Alumno: david alberto gonzález chi



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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN

(UADY)

FACULTAD DE QUÍMICA



FARMACOLOGÍA I

DR. ROLFFY RUBEN ORTÍZ ANDRADE

ALUMNO: DAVID ALBERTO GONZÁLEZ CHI

SALÓN 9


FECHA DE ENTREGA: LUNES 18 DE OCTUBRE DE 2010.

INDICE

  • OBJETIVO GENERAL……………………………………………………………………………………………1

  • OBJETIVO ESPECÍFICO………………………………………………………………………………………..1

  • INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………………………..1

  • ABSORCIÓN…………………………………………………………………………………………………………..2

  • DISTRIBUCION ……………………………………………………………………………………………………3

  • METABOLISMO……………………………………………………………………………………………………4

  • EXCRECIÓN …………………………………………………………………………………………………………7

  • REACCIONES COLATERALES……………………………………………………………………………8

  • APENDICE……………………………………………………………………………………………………………...9

  • REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………………………………………………10


OBJETIVO GENERAL

Evaluar la actividad antinociceptiva de metamizol en un ensayo experimental de dolor agudo.



OBJETIVO ESPECIFICO
Conocer cada una de las etapas que componen el proceso ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) en la actividad del metamizol.

INTRODUCCIÓN

El metamizol, también conocido como dipirona, es un agente analgésico y antipirético utilizado en México y otros países desde hace más de siete décadas. Una de las principales ventajas del metamizol es que permite un adecuado control del dolor y/o la fiebre a un costo reducido. Sin embargo, en países como los Estados Unidos, el metamizol no está disponible debido a algunos reportes que sobre su seguridad se publicaron en el pasado. En algunas ocasiones los medios masivos de comunicación han retomado estos reportes dando información, frecuentemente anecdótica y sin el debido apoyo científico, que puede inducir a confusiones. Por lo tanto, se formó un grupo de trabajo, con médicos de distintas especialidades e investigadores básicos de diversas ciudades del país, cuyo propósito fue generar y difundir información científicamente válida sobre el metamizol en México. (1)


ABSORCIÓN
La absorción del  metamizol es rápida y completa desde el tracto gastrointestinal y luego de la administración intramuscular. Es hidrolizada no enzimáticamente en el tracto gastrointestinal a 4-MAA, el que se absorbe. Cuando se administra por vía intravenosa se hidroliza aproximadamente un 5% de la sustancia antes de su administración.


  • La absorción de metamizol por vía intramuscular es rápida (menor de 30 minutos), hidrolizándose a MAA localmente en muy pequeña cantidad. Cuando se ingieren dosis de 1 g por vía oral con alimentos, se produce un pequeño retraso de la absorción de metamizol, como se aprecia al valorar el tiempo de pico máximo (1,9 horas) frente a la administración en ayunas (1,5 horas).




  • La vía intravenosa es la más rápida en alcanzar los niveles máximos, seguida de la intramuscular y de la oral. Los principales parámetros cinéticos (Cmax, Tmax, t1/2) de MAA no varían marcadamente si la administración es intramuscular o si es oral. La Cmax de MAA sigue una relación lineal con respecto la dosis de metamizol tras su administración oral. El tiempo necesario para alcanzar esta concentración máxima varía entre 1,2 y 2 horas.

 

La vida media total de metamizol es de 7 a 10 horas con dosis de 0,5-1 g por vía oral. La vida media del metabolito principal (MAA) oscila entre 2,2 y 3,7 horas y la del AA entre 3,7 y 9,9 horas.

 

    El volumen de distribución es 0,2 l/kg. Su unión a proteínas plasmáticas es baja y ninguno de sus metabolitos se encuentra unido fuertemente a proteínas. La afinidad de unión se muestra relativamente más alta para MAA (56%) y AA (40%) que para los otros dos metabolitos.



DISTRIBUCIÓN
Después de su aplicación, la distribución de metamizol en el organismo se muestra de forma uniforme. Al alcanzarse el título sanguíneo máximo la concentración observada en los emuntorios, hígado y riñón, es solamente un 20-60 % más elevada que en plasma sanguíneo, en tanto que en los demás órganos, incluso el cerebro es únicamente hasta un 50% menor. Unión a proteínas plasmáticas 4-MAA 58%, 4-AA 48%

El metamizol ejerce su efecto terapéutico a nivel del sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal) y a nivel periférico (nervios, sitios de inflamación).A nivel del sistema nervioso central, el metamizol activa las neuronas de la sustancia gris periacueductal produciendo una señal que inhibe la transmisión del estímulo nociceptivo proveniente de la médula espinal. El metamizol interfiere con la participación del glutamato en la nocicepción a nivel central, ya que inhibe la producción de prostaglandinas; también tiene acciones directas sobre las neuronas espinales. A nivel periférico, el metamizol ejerce su efecto analgésico por estimulación de la síntesis de óxido nítrico, a partir de la L-arginina. Además de su efecto analgésico, el metamizol tiene un efecto antiespasmódico a través de una inhibición directa sobre el músculo liso periférico, disminuyendo su excitabilidad.

En el organismo, el metamizol se degrada muy rápidamente, dando metabolitos terapéuticamente activos y se elimina casi exclusivamente por vía renal.

METABOLISMO

Rápido, no enzimático en el tracto gastrointestinal al metabolito activo 4-MAA. Este es metabolizado en el hígado en varios compuestos, incluyendo 4-AA.

4-MAA y 4-AA que poseen actividad antipirética.

Metamizol, un derivado pirazolónico, posee propiedades analgésicas, antipiréticas, anti-inflamatorias y espasmolíticas. Entre los componentes anti-inflamatorios no esteroidales, metamizol es ampliamente usado en muchos países para el manejo del dolor debido a su alta eficacia y su buena tolerabilidad gástrica. (2)

El metamizol es clasificado como un agente perteneciente al grupo de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Se sabe que los efectos analgésico y antiinflamatorio de la mayoría de los AINEs son debidos a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel periférico. Sin embargo, se ha demostrado que para el metamizol existen mecanismos adicionales. Se ha descrito que el metamizol también activa la vía óxido nítrico-GMP cíclicocanales de potasio a nivel periférico. La apertura de los canales de potasio lleva a una hiperpolarización de la neurona primaria o nociceptor, que provoca su desensibilización. Es decir que un estímulo que normalmente activaría al nociceptor no es capaz de hacerlo en presencia de metamizol y esto resulta en un efecto analgésico. Por otro lado, existe evidencia de que la activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio también interviene en la relajación del músculo liso, lo que podría explicar el efecto antiespasmódico que se observa con el metamizol. (1)

El metamizol no es detectable como tal en el plasma por que se metaboliza de forma inmediata, la cual a temperatura ambiente y en una atmósfera con oxígeno, no enzimáticamente convertida a 4-metilamiantipirina, esto ocurre después de ser administrada por vía oral. Subsecuentemente el sitio N-metil de la cadena a 4-metilaminoantipirina es oxidado para producir 4-formilaminoantipirina, la cual además es convertida en 4-aminoantipirina. Por lo tanto, es aceptado que metamizol en solución acuosa y en presencia de oxígeno consta de un grupo de derivados pirazolónicos, de los cuales 4-metilaminoantipirina es farmacológicamente el más importante. El tiempo de vida media es 4- metilaminoantipirina (4-MMA) 2 a 3 horas, 4- aminoantipirina de 4 a 5 horas. Ninguno de los metabolitos se liga fuertemente a proteínas plasmáticas, siendo excretados predominantemente por el riñón. La acción analgésica de metamizol alcanza su máxima potencia 40 a 60 minutos después de su ingestión, es efectivo por 6 a 8 horas, lo cual aumenta con dosis sobre 1.5 g. Altas dosis tienden a prolongar el efecto analgésico. Metamizol ha demostrado ser clínicamente efectivo en el alivio del dolor debido a cólico renal agudo, cáncer, cirugía abdominal y extracción dental, y es comparable en su eficacia, sino superior, a los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos( AINEs) y opiodes suaves.(2)

La analgesia que produce metamizol es dosis-dependiente, o sea, a mayor dosis, en general del orden de 25-30 mg/kg, mayor eficacia analgésica. Un malestar y/o posible hipotensión arterial es relatado con su empleo por vía oral, pero raramente observado cuando se administra vía endovenosa en bolo de manera lenta. Se ha reportado que metamizol puede ejercer su efecto en dolor inflamatorio a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central y en la periferia , aunque su mecanismo de acción preciso permanece poco claro y parece ser diferente del de las drogas antiinflamatorias no esteroidales clásicas. Ha sido sugerido que la acción antinociceptiva de metamizol, tal como la de otros AINEs, es mediada centralmente.(2)
Metamizol y sus metabolitos 4-metilaminoantipirina y la 4-aminoantipirina inhiben la síntesis de prostaglandinas. Este efecto es mediado a través de la inhibición de la actividad COX, estudios al respecto han demostrado que metamizol es sustancialmente más potente (alrededor de 10 veces) en la inhibición de la actividad de COX-2 cuando células intactas son usadas como fuente de COX-2, y que no regula la actividad COX-1 en células intactas en concentraciones terapéuticas. También se le han descrito acciones inhibitorias sobre la actividad de COX-1 y COX-3. Los metabolitos biológicamente activos de metamizol rápidamente entran al fluido cerebroespinal y alcanzan concentraciones en el tejido cerebral de alrededor del 50% de la concentración plasmática. Se ha demostrado que la microinyección de metamizol en la sustancia gris periacueductal (SGP) de la médula induce cambios en la actividad de la neuronas que se proyectan espinalmente, localizadas en la médula rostral ventromedial (MRV), específicamente, las llamadas células en on y en off. En este respecto metamizol causa facilitación de las neuronas que inhiben el dolor (células-off) y la inhibición de las neuronas que facilitan el dolor (células-on) de la MRV.(1)

Un estudio realizado inyectando intravenosamente metamizol mostró que inhibe la nocicepción mecánica en las neuronas de amplio rango dinámico en el asta dorsal espinal. Estos hallazgos revelan al menos alguno de los mecanismos a través de los cuales metamizol alivia clínicamente el dolor en humanos.

Los efectos antinociceptivos de metamizol microinyectado en la SGP así imita los efectos de los opiodes microinyectados en la SGP y son abolidos por naloxona administrada en el sitio de la SGP, en el núcleo rafe magnus y en el cordón espinal. Por lo tanto, el efecto antinociceptivo es mediado por opiodes endógenos en la SGP, la MRV, y el cordón espinal, etc., a lo largo del sistema de control descendente del dolor. En la siguiente imagen podemos observar un ejemplo en la curva de dosis-respuesta del metamizol.(Fig.1, Fig.2)

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ELIMINACIÓN

El tipo de excreción es renal, 71% es excretado en 24 horas, 3 a 7% como 4-MAA y 5 a 6% como 4-AA. Se excreta una parte intacta y otra transformada en otros metabolitos.

En la eliminación se superponen dos procesos de rapidez diversa, el más lento de los cuales, con una participación del 1%, reviste solamente una importancia muy escasa para la eliminación total. La vida media de eliminación a partir de la sangre suele ser de 7 horas, y la de excreción urinaria de 10 horas.

REACCIONES COLATERALES

El metamizol no ha de administrarse en aquellos pacientes con alergia a las pirazolonas; ciertas alteraciones del metabolismo; porfiria hepática, déficit congénito de glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa, e hipersensibilidad a analgésicos.

En relación a las RAM los datos coinciden con el hecho que el riesgo de sangramiento gastrointestinal asociado con el uso de metamizol es comparable al del paracetamol y claramente menor al de la aspirina y otros AINEs. Se ha sugerido que metamizol induce discrasias sanguíneas, tales como agranulocitosis. En los inicios del 1970 la incidencia de tales discrasias sanguíneas debidas al metamizol fueron consideradas mayor al 0.1%. Sin embargo, ningún estudio epidemiológico de este problema había estado disponible hasta la publicación en 1986 del estudio internacional de agranulocitosis y anemia aplástica. Los resultados obtenidos indicaron que el exceso de riesgo de agranulocitosis fue menos de 1.1 por millón de usuarios y que el riesgo de anemia aplástica fue virtualmente inexistente. Un reciente examen de los estudios basados en la población sobre la seguridad de metamizol y ácido acetil-salicílico mostró una menor incidencia de reacciones adversas para metamizol.(1)

APENDICE




Figura 3. Síntesis de Metamizol




REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:

(1).- María Irene Díaz Reval, Renato Galván Orozco, francisco Javier López Muñoz. SINERGISMO DE LA CAFEÍNA SOBRE LOS EFECTOS ANTINOCEPTIVOS DEL METAMIZOL. 2008. Academia mexicana de cirugía. Cirugía y cirujanos, mayo- junio. Año/vol 76 num 003. Distrito federal, México pp. 241-246.

(2).- M. en C. José Raúl Medina-López, Dra. Adriana Miriam Domínguez-Ramírez,

Dr. Francisco Javier López-Muñoz. UTILIDAD DE LAS INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS/ FARMACODINÁMICAS DE ANALGÉSICOS. 2007. Departamento de Farmacobiología, Cinvestav- Sede Sur, México, D.F .Vol. 30. No. 2 Abril-Junio 2007 pp 114-121


(3).- Dra. Claudia Iñiguez Casasola, Dr. José Enrique Barbosa Santos. FARMACOLOGÍA DE LOS ANALGESICOS NO OPIACEOS. 2007. Departamento de Sistemas Biológicos, Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco, México, D.F. Núm 005. Pp. 143- 151.
(4).- José Antonio Palma-Aguirre María G. Campos Lara. Consenso de un grupo de expertos mexicanos. Eficacia y seguridad del Metamizol (Dipirona). 2004. Academia Nacional de Medicina de México, A.C. Enero- febrero. Volumen 140. Pp. 83-92.





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