Considerazioni generali sulla patologia del SNC Specifiche aree del cervello controllano la funzionalità dei vari distretti corporei: piccole lesioni nel cervello possono avere importanti ripercussioni nell’organismo. Il cervello ha limiti inespansibili (scatola cranica): l’edema ha conseguenze molto più gravi che in un altro organo. Tra le attività cerebrali c’è il controllo di funzioni fondamentali per la sopravvivenza, quali la respirazione, la temperatura corporea, la pressione arteriosa, l’attività cardiaca.
Alterazioni emodinamiche
Ipossia-ischemia
Difetto di ossigenazione
Eccesso di glutammato (eccitotossicità)
Riperfusione (radicali liberi)
Infarto
Lesione aterosclerotica (trombosi)
Embolia
Emorragia
Ematoma epidurale
Traumatico: rottura di un’arteria meningea
Ematoma subdurale
Traumatico: rottura delle vene a ponte tra dura ed aracnoide
Subaracnoidea
Rottura di un aneurisma dei vasi della base cranica (circolo di Willis)
Parenchimale: rottura di un vaso nel parenchima cerebrale
Ipertensione + aterosclerosi
Malattie neurodegenerative caratterizzate da “protein misfolding”
Protein misfolding =alterato ripiegamento
Modificazione della struttura secondaria della proteina, che ne facilita l’aggregazione.
Peptidi di 40 o 42 aminoacidi, derivanti dalla proteolisi della proteina APP (A Precursor Protein), che si aggregano e formano oligomeri, protofibrille e fibrille.
AbetaPP
Proteina transmembrana altamente conservata nella filogenesi.
Il frammento secretorio ha proprietà neuroprotettive, neurotrofiche (forse) e favorisce l’adesione cellulare.
Processazione dell’ APP
Due sequenze proteolitiche
alfa-secretasi
grosso frammento solubile
membrana plasmatica
inibisce l’amiloidogenesi
beta secretasi + gamma secretasi
frammento beta amiloide
comparto endocellulare
Schema dell’AbetaPP e dei suoi principali metaboliti
I peptidi amiloidei tendono ad acquisire una struttura secondaria modificata (formazione di beta sheet )
induce l’aggregazione della proteina
aumenta la liposolubiltà (esponendo regioni idrofobiche)
determina la formazione di canali ionici, Ca++-permeabili (forse)
Accumuli di materiale filamentoso che occupa la maggior parte del corpo neuronale.
Al microscopio elettronico: filamenti appaiati elicoidali (paired helical filaments), di circa 10nm di spessore, con un periodo caratteristico di circa 160 nm. Presenti anche filamenti dritti.
Indispensabili nella processazione dell’APP mediata dalla -secretasi;
Partecipano all’azione enzimatica come unità catalitica
Per l’attività dell’enzima sono anche necessarie nicastrina, Aph-1, PEN2
Regolano il traffico proteico, contribuendo all’interazione dei componenti del complesso secretasico.
Mutazione: acquisizione di funzione
Iperfosforilazione di tau
Ruolo nell’apoptosi
Alterata omeostasi del calcio
Genetica dell’Alzheimer
Apolipoproteina E
Lipoproteina plasmatica che attraversa la barriera emato-encefalica e trasporta il colesterolo nell’encefalo.
Proteina caratterizzata da polimorfismo genetico: gli omozigoti per l’allele dell’ApoE4 presentano
aumentato rischio di AD
diminuzione dell’età di esordio della malattia
L’ApoE influenza la composizione dei lipid rafts di membrana, microdomini funzionali della membrana plasmatica (enzimi, proteine di trasporto, recettori).
Danno neuronale
Displasia neuritica
Iperfosforilazione di tau
Perdita di sinapsi
Morte neuronale (apoptosi)
Danno neuronale da A
Alterazione di un “signal transduction pathway” (attivazione di kinasi ecc)
Produzione di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto (apoptosi?)
Alterazione dell’omeostasi del calcio
Aumentata suscettibilità all’eccitotossicità
Oligomeri fibrille
Nel processo di aggregazione, le specie realmente dannose sarebbero gli oligomeri, mente le fibre avrebbero un ruolo protettivo
Modificazione conformazionale della PrPc (ricca di eliche) in PrPsc (ricca in sheets): è in grado di indurre la stessa conformazione nelle proteine omologhe.
Istopatologia
Alterazione spongiforme della corteccia
Astrocitosi
Occasionale deposizione di placche amiloidi, specie nella nuova variante
Epidemiologia
Epidemiologia
Sporadica: modificazione della PrP apparentemente spontanea
Malattia di Creutzfeldt-Jacob , classica
Genetica: si eredita un gene mutato della PrP, che si modifica si modifica più rapidamente
Malattia di Creutzfeldt-Jacob classica (15%)
Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker
Insonnia familiare fatale
Scrapie della pecora, della capra e del muflone
Infettiva:
Infettiva:
Per ingestione di materiale infetto
Malattia di Creutzfeldt-Jacob, nuova variante
Encefalopatia spongiforme bovina
Kuru (Papua-Nuova Guinea)
Per trasmissione materno fetale
Scrapie della pecora, della capra e del muflone
Malattia di Parkinson
Degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra e nel locus coeruleus
Eziopatogenesi
Stress ossidativo
Formazione di aggregati proteici (alfa sinucleina)