar. Kraniyal süturlar henüz kaynaşmadığından kafa büyürken aralıklar genişler. İleri olgularda beyin dokusu ve kemikler incelir ve kafa çok büyür.

Arnold-Chiari malformasyonu: Serebellar yapıların foramen magnum içinden kaudale doğru yer değiştirmesi ve fıtıklaşmasıdır. Arnold-Chiari malformasyonu hemen hemen her spina bifida sistika olgusunda görülür ve genellikle tabloya hidrosefali eşlik eder.

Mikrosefali: Kafatası normalden küçüktür. Kraniyumun büyüklüğü beynin büyümesine bağlı olduğundan beyin gelişiminde defekt oluşur. Anomali, genetik olabilir (otozomal resesif) veya infeksiyon, ilaçlar veya diğer teratojenler ile oluşabilir. Olguların yarısından çoğunda zeka geriliği görülür.

Anomaliler çeşitli nedenlerle ortaya çıkabilir. Toksoplazmosisle fetal infeksiyon sonucu serebral kalsifikasyon, zeka geriliği, hidrosefali veya mikrosefali oluşur. Gelişimin erken döneminde radyasyon mikrosefaliye yol açar. Annenin infeksiyonu ile oluşan veya sauna ile oluşan yüksek ateş sipina bifidaya ve eksensefaliye yol açabilir. Daha önce açıklanan anomaliler en önemlileridir ve hayatı tehdit edebilir. MSS’nin diğer defektleri dış görünümde önemli bir değişiklik yapmaz. Örneğin corpus callosum işlevde önemli bir değişikliğe yol açmadan kısmen ya da tamamen bulunmayabilir. Serebellumun kısmen ya da tamamen bulunmayışı koordinasyonda hafif bir değişikliğe yol açar. Öte yandan ciddi zeka geriliği olguları morfolojik olarak tayin edilebilen beyin anomalileri ile ilgili olmayabilir. Zeka geriliği, genetik anomaliler (Down ve Klinifelter sendromu), teratojenler, infeksiyon ajanları (Rubella, Sitomegalovirus, Toksoplazma gibi) ve annenin alkol kullanması sonucu oluşabilir.

MEDULLA SPİNALİS

42- 45 cm uzunluğunda, 1 cm çapında, foramen magnumdan L₁-L₂ ye kadar uzanan, ortasında ependim hücreleri ile döşeli küçük merkezi kanalı olan canalis centralisi içeren MSS organıdır. Gri cevher ortada H harfi biçimindedir. Bu yapı gerçekte nöral tüp lümenidir. H-biçimli yapının üst dikey bölümleri dorsal boynuzları oluşturur. Arka boynuzda küçük duysal nöronlar bulunur. Dorsal kök ganglionundaki bulunan duysal nöronların perikaryonların merkezi uzantılarını alır. Bu alanda internöronlara ait perikaryonlar da bulunur. Medulla spinalisin bazı segmentlerinde otonomik sinir sistemi ile ilgili hücre kümeleri bulunur. H-nin alttaki uzantıları ise ventral boynuzlarını oluşturur. Ön boynuzda, 70-120 m büyüklüğünde multipolar motor nöronlar vardır. Aksonları ventral kökler yoluyla medulla spinalisi terkeder. Organizmanın ovum’dan sonra en büyük hücreleridir. Organın arka kısmında septum (sulcus) mediana posterior; alt bölümünde ise fissura mediana anterior yer alır. Canalis centralis içinde BOS sirküle olur.

Medulla Spinalisin Nukleusları

Cornu posterior’da Nucleus proprius ve Nucleus dorsalisler (Clarck nukleusu)

Cornu anterior’da Nucleus columna anteriorlar

Cornu lateralis’te N.intermediomedialis ve N.intermediolateralisler

Gri maddede, nöron gövdesi ve uzantıları, glialar, kan damarları bulunurken beyaz cevherde aksonlar, dendritler, glial hücreler ve kan damarları bulunur. Medulla spinalis’in beyaz cevherinden çıkan aksonlar, diğer merkezlere ya da çevre organları ulaşırlar.

Substantia jelatinoza centralis: Canalis centralis çevresinde nöroglia uzantılarının oluşturduğu jelatinöz maddedir. Burayı dıştan çevreleyen gri cevher kısmı commissura grisea olarak adlandırılır. İki longitidünal ven buradan geçer.

Substantia jelatinoza posterior (Rolando): Arka boynuzu çevreleyen jelatinöz maddedir.

Marjinal glia tabakası: Medulla spinalis’te piameterin hemen altında glia ve uzantılarının oluşturduğu oldukça kalın tabakadır.

SEREBELLUM

Serebrumdan tentorium (dura kıvrımı) ile ayrılır. Parmakların ince hareketleri, postür, denge duyusu, kas tonusunun kontrolu ve ekstremitelerin pozisyonunu, hızlı ve tekrarlanan hareketlerde önem taşır. İki cerebellar hemisfer ve ortada vermis’ten oluşur. Üzerinde derin yarıklar vardır ve bunlar organı lobulus ve laminalara ayırır. Substantia grisea, cortex cerebelli olarak adlandırılır.

Cortex Cerebelli

Üç tabakadan oluşur. Dıştan içe doğru bu tabakalar:

Stratum moleculare: Yıldız ve sepet hücreler ve bol sinir uzantıları bulunur. Yıldız hücreler, 10-15 m çapında 3-7 dendrit içeren ve daha yüzeyde yerleşik hücrelerdir. Sepet hücreleri ise yıldız hücrelerden daha büyük hücrelerdir.

Stratum gangliosum: 60-70 m çapında, aralıklı olarak bir sıra halinde dizilen inhibitör nöron olan Purkinje hücrelerinin oluşturduğu tabakadır. Purkinje hücrelerinin dendritleri çok yoğun olarak moleküler tabakayı kaplayacak şekilde dallanır. Aksonları beyaz cevhere geçerek intracerebellar nukleuslarda sonlanır. Purkinje hücreleri cerebellum dışına bilgi gönderen tek hücredir ve GABA’yı nörotransmitter olarak kullanarak daima inhibitör uyarı yollar.

Stratum granulosum: 3-4 m çapında, vücudun en küçük hücreleri olan granüler nöronları ve daha az sayıda Golgi nöronlarını içeren tabakadır. Granüler nöronların aksonları moleküler tabakaya çıkarak yatay konumda dallanarak paralel fibrilleri oluşturur ve bu fibriller Purkinje dendritleri ile sinapslar kurarlar. Cerebellumda sadece granüler nöronlar eksitatördür. Eksitatör uyarı cerebellumdan inhibitör olarak çıkar.

Serebellar Kortekste Yer Alan Afferent Fibriller

Kortekse bilgi taşıyan 2 lif grubu gelir. İkisinin de etkisi eksitatördür .

• 
  Tırmanıcı (Sarmaşık-Climbing) Lifler: Nucleus olivarius inferiordan gelen demetler, granüler tabakayı geçip, stratum molekülare’de herbiri bir Purkinje hücresinin dendriti üzerinde sonlanırlar. Bu lifler Purkinje hücrelerinin dendritleri üzerine sarmaşık gibi sarılırlar.
  
• 
  Yosun (Mossy) Lifler: Sarmaşık liflerin dışında kalan tüm afferent lif terminalleridir. Granüler tabakaya girince bol dallanmalarla üzüm şeklinde (sinaptik glomerüli) sonlanır. Akso-dendritik tip sinapslardır. Purkinje ile indirekt sinaps yaparlar. Bir Mossy lifi yüzlerce granüler nöronu eksite ederek, bunların da binlerce Purkinje hücresini eksite etmesini sağlarlar.
  

Substantia Alba: Dört çift intracerebellar nukleus vardır. Miyelinli lifleri, yosun ve sarmaşık lifleri, Purkinje hücresinin aksonlarını, glial hücreleri ve kan damarlarını içerir.

SEREBRUM

En büyük MSS organıdır (1300-1400 g). Beynin ağırlığı doğumdan erişkinliğe kadar değişir. Doğumda 453 g, çocuklukta 907 g, erişkin kadında 1325 g; erişkin erkekte ise 1370 g kadardır. Dıştan gri renkli substantia grisea (cortex cerebri) (600 g) ile çevrilidir. Cortex cerebri, 1.5-2 mm kalınlığındadır ve 2500 cm² lik örtme yüzeyine sahiptir. Nöronların en iyi boyama yöntemleri ile ancak % 2’si gösterilebilir. Serebral kortekste nöronların sayısı 10-15 milyar iken glial hücrelerin sayısı 50 milyar kadardır. Nöroglia hücreleri, primer beyin tümörlerinde en fazla görülen hücrelerdir.

İçte beyaz renkli substantia alba yer alır. Substantia alba’da yer yer gri cevher parçaları (bazal ganglionlar-nuclei basales) bulunur.

Serebral korteksin 11/12‘sini izokorteks (neokorteks) oluşturur. 6 tabakalı ortak bir tabakalanma gösterir. 1/12’si ise paleokorteks veya allokorteks olarak adlandırılır. Ortak bir tabakalanma özelliği yoktur. Koku merkezinde (bulbus olfactorius), hipotalamus bölgelerinde (formasyo hipokampi ve gyrus dentatus’ta) görülür.

SEREBRAL KORTEKSİN YAPISI

A-Hücreli Yapı (Sitoartitektür): Perikaryonu gösteren bazik boyalarla boyama işlemi sonucunda yapılan isimlendirmedir.

1.Lamina zonalis: Hücreler az ve küçüktür.

2.Lamina granularis externa :5-6 m‘lik granüler nöronlar bulunur.

3.Lamina piramidalis externa: 20-30 m‘lik piramidal nörönlar ve Martinotti nöronları (ters piramidal nöronlar) bulunur.

4.Lamina granülaris interna: 3-5 m‘lik granüler nöron lar bulunur.

5.Lamina pyramidalis interna: 20-30 m‘lik piramidal nörönlar ve 40-60 m‘lik Betz’in dev hücreleri bulunur.

6.Lamina multiformis: Fuziform nöronlar ve Martinotti nöronları bulunur.
B-Fibrilli Yapı (Miyeloartitektür): Uzantıları gösteren gümüş çöktürme teknikleri sonucunda yapılan isimlendirmedir.

1. Lamina tanjensiyalis

2. Lamina disfibrosa: Fibril çok azdır.

3. Lamina superradyata: Fibril azdır.

4. Stria Baillarger externa: Çoğu talamustan gelen assosiasyon liflerini içerir.

5. Lamina interradyata (Stria Baillarger İnterna): Assosiasyon liflerini içerir.

6. Lamina infrastriata

Altı tabakalı izokortekste , duysal alanlarda 2 ve 4. tabakalar daha kalınken; motor alanlarda 3. ve 5. tabakalar daha kalındır.

Cerebrumun substantia albasında gri cevher parçacıkları yanısıra, miyelinli ve miyelinsiz lifler, glial hücreler ve kan damarları yer alır.
NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR

Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS): İlerleyen bir motor nöron hastalığıdır. Başlangıçta bir ekstremitede görülen hafif şiddette başlayan güç kaybı ve ilerleyen günlerde yutma ve solunum bozuklukları, paraliz izlenir. Nedeni tam bilinmemektedir. Bakır-çinko dismutaz (SOD1) geninde mutasyon olduğu düşünülmektedir.

Parkinson Hastalığı: Substantia nigrada dopaminerjik nöronlarda kayıp gözlenmektedir. Dinlenme tremoru, yavaş istemli hareketler ve sert hareketlerin gözlenmesi ile kendini gösterir. Yeni farmakolojik ve cerrahi (talatomi ve pallidotomi) tedavi yöntemleri geliştirilmiştir.

Alzheimer Hastalığı: İlerleyen kortikal demans hastalığıdır. Konuşma, hafıza, görme aynı zamanda duygu ve kişilik üzerine etkilidir. Ailevi geçişli olanlarda presenilin-1 ve-2’de ve β-amiloyid prekürsör protein (βAPP) genlerinde mutasyon vardır. Mikrotübüle bağlı protein olan Tau, nörotübüllerin bütünlüğünü sağlar ve taşıma işlevini yerine getirir. Alzheimerde Tau proteininin sayısı ve çeşidi değişerek mikrotübüle bağlanma eğilimi kaybolur, Tau çiftleri sitoplazmada birikir. Beyinde amiloid plaklar oluşması ile kalsiyum iyon düzenlenmesi bozulur ve komşu nöronların ölümüne yol açar.

MENİNKSLER

MSS organları, dıştan meninksler olarak adlandırılan bağ dokusu kılıfları ile sarılıdır. Dıştan içe doğru duramater, aracnoid mater ve piamater olmak üzere üç kılıf vardır. Dura-mater, sert zar (pakimeninks) yapısında iken, aracnoid ve pia yumuşak zar (leptomeninks) yapısındadır.
Duramater: Bol kollajen lif az miktarda ise elastik lif içeren, sıkı bağ dokusu yapısındadır. Fibrositler, sinirler ve kan damarlarını da içerir. Erişkinde iki tabakalıdır. Dış periosteal dura mater, osteoprojenitör hücreleri, fibroblastları ve kollajen lif demetlerini içerir. Demetler, suturler ve kafatası tabanı hariç kafatasına gevşekçe tutunur. Gerçekte periosteal dura mater kafatasının iç yüzeyinin periosteumudur ve bol damarlıdır. İç tabaka meningeal dura mater olarak adlandırılır. Burada dens sitoplazmalı, uzun uzantılı, ovoid çekirdekli fibroblastlar ve tabaka biçimli ince kollajen fibrilleri ve küçük kan damarlarını içerir. Meningeal dura, beyni korumak için beyni küçük kıvrımlara ve bölmelere ayrılır. Beyinde iki özel dura kıvrımı, falks cerebri ve tentorium olarak adlandırılır. Falks cerebri, beyni sağ ve sol yarıya ayırırken tentorium, beyni alt ve üst parçalara ayırır. Meningeal dura materin altındaki hücre tabakası border hücre tabakası olarak adlandırılır. Bu tabakada yassı fibroblast hücrelerinin uzantıları nadiren birbirlerine desmozomlar ve gap junctionlarla tutunur. Bu tabakada kollajen lifler azdır ancak proteoglikan olduğu düşünülen amorf ekstraselüler madde bu tabaka ve meningeal dura arasında bulunur.

Beyinde dura mater, periosta yapışıkken; medulla spinaliste periostla arasında epidural aralık bulunur. Bu aralıkta epidural yağ ve venöz pleksus bulunur ve anestezi gerçekleştirilir. Medulla spinalis’te duramaterin yapısı bol yağ dokusu içeren gevşek bağ dokusudur. Kan damarları ve ince duvarlı venleri içerir. Tek katlı yassı mezotelle örtülüdür. Aracnoid ile arasında ise subdural aralık bulunur. Potansiyel aralık olarak da adlandırılır. Çünkü sadece kanın bu 2 tabakayı ayırmaya zorladığı subdural hemoraji ile sonuçlanan travmada ortaya çıkar. Bu aralıkta lenfe benzer seröz bir sıvı sirküle olur.

Aracnoid-mater: Kan damarı içermez. Aracnoid ve pia-mater arası aracnoid trabekülleri ile bölmelenen subaracnoidal aralık yer alır. Medulla spinalis’te aracnoid trabeküller daha az sayıdadır. Tüm yüzeyler ve trabeküllerin üstünü tek katlı yassı araknoid trabekülar hücrelerce (modifiye fibroblastlar) döşenir. Subaracnoidal aralıkta BOS bulunur. Bu sıvı merkezi sinir sistemini travmalardan koruyan hidrolik yastık görevini yapar. Subaracnoid aralıktaki BOS’un aralıklarla dura içindeki venöz sinüslere akmasını sağlayan parmak biçimli yapılar aracnoid villus olarak adlandırılır. Aracnoid villus toplulukları aracnoid granülasyon olarak bilinir. Aracnoidden dura içindeki venöz sinüslere doğru uzanan bu yapılar tek yönlü valflerdir. Bu yolla BOS beyinden çıkarak kan dolaşımına girer. Küçük olan granülasyonların-aracnoid villi, yaşa bağlı olarak sayıları artar, genişler ve kalsifiye olurlar. Kalsifiye yapılar, Pacioni cisimcikleri olarak adlandırılırlar. Normalde BOS basıncı venöz sistemden daha fazladır ve bu yüzden BOS kana doğru akar.

• 
  BOS basıncı > venöz basınç olduğunda valf açılır.
  
• 
  BOS basıncı < venöz basınç olduğunda valf kapanır.
  

Piamater: Sinir dokusuna sıkıca yapışıktır. Astrosit ayakçıkları ile birlikte pia, pia-glial zarı oluşturur. Kan damarları pia ile örtülü tüneller içinde MSS’ne girerler. Damar ile sinir dokusu arasındaki aralık, peri-vasküler aralık-Virchow-Robin Aralığı olarak bilinir. Doku derinliklerine inildikçe daralır ve pia-mater kaybolur. Küçük damarlar çevresinde astrosit ayakçıkları membrana limitans glia perivascularis’i oluşturur.

PLEKSUS CHORİODEUS

Beyin ventriküllerini döşeyen ependimal hücrelerin ventrikül lümenine doğru yaptıkları parmak şeklindeki uzantıların daha sonra dallanmaları ve altına pia-mater kaynaklı bol fenestratalı kapiller kan damarlı gevşek bağ dokusu yapısındaki stromanın yerleşmesi ile oluşurlar. Lateral ventriküller, 3. ve 4. ventriküllerde bulunur. Epitel tek katlı kübik, seyrek mikrovilluslu ve 1-2 silyalıdır. BOS’un sentezlenmesi ve salınması fonksiyonunu üstlenir. Erişkinde 140 ml BOS vardır. BOS’un dansitesi, 1004-1008’dir. Plazmaya benzer ancak daha fazla Na⁺ ve daha az miktarda K⁺ içerir. Düşük protein içeriklidir. İçersinde döküntü epitel hücreleri (2-5 hüc/ml), lenfositleri içerir. Her gün 600-700 ml BOS yapılır. Ventriküllerde, canalis centraliste, perivasküler ve subaracnoidal aralıklarda bulunur. Lenf damarları sinir dokusunda bulunmadığından aracnoid villustan, dura içi venöz sinuslara drene olur. BOS’un sentezindeki artış veya drenajda tıkanıklık nedeni ile hidrocephali ortaya çıkabilir.