Alterazioni emodinamiche



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tarix09.02.2017
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Considerazioni generali sulla patologia del SNC Specifiche aree del cervello controllano la funzionalità dei vari distretti corporei: piccole lesioni nel cervello possono avere importanti ripercussioni nell’organismo. Il cervello ha limiti inespansibili (scatola cranica): l’edema ha conseguenze molto più gravi che in un altro organo. Tra le attività cerebrali c’è il controllo di funzioni fondamentali per la sopravvivenza, quali la respirazione, la temperatura corporea, la pressione arteriosa, l’attività cardiaca.



Alterazioni emodinamiche

  • Ipossia-ischemia

    • Difetto di ossigenazione
    • Eccesso di glutammato (eccitotossicità)
    • Riperfusione (radicali liberi)
  • Infarto

    • Lesione aterosclerotica (trombosi)
    • Embolia
  • Emorragia

    • Ematoma epidurale
      • Traumatico: rottura di un’arteria meningea
    • Ematoma subdurale
    • Subaracnoidea
      • Rottura di un aneurisma dei vasi della base cranica (circolo di Willis)
    • Parenchimale: rottura di un vaso nel parenchima cerebrale
      • Ipertensione + aterosclerosi






Malattie neurodegenerative caratterizzate da “protein misfolding”

  • Protein misfolding =alterato ripiegamento

  • Modificazione della struttura secondaria della proteina, che ne facilita l’aggregazione.



  • Malattia di Alzheimer  amiloide

  • Encefalopatie spongiformi PrPsc

  • Parkinsonismo-sinucleina

  • Malattia di Huntington huntingtina







Donna di 51 anni

  • Donna di 51 anni

  • Deterioramento progressivo della memoria

  • Deterioramento progressivo del linguaggio

  • Alterazione delle capacità cognitive

  • Alterazioni del comportamento

  • Istopatologia: depositi intracellulari ed extracellulari di materiale argirofilo.







Malattia di Alzheimer: patologia multifattoriale nella cui eziologia hanno un ruolo rilevanti fattori genetici



Forma più frequente di decadimento mentale dell’individuo adulto-anziano

  • Forma più frequente di decadimento mentale dell’individuo adulto-anziano

  • Quarta causa di morte nel mondo occidentale

  • Prevalenza: 5% 65 anni

          • 30% 80 anni




Area limbica (archipallium): Ippocampo Amigdala





Quadro istopatologico

  • Placche neuritiche

  • Degenerazione neurofibrillare (neurofibrillary tangles)

  • Microangiopatia

  • Perdita di sinapsi



Placche neuritiche Deposizione di sostanza amiloide Neuriti distrofici Attivazione microgliale ed astrocitaria













beta amiloide

  • Peptidi di 40 o 42 aminoacidi, derivanti dalla proteolisi della proteina APP (A Precursor Protein), che si aggregano e formano oligomeri, protofibrille e fibrille.



AbetaPP

  • Proteina transmembrana altamente conservata nella filogenesi.

  • Il frammento secretorio ha proprietà neuroprotettive, neurotrofiche (forse) e favorisce l’adesione cellulare.



Processazione dell’ APP

  • Due sequenze proteolitiche

    • alfa-secretasi
      • grosso frammento solubile
      • membrana plasmatica
      • inibisce l’amiloidogenesi
    • beta secretasi + gamma secretasi
      • frammento beta amiloide
      • comparto endocellulare


Schema dell’AbetaPP e dei suoi principali metaboliti



I peptidi amiloidei tendono ad acquisire una struttura secondaria modificata (formazione di beta sheet )

  • induce l’aggregazione della proteina

  • aumenta la liposolubiltà (esponendo regioni idrofobiche)

  • determina la formazione di canali ionici, Ca++-permeabili (forse)



Degenerazione neurofibrillare (neurofibrillary tangles)

  • Accumuli di materiale filamentoso che occupa la maggior parte del corpo neuronale.

  • Al microscopio elettronico: filamenti appaiati elicoidali (paired helical filaments), di circa 10nm di spessore, con un periodo caratteristico di circa 160 nm. Presenti anche filamenti dritti.







Neurofibrillary tangles = Tau iperfosforilata

  • Serin-treonin kinasi Fosfatasi

  • MAPK PP2-A

  • GSK-3 PP2-B

  • Cdc-2

  • Disassemblaggio dei microtubuli

  • Danno neuritico, alterato trasporto assonale, danno sinaptico





Dalla genetica alla patogenesi dell’AD

  • AD sporadico (frequente) e AD familiare (raro), in cui la malattia si trasmette in maniera autosomica dominante.

  • A parte l’età di insorgenza e l’andamento clinico, le due forme sono fenotipicamente indistinguibili.



Genetica dell’Alzheimer



  • Trisomia 21 “gene dosage effect”

  • aumento di produzione di AbetaPP e quindi di Abeta



Genetica dell’Alzheimer



Mutazioni del gene per l’AbetaPP

  • Prima causa genetica ad essere identificata.

  • Estremamente rare (meno di trenta famiglie in tutto il mondo).

  • Le mutazioni interessano sempre zone vicine ad i siti di clivaggio delle secretasi.

  • Topi transgenici per il gene mutato dell’APP sviluppano un malattia per molti versi sovrapponibile all’AD.



Genetica dell’Alzheimer



Mutazione dei geni per le preseniline

  • Identificazione di un gene sul cromosoma 14 ed uno, omologo, sul cromosoma 1: Presenilina 1 e Presenilina 2.

  • Causa più frequente dell’AD familiare ad insorgenza precoce.



Ruolo delle preseniline

  • Funzionalità di meccanismi di trasduzione del segnale (Notch)

  • Mantenimento della omeostasi del calcio

  • Sopravvivenza e funzionalità neuronale



Ruolo delle preseniline nell’AD

  • Indispensabili nella processazione dell’APP mediata dalla -secretasi;

    • Partecipano all’azione enzimatica come unità catalitica
    • Per l’attività dell’enzima sono anche necessarie nicastrina, Aph-1, PEN2
    • Regolano il traffico proteico, contribuendo all’interazione dei componenti del complesso secretasico.
  • Mutazione: acquisizione di funzione

  • Iperfosforilazione di tau

  • Ruolo nell’apoptosi

  • Alterata omeostasi del calcio



Genetica dell’Alzheimer



Apolipoproteina E

  • Lipoproteina plasmatica che attraversa la barriera emato-encefalica e trasporta il colesterolo nell’encefalo.

  • Proteina caratterizzata da polimorfismo genetico: gli omozigoti per l’allele dell’ApoE4 presentano

    • aumentato rischio di AD
    • diminuzione dell’età di esordio della malattia
  • L’ApoE influenza la composizione dei lipid rafts di membrana, microdomini funzionali della membrana plasmatica (enzimi, proteine di trasporto, recettori).



Danno neuronale

  • Displasia neuritica

  • Iperfosforilazione di tau

  • Perdita di sinapsi

  • Morte neuronale (apoptosi)



Danno neuronale da A

  • Alterazione di un “signal transduction pathway” (attivazione di kinasi ecc)

  • Produzione di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto (apoptosi?)

  • Alterazione dell’omeostasi del calcio

  • Aumentata suscettibilità all’eccitotossicità



Oligomeri fibrille

  • Nel processo di aggregazione, le specie realmente dannose sarebbero gli oligomeri, mente le fibre avrebbero un ruolo protettivo

  • La placca amiloide: epifenomeno



AD: altri fattori di rilevanza patogenetica

  • Colesterolo

  • Metalli

  • Estrogeni

  • Ciclo cellulare

  • Infiammazione (microglia, astrociti)



Colesterolo

  • Studi epidemiologici dimostrano un’associazione tra ipercolesterolemia ed AD

  • Le statine, farmaci che inibiscono enzimi coinvolti nella sintesi del colesterolo, riducono il rischio di AD

  • Il colesterolo modula la processazione dell’APP



Estrogeni

  • Le donne in terapia sostitutiva post-menopausale presentano un rischio minore di AD

  • I trials terapeutici con estrogeni non hanno però dati risultati conclusivi



Ciclo cellulare

  • I neuroni, cellule post-mitotiche in G0, sarebbere forzate a rientrare nel ciclo cellulare.

  • Apoptosi

  • Espressione di proteine del ciclo cellulare nel tessuto cerebrale in corso di AD



Encefalopatie spongiformi trasmissibili

  • Umane

    • Malattia di Creutzfeldt-Jacob
      • Classica
      • Nuova variante
    • Kuru
    • Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker
    • Insonnia familiare fatale
  • Animali

    • Scrapie della pecora, della capra e del muflone
    • Encefalopatia spongiforme bovina
    • Encefalopatia trasmissibile del visone
    • Malattia del dimagrimento cronico del cervo
    • Encefalopatia spongiforme dei bovidi selvatici
    • Encefalopatia spongiforme del gatto e dei felidi


Eziologia

  • Eziologia

    • Prioni: proteine “infettive”, unici agenti infettivi conosciuti privi di acidi nucleici
  • Patogenesi

    • Modificazione conformazionale della PrPc (ricca di eliche) in PrPsc (ricca in  sheets): è in grado di indurre la stessa conformazione nelle proteine omologhe.
  • Istopatologia



Epidemiologia

  • Epidemiologia

    • Sporadica: modificazione della PrP apparentemente spontanea
      • Malattia di Creutzfeldt-Jacob , classica
    • Genetica: si eredita un gene mutato della PrP, che si modifica si modifica più rapidamente
      • Malattia di Creutzfeldt-Jacob classica (15%)
      • Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker
      • Insonnia familiare fatale
      • Scrapie della pecora, della capra e del muflone


Infettiva:

    • Infettiva:
      • Per ingestione di materiale infetto
        • Malattia di Creutzfeldt-Jacob, nuova variante
        • Encefalopatia spongiforme bovina
        • Kuru (Papua-Nuova Guinea)
      • Per trasmissione materno fetale
        • Scrapie della pecora, della capra e del muflone






Malattia di Parkinson

  • Degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra e nel locus coeruleus

    • Eziopatogenesi
    • Istopatologia
      • Depigmentazione
      • Inclusioni citoplasmatiche (corpi di Lewy)
    • Sintomatologia
      • Rigidità muscolari
      • Amimia
      • Disturbi della postura e della deambulazione
      • Rallentamento dei movimenti
      • Tremori




Malattia di Huntington

  • Malattia ereditaria, progressiva, fatale, caratterizzato da movimenti involontari (corea) e da demenza.

  • Tratto autosomico dominante

  • Si manifesta in genere nell’età adulta

  • Mutazione nel gene della huntingtina (cromosoma 4), in cui la tripletta per la glutammina (citosina-adenina-guanina, CAG) è anormalmente espansa.

  • Più numerose le triplette, più precoce l’età di esordio, più grave la sintomatologia.

  • Patogenesi ancora poco chiara: forse una mutazione con “gain of function”.

  • Atrofia del caudato, del putamen e del pallido.








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