Saraton hujayralarining salbiyligi

Hujayra sikli musbat regulyatorlari (onkogenlar)ning yuqori aktivligi yoki manfiy regulyatorlar (oʻsma supressorlari) inaktivligining saraton bilan bogʻliqligi.
Kirish
Hujayra siklini boshqarish ahamiyatga egami? Agar siz buni onkolog – saraton kasalligini davolovchi shifokordan soʻrasangiz, ha degan javobni olasiz.
Saraton asosan hujayralarning nazoratsiz va toʻxtovsiz boʻlinish kasalligi. Uning paydo boʻlishi va rivojlanishi haqida hujayra sikli regulyatorlari maqolamizda toʻxtalib oʻtganmiz. Masalan, hujayra sikli ingibitorlari sharoit noqulay boʻlganda hujayrani boʻlinishdan saqlaydi, bu ingibitorlarning yetishmovchiligi saraton rivojlanishiga sabab boʻladi.
Bu maqolada saraton hujayralari haqida toʻliqroq maʼlumotga ega boʻlamiz. Bundan tashqari, hujayra sikli regulyatorlarining anormal shakllari qanday qilib saraton kasalligini yuzaga keltirishini ham koʻrib chiqamiz.
Saraton hujayralarining salbiyligi
Saraton hujayralari odam tanasidagi normal hujayralardan farq qiladi. Bu farqlarning asosiy qismi boʻlinish bilan bogʻliq.
Masalan, saraton hujayralari hech qanday oʻsish faktorlarisiz yoki oʻsishga turtki beruvchi oqsil signal molekulalarisiz ham oziq muhitida (odam tanasidan tashqarida, maxsus idishda) koʻpaya oladi. Bu xususiyati bilan ular oziq muhitida oʻsishi uchun oʻsish faktori talab etiladigan normal hujayradan farq qiladi.
Saraton hujayralari oʻzlari uchun kerakli oʻsish omillarini ishlab chiqarishi, oʻsish omili taʼsir qiluvchi signal yoʻllariga ega boʻlishi yoki tanadagi boshqa qoʻshni hujayralarni oʻzlari uchun oʻsish omili ishlab chiqarishga undashi ham mumkin
.

Oʻsish faktori bor yoki yoʻqligiga nisbatan normal va saraton hujayralarining turlicha javobi tasvirlangan rasm.

Oziq muhitiga oʻsish omili qoʻshilmasa, normal hujayra oʻsishi yuz bermaydi.
Oziq muhitidagi saraton hujayralari oʻsish faktori bor yoki yoʻqligiga qaramay boʻlinadi.
Saraton hujayralari ularning boʻlinishini toʻxtatishga olib keladigan signallarga ham eʼtibor bermaydi. Masalan, idish ichida oʻstirilgan normal hujayralar har tomondan boshqa hujayralar bilan oʻralgan boʻlsa, ular boʻlinishdan toʻxtaydi. Saraton hujayralari, aksincha, boʻlaklarga boʻlinib, bir-biriga nisbatan ustma-ust qatlamlarda toʻplanadi.
Idishdagi muhit inson tanasidagi muhitdan farq qiladi, lekin olimlarning fikricha, idishda oʻstirilgan saraton hujayralarida tana toʻqimalari bilan boʻladigan kontakt tormozlanishning yoʻqolishi, saraton hujayralarida toʻxtovsiz boʻlinish xususiyatining shakllanishiga olib keladi
.
Saraton hujayralarining yana bir oʻziga xos xususiyati bu “replikativ boqiylik”, chunki ular tananing oddiy hujayrasidan koʻra koʻp marotaba boʻlinishi mumkin. Umuman olganda, inson hujayralari boʻlinish, “qarish” va oxir-oqibat nobud boʻlishdan oldin taxminan 40-60 martadan boʻlinishni boshdan kechirishi mumkin
.
Saraton hujayralari koʻp marotaba boʻlinishi mumkin, chunki ularda telomeraza fermenti ekspressiyasi kuchli, bu ferment esa hujayra boʻlinishi paytida xromosomaning oxiridan uzilish va ajralish jarayonining oldini oladi
.
Saraton hujayralari hujayra siklidan tashqari boshqa jihatlari bilan ham normal hujayralardan farq qiladi. Ular shu farqlar yordamida oʻsadi, boʻlinadi va oʻsma hosil qiladi. Masalan, saraton hujayralari tananing boshqa qismlariga migratsiya qilish xususiyatiga ega boʻlib, bu jarayon metastaz deb ataladi, yangi qontomirlar oʻsishiga ham taʼsir qiladi, bu jarayon angiogenez deb ataladi (bu tomirlar oʻsma hujayralariga oziq moddalar va kislorod yetkazib beradi). Normal hujayralar apoptozga uchraydigan sharoitda ham saraton hujayralari bu jarayonni bartaraf etadi (masalan, DNK shikasti mavjud boʻlgan holatda ham). Bundan tashqari, tadqiqotlar saraton hujayralarida oʻsish va boʻlinishni oshirish uchun metabolik oʻzgarishlar sodir boʻlishi mumkinligini koʻrsatadi
.

Apoptozga sabab boʻluvchi sharoitga nisbatan normal va saraton hujayrasining javobi tasvirlangan rasm.

Normal hujayrada tuzatib boʻlmaydigan DNK shikastlanishi sodir boʻlganda, bu hujayra apoptozga uchraydi.
Saraton hujayrasida DNK shikastlanishi kuzatilsa, apoptozga uchramaydi va boʻlinishda davom etadi.
Saraton qanday rivojlanadi?
Hujayralarda hujayra boʻlinishini cheklash, DNK shikastini tuzatish va oʻsma rivojlanishining oldini olish kabi koʻplab mexanizmlar bor. Shu sababli oʻsma rivojlanishi koʻp bosqichli jarayon, bu jarayonda hujayra yuqoridagi mexanizmlarni yengib oʻtishi kerak degan fikrlar mavjud. Xususan, saraton kasalligining aksariyat hujayralari mutatsiyalar (DNK tarkibidagi oʻzgarishlar)ga ega boʻlib, bu ularning tezroq boʻlinishiga, boʻlinishdagi ichki va tashqi nazoratdan, dasturlashtirilgan hujayra oʻlimidan qochishga olib keladi
.
Bu jarayon qanday sodir boʻladi? Gipotezaga koʻra, dastlab hujayraning hujayra sikli ingibitori faoliyati yoʻqolishi mumkin, bu hujayra avlodlarining biroz tezroq boʻlinishiga olib keladigan hodisadir. Ular saraton kasalligiga aylanish ehtimolidan xoli emas, ammo ular yaxshi sifatli oʻsmalarni, yaʼni juda koʻp boʻlinadigan, ammo boshqa toʻqimalarga kirib borish (metastaz) xususiyatiga ega boʻlmagan hujayralarni hosil qilishi ham mumkin
.
Vaqt oʻtishi bilan nasldan naslga oʻtadigan hujayralarning birida mutatsiya sodir boʻlishi mumkin va bu ijobiy hujayra sikli regulyatorining faolligini oshiradi. Mutatsiya oʻz-oʻzidan saratonga olib kelmasligi mumkin, ammo bu hujayraning avlodlari yanada tezroq boʻlinib, uchinchi mutatsiya sodir boʻlishi mumkin boʻlgan hujayralar sonini koʻpaytiradi. Oxir-oqibat bitta hujayrada yetarli miqdordagi mutatsiyalar paydo boʻlib, haddan tashqari koʻp boʻlinadigan va boshqa toʻqimalarga kirib boradigan xavfli oʻsma paydo boʻlishi mumkin
.

Saratonga olib keladigan gipotezaga oid mutatsiyalar ketma-ketligi tasvirlangan rasm.

Birinchi bosqichda, dastlab paydo boʻlgan mutatsiya musbat hujayra sikli regulyatorini inaktivatsiyalaydi.
Dastlabki hujayraning avlodlaridan birida yangi mutatsiya yuzaga keladi va bu musbat hujayralar sikli regulyatorini haddan tashqari aktivlashtiradi.
Ushbu ikkinchi hujayraning avlodlaridan birida uchinchi mutatsiya sodir boʻladi va u genomning barqarorlik faktorini inaktivatsiyalaydi.
Genom barqarorligi faktori inaktivatsiyalanganda qoʻshimcha mutatsiyalar keyingi avlod hujayralarida tez yigʻilib boradi (chunki yuzaga kelgan mutatsiyalarning oldi olinmaydi yoki tuzatilmaydi).
Tegishli jarayonlarga taʼsir etadigan mutatsiyalar kritik miqdorga yetgandan soʻng, mutatsiyalar toʻplangan hujayra saraton xususiyatlariga ega boʻladi (nazoratsiz boʻlinish, apoptozdan qochish, metastazga ega boʻlish qobiliyati va boshqalar) va bu saraton hujayrasi deb ataladi.
Oʻsma oʻsib kattalashgani sayin odatda uning hujayralari tobora koʻproq mutatsiyalarga ega boʻlib boradi. Oxirgi bosqichlargacha rivojlangan saraton kasalligida hujayra genomi tarkibida katta oʻzgarishlar boʻlishi mumkin, jumladan, butun xromosomalarning yoʻqolishi yoki ikki barobar koʻpayishi kabi katta doiradagi mutatsiyalar. Ushbu oʻzgarishlar qanday paydo boʻladi? Baʼzi holatlarda genomda barqarorlikni saqlab turuvchi genlar (yaʼni mutatsiyalar paydo boʻlishiga yoki davom etishiga toʻsqinlik qiluvchi genlar)ning inaktivatsiyasi tufayli paydo boʻladi
.
Ushbu genlar DNK shikastlanishini sezadigan va uni tuzatadigan, DNKga bogʻlanadigan kimyoviy moddalarni barataraf etadigan, xromosomalarning oxirida joylashgan telomer oxirlarni saqlab turadigan va boshqa shu kabi muhim vazifalarni bajaradigan oqsillarni kodlaydi
. Agar shu genlardan birortasi mutatsiyaga uchrasa yoki vazifasini bajarmasa, boshqa turdagi mutatsiyalar tez toʻplanishi mumkin. Shunday qilib, agar hujayrada nofunksional genom barqarorligi omili boʻlsa, uning avlodlari saraton yuzaga kelishi uchun yetarli boʻlgan mutatsiyalar soniga normal hujayralardan koʻra tezroq yetib borishi mumkin.
Hujayra sikli regulyatorlari va saraton
Turli saraton kasalliklari har xil mutatsiyalarni oʻz chiga oladi va har bir saraton takrorlanmas irsiy oʻzgarishlar toʻplamiga ega. Lekin umumiy jihatdan olganda, hujayra sikli regulyatorlarida roʻy beradigan ikki turdagi mutatsiya saratonni rivojlantirishi mumkin: musbat regulyatorlar aktivligining haddan tashqari oshib ketishi (onkogenga aylanishi), manfiy regulyatorlar (oʻsma supressorlari)ning inaktivatsiyaga uchrashi.
Onkogenlar
Saraton hujayralarida musbat hujayra regulyatorlari haddan tashqari aktiv boʻladi. Masalan, oʻsish faktori retseptori oʻsish faktori hujayraga taʼsir qilmasa ham signal yuborishi yoki siklinlar oʻta yuqori miqdorda ishlab chiqarilishi mumkin. Bunday genlarning giperaktiv turlari onkogenlar deb ataladi, normal va mutatsiyaga uchramagan formalari esa proto-onkogenlar deyiladi. Bundan koʻrinib turibdiki, normal proto-onkogenlar aktivligi oshishi natijasida onkogenga aylanishi mumkin. Qancha gen nusxasi mutatsiyaga uchrashi mumkin?
Proto-onkogenlarni onkogenga aylantiruvchi mutatsiyalar turli shaklda boʻlishi mumkin. Oqsil tarkibidagi baʼzi aminokislotalar ketma-ketligining oʻzgarishi uning holati va shakliga taʼsir qiladi. Boshqalari esa amplifikatsiyaga uchraydi, bunda hujayra genlarning qoʻshimcha nusxalariga ega boʻladi va koʻp miqdorda oqsil ishlab chiqaradi. Boshqa holatlarda, DNKni tuzatishdagi xato proto-onkogenni boshqa genning bir qismiga biriktirib, boshqaruvni yoʻqotgan faollik tufayli “kombo” oqsilini ishlab chiqarishi mumkin
.

Ras oqsilining onkogen shakli.

Normal holatda oʻsish omili oʻz retseptorlariga bogʻlanganda Ras oqsili aktivlanadi. Aktivlangan Ras GTFga bogʻlangan shaklga oʻtadi va hujayra boʻlinishiga, proliferatsiyasiga taʼsir qiladi. Normal Ras GTFni GDFga aylantiradi va toki unga oʻsish faktori yana taʼsir qilmaguncha nofaol shakliga qaytadi.
Rasning onkogen shakli uning GTF bilan bogʻlangan faol shaklida doimiy ravishda saqlanib qoladi. Oʻsish omili boʻlmasa ham, onkogen Ras oqsili oʻsish va rivojlanishga olib keladigan signal yoʻlini faollashtiradi.
Oʻsish omillarini uzatuvchi oqsillarning aksariyati proto-onkogenlar tomonidan kodlangan. Odatda bu oqsillar faqat oʻsish omillari mavjud boʻlganda hujayra siklining rivojlanishini qoʻzgʻatadi. Agar oqsillardan biri mutatsiya tufayli haddan tashqari faol boʻlib qolsa, u holda hech qanday oʻsish faktori boʻlmagan taqdirda ham, u signallarni uzatishi mumkin. Yuqoridagi diagrammada oʻsish omil retseptorlari, Ras oqsili va Raf signal fermenti proto-onkogenlar bilan kodlangan
.
Ushbu oqsillarning haddan tashqari aktiv shakllari koʻpincha saraton hujayralarida uchraydi. Masalan, oshqozon osti bezi saratonining 90 foizida Ras onkogen mutatsiyalari mavjud. Ras oqsili G oqsil boʻlib, u faol boʻlmagan shakl (kichik GDF molekulasi bilan bogʻlangan) va faol shakl (GTF molekulasi bilan bogʻlangan) oʻrtasida orqaga va oldinga siljiydi. Saratonni keltirib chiqaradigan mutatsiyalar koʻpincha Ras oqsilining tuzilishini oʻzgartiradi, chunki u endi uning faol boʻlmagan shakliga oʻtolmaydi yoki uni juda sekin bajarib, oqsilni “yoqilgan” (faol) holatda qoldiradi (yuqoridagi filmga qarang)
.
Oʻsma supressorlari
Manfiy hujayra sikli regulyatorlari saraton hujayralarida kamroq faol (yoki hatto ishlamaydigan) boʻlishi ham mumkin. Masalan, DNKning shikastlanishiga javoban hujayra siklining rivojlanishini toʻxtatadigan oqsil endi shikastlanishni sezmaydi yoki unga javob bermaydi. Odatda hujayra siklining rivojlanishini bloklaydigan genlar oʻsma supressorlari deb nomlanadi. Oʻsma supressorlari toʻgʻri ishlaganida saraton oʻsmalari paydo boʻlishining oldini oladi, oʻsma supressorlari mutatsiyaga uchraganida oʻsmalar paydo boʻlishi mumkin, ular endi umuman faoliyat koʻrsatmaydi. Qancha gen nusxasi mutatsiyaga uchrashi mumkin?
Eng muhim oʻsma supressorlaridan biri p53 oʻsma oqsili boʻlib, DNK shikastlarini tuzatishda muhim ahamiyatga ega. p53 birinchi navbatda G
nazorat nuqtasi (G1 dan S fazaga oʻtish nuqtasi)da faoliyat koʻrsatadi, bunda u noqulay sharoit yoki DNKning shikastlanishi mavjud boʻlganda hujayra siklini toʻxtatadi
.
Hujayra DNKsi shikastlanganda, sezuvchi p53 oqsili faollashadi, hujayra sikli ingibitorlari ishlab chiqarishga taʼsir qilish orqali G
nuqtada hujayra siklini toʻxtatadi. Bu pauza DNKdagi xatoliklarni tuzatish uchun qoʻshimcha vaqt beradi, p53 DNKni tuzatuvchi fermentlarni aktivlaydi. Agar DNKdagi xatoliklar tuzatilsa, hujayra sikli davom etadi. Agar tuzatilmasa, p53 oʻzining uchinchi va oxirgi vazifasini bajarishga kirishadi: apoptoz (rejali hujayra oʻlimi)ni ishga tushiradi, natijada shikastlangn DNK keyingi avlodlarga oʻtishining oldi olinadi.

Normal va nofunksional p53 rasmi.

DNKning shikastlanishiga javoban normal p53 nishon genlarga bogʻlanib, ularning transkripsiyasini kuchaytiradi. Dastlab p53 Cdk ingibitor oqsili ishlab chiqarishni oshiradi, G1 bosqichidagi pauza DNKdagi xatoliklarni toʻgʻrilash uchun vaqt beradi. p53 DNKni tuzatish reaksiyalarini ham ishga tushiradi. Nihoyat, agar xatolikni tuzatishning iloji boʻlmasa, apoptoz jarayonini ishga tushiradi. p53 taʼsiri natijasida xatoliklarni tuzatish yoki oʻz-oʻzini parchalash (yoʻq qilish) orqali shikastlangan DNK keyingi avlod hujayralariga oʻtib ketishining oldi olinadi.
Agar odamda nofunksional p53 boʻlsa, u DNKga bogʻlanmaydi va yuqoridagi uchta javob reaksiyasi hosil boʻlmaydi. p53 faol boʻlishiga qaramasdan, nishon genlar transkripsiyasini boshqara olmagani sababli javob qaytara olmaydi. Shuning uchun hujayra G1 da toʻxtamaydi, xatolik tuzatilmaydi va apoptoz yuz bermaydi. p53 taʼsiri yoʻqolishi natijasida mutatsiyaga uchragan DNK qiz hujayralarga oʻtib ketadi.
Saraton hujayralarida koʻpincha p53 faoliyati yetishmaydi, ishlamaydi yoki odatdagidan kam faollikka ega boʻladi. Masalan, koʻplab saraton oʻsmalari p53 ning mutant shakliga ega boʻlgani bois DNKga bogʻlana olmaydi. P53 genlarni nishonga olish uchun ular bilan bogʻlanish va ularning transkripsiyasini faollashtirish orqali faoliyat koʻrsatgani sababli DNK bilan bogʻlanish qobiliyatini yoʻqotgan mutant oqsil oʻz vazifasini bajara olmaydi
.
Agar p53 ning nuqsoni boʻlsa, shikastlangan DNKga ega hujayra boʻlinishda davom etishi mumkin. Bunday boʻlinishdan hosil boʻlgan qiz hujayralarga qayta tiklanmagan ona hujayra DNKsi irsiylanadi. Nasllar davomida p53 oqsilida nuqsoni boʻlgan hujayralar mutatsiyalarni toʻplab borishga moyil boʻlib, ularning baʼzilari proto-onkogenlarni onkogenlarga aylantirishi yoki boshqa oʻsma supressorlarini faolsizlantirishi mumkin.
Odam saraton kasalliklari doirasida p53 mutatsiyasi eng keng tarqalgan mutatsiya turi boʻlib, p53 mutatsiyasi yuzaga kelmagan saraton hujayralari p53ni boshqa mexanizmlar orqali inaktivatsiya qiladi (masalan, p53 ni parchalashga javobgar oqsillar aktivligini oshirish yoʻli bilan)
.
Oʻz tushunchalaringizni tekshiring: viruslar va saraton
Saratonning ayrim shakllari maʼlum virus turlari bilan bogʻliq. Masalan, inson papilloma virusining baʼzi shtammlari bilan infeksiyalanish bachadon boʻyni saratoniga olib kelishi mumkin. Ushbu virus p53 oqsiliga bogʻlanadigan E6 deb nomlangan oqsilni kodlaydi. Quyidagilardan qaysi biri papilloma virusining saraton kasalligini keltirib chiqarishi sababi boʻlishi mumkin?