5-6 Haziran 2010 Zeytinburnu İstanbul 2011 BİTKİlerle tedavi sempozyumu düzenleme Kurulu
Yüklə 2,34 Mb. Pdf görüntüsü
|
|
Escherichia coli
gibi bir bakteriye, Saccharomyces cerevisiae gibi bir ma- yaya, ya da başka bir bitkiye, hayvana, hatta memeli hücresine aktarılarak genin yeni ortamında istenen maddeyi fazla miktarda üretmesinin sağlanmasıdır. Yarı sentetik ilaç hammadeleri: Yukarıda sayılan pek çok fizyolojik öneme sahip bile- şiklerin ilaç sanayine kazandırılmasında bazı ciddi sorunlarla karşılaşılır. Yan etkiler ve çözünürlük, kaynak materyal sıkıntısı ve maddeler arasındaki sinerjik ya da farma- 48 Bitkilerle Tedavi Sempozyumu kokinetik etkileşmeler doğal kaynaklardan ilaç eldesinde karşılaşılan önemli prob- lemlerdendir. Doğal kaynaklardan elde edilen ilaç hammaddelerinin kuvvetli yan et- kilerinin görülebilmesi, dar etki potansiyelleri ve çözünürlük problemleri doğal bile- şikler üzerinde yapı aktivite çalışmalarının yoğunlaştırmıştır. Bu araştırmalar sonra- sında, doğal bileşiklerin sentez başlangıç maddesi olarak kullanılarak daha etkili bi- leşiklerin üretilmesi gündeme gelmiştir. Halen piyasada doğal maddeler başlangıç maddesi yapılarak hazırlanmış pek çok ilaç etken maddesi vardır. En önemli yarı sentetik ilaç hammaddelerinden podofillotoksinden hareketle elde edilmiş, kanser tedavisinde önemli olan etopozit ve tenipozit bileşikleri gelir. Pho- dophillum peltatum bitkisinden elde edilen bir toksin olan podofillotoksin, tubulin- lere bağlanarak güçlü antikanser etki yapar, ancak suda çok düşük çözünürlüğü ve yüksek toksisitesi nedeniyle yarı sentezlenmiştir; elde edilen her iki bileşik de topo- izomeraz II inhibitorü olarak etki gösterirken, etopozit, küçük hücreli akciğer kanse- ri, lenfomalar ve testikular kanserlerde, tenipozit ise beyin tümörlerinde yaygın kul- lanılır. Burada hem yarısentetik türevi hem de kendisi kanser tedavisinde yaygın kul- lanılan ( Taxus baccata L. ) porsuk ağacından elde edilen paclitaxel’den bahsedilmeli- dir. Paclitaxel, yumurtalık ve meme kanserlerinde kullanılan çok önemli bir antikan- ser ajandır. Yarı sentetik türevi docetaxel’de suda çözünürlük arttırılmış, meme kan- serleri ve küçük hücreli akciğer kanserlerinde kullanıma sunulmuştur. Kemoterapö- tik ajan olarak suda çözünür paclitaxel bağlı altın nanopartiküllerin sentezi oldukça ilginç bir çalışmadır. Kanser dışında diğer pek çok hastalığın tedavisinde de yarı sentetik ilaç hammadde- leri kullanılır. Örneğin antimalariyal etkili ancak hidrofobik Artemisinin’in yarı sen- tetik türevi artesunat ve artemeter sıtma tedavisinde etkili ajanlardır. Yarı sentez, maddeleri daha etkili kılarken, madde miktarlarının artırılmasında da önem taşır. Bir bitkide etkili madde çok düşük yüzdelerde bulunabilir, bu madde- nin endüstriyel düzeyde üretilebilmesi bitkinin çok fazla miktarlarda yetiştirilmesini gerektirir. Geniş alanlarda bitki kültürü maliyet ve kaliteli standart üretim açısından sorun teşkil edebilir. Bu nedenle bitkide daha fazla bulunan benzer yapılı bir mad- deden hareketle yapılacak yarı sentez, maddenin daha kolay yüksek oranda eldesini mümkün kılan bir üretime imkan tanır. Geniş alanlarda bitki üretiminin getireceği problemlerden kaçınmanın bir diğer yolu da bitki doku kültürüdür. Doğal kaynaklı ilaç hammaddelerinin eldesinde en önemli aşama çalışma materya- 49 Bitkilerle Tedavi Sempozyumu linin seçilmesidir. Burada bitkinin geleneksel kullanımından yola çıkılabilir. Farklı kültürlerin halk tıbbında doğal kaynakların kullanımı, etnobotanik ve etnofarmako- lojik bilgiler çalışılacak hammaddenin belirlenmesinde önem taşır. Örneğin, bitki- nin geleneksel tıpta hazırlanış şekli ekstraksiyon metodu, kullanım şekli ve etkisi far- makolojik özellikleri hakkında yol gösterici olabilir. Kimyasal madde grubuna göre seçim başka bir kaynak seçimi yoludur. Bazı mad- de grupları belirli tür, cins ya da familyaya spesifik olarak dağılım gösterir. Bu madde gruplarına yönelik çalışmalarda filogenetik ve kemotaksonomik bilgilerden yola çı- kılarak kaynak seçimi yapılabilir. Ayrıca toksik bitkiler üzerine yapılan araştırmalar da sıklıkla kuvvetli aktivite gösteren bileşiklerin eldesinde önemli olmuştur. Çalışma materyalinin seçiminde, belirli bir biyolojik aktivite kullanılarak rastgele se- çilen bitkiler üzerinde biyoaktivite rehberli çalışmalar yapılarak da etkili bileşikle- re ya da ekstrelere ulaşabilir. Örneğin geleneksel tıpta antidiyabetik olarak kullanı- lan rozet [ Catharanthus roseus (L.) G. Don] bitkisi üzerinde yapılan araştırmalar bu aktivite üzerinden başlamıştır. Ancak bitkide herhangi antidiyabetik etkiye rastlan- mamış, ama çok önemli antikanser etkili bileşikler taşıdığı bulunmuştur. Bu nedenle ilaç geliştirme çalışmalarında bitkileri sadece tek aktivite yönünden incelemek yeri- ne farklı aktivitelerin izlendiği tarama çalışmaları ile araştırmak beklenmeyen ilginç maddelerin izolasyonlarını da sağlayacaktır. Biyolojik etkili bileşik eldesi amacıyla yapılan çalışmada biyoaktivite rehberli fraksi- yonlama yolu izlenmelidir. Bu yöntemde, farklı ekstreleri hazırlanan bitkinin farklı biyolojik aktiviteleri incelenerek, aktif bulunan ekstre üzerinden kromatografik frak- siyonlama çalışmalarına başlanır. Her bir fraksiyonun tekrar aktivitesi izlenip, aktif bulunan fraksiyon üzerinden izolasyona devam edilerek aktiviteden sorumlu bileşi- ğe ulaşılmaya çalışılır. Burada biyolojik aktivitenin izlenme yöntemlerinde genellik- le basitten kompleks sistemlere gidilirken, mikroorganizmalar, hücre sistemleri (en- zimler, reseptörler gibi), hücre kültürleri (insan ve hayvan), izole organlar ve bazen de in vivo çalışılarak hayvanlar kullanılabilir. Her yöntemin avantaj ve dezavantajları bulunur. Ancak dikkat edilmesi gereken hızlı, ucuz, tekrarlanabilir ve aktivitenin tes- pitine en uygun metodun seçilmesidir. Aktiviteden sorumlu bileşik elde edildikten sonra yapı tayini çalışmaları, yapı-aktivite ilişkilerinin tespiti, in vitro, in vivo deney- ler, pre-klinik, klinik çalışmalar ve toksisite testlerinin tamamlanması gereklidir. Tüm çalışmalar sonrası aktif bileşiğin endüstriyel düzeyde üretilmesi ve en uygun farma- sötik formülasyonun geliştirilmesi sonrası ilacın onaylanması aşamasına geçilebilir. 50 Bitkilerle Tedavi Sempozyumu Biyoaktivite rehberli fraksiyonla çalışmalarda bitki ekstresi ya da fraksiyonlarında çok güçlü aktivite bulunsa da bazen elde edilen hiçbir bileşikte ekstredeki kadar güç- lü aktivite tespit edilemeyebilir. Bu da ekstrenin etkisinin, taşıdığı maddelerin siner- jik etkisinden kaynaklandığını, yani her maddenin ortak etki göstererek ekstrenin güçlü etkisini oluşturduğunu gösterir. Etkileri yüzyıllardır bilinen Panax ginseng L. , Ginkgo biloba L., Hypericum perforatum L. , Aloe vera (L.) Burm.f. gibi bitkilerde etki- den sorumlu tek bir bileşik elde edilemediği gibi, günümüzde hala bu bitkilerin etki- lerinin hangi grup maddeden kaynakladığı üzerinde araştırmalar devam etmektedir. Diğer taraftan Dünya Sağlık Örgütünün bitkisel ilaç tanımı, bitkilerden elde edilen saf maddeleri bitkisel ilaç olarak kabul etmez. Dünya Sağlık Örgütüne göre bitkisel ilaç hastalıkları tedavi veya hastalıklardan korunmak amacıyla hazırlanmış, bitkisel drogları veya karışımlarını olduğu gibi ya da karışımları halinde etkili kısım olarak ta- şıyan bitmiş, etiketlenmiş tıbbi ürünler veya müstahzarlardır. Bu tip ürünler için Av- rupa İlaç Ajansı (EMEA), 2004/24/EC kodlu direktif ile kalite, güvenlik ve etkinlik standartlarını ortaya koymuştur. Buna göre tüm tıbbi bitkisel ürünlerin İyi Üretim Uygulamaları (GMP) kuralları uygulanmak koşuluyla üretilmelidir. Bir tıbbi bitkisel ürünün Avrupa Birliği Ülkeleri içinde ruhsat alabilmesi için Avrupa Birliği ülkelerin- de son 15 yıldır, bunun dışındaki ülkelerde ise son 30 yıldır geleneksel olarak güven- li şekilde kullanılıyor olması gereklidir. Ancak bir ürün bu şekilde kullanılmışsa tüm kalite, etkinlik ve güvenilirlik şartlarını sağlayıp ruhsat alabilir. Doğal kaynaklardan ilaç araştırmaları, gelişen teknolojilerin yardımı ile farmasötik endüstride, araştırma merkezlerinde, üniversitelerde hızla sürdürülmektedir. İlaç araştırmalarında yapılan çalışmalar yüzlerce yıldır devam etse bile, çok önemli has- talıkların tedavisinde kullanabilecek ürünlere hala büyük ihtiyaç duyulmaktadır. Te- davilerinde yeni ilaç geliştirilmesine özellikle en çok ihtiyaç duyulan hastalıklar, di- rençli tömörler, dirençli patojen mikroorganizmalar, Parkinson ve Alzheimer hasta- lıkları, kronik inflamatuvar hastalıklarıdır. Yukarıda özetlendiği gibi doğa her yönüy- le insanlık için çok büyük ilaç hammadde kaynağıdır. Doğal ilaç geliştirme araştırma- larının (Farmakognozi), sentetik kimya, farmasötik kimya, farmakoloji, biyoloji ve benzeri disiplinler ile ortak yürütülmesi tedavide kullanılabilecek yeni ilaçların geliş- tirilmesinde büyük şans olacaktır. |