American Journal of Gastroenterology issn 0002-9270

Iron Deficiency Anemia

A number of studies have suggested a potential association

between unexplained iron deficiency anemia and H. pylori

infection. The explanation most commonly offered for this

relationship is based upon the development of H. pylori-

associated chronic pangastritis with resultant achlorhydria

and reduced ascorbic acid secretion leading to reduced in-

testinal iron absorption. Other potential explanations for an

association between iron deficiency and H. pylori include oc-

cult blood loss from erosive gastritis and sequestration and

utilization of iron by the organism (47).

Recent large studies from North America have reported

H. pylori infection was an independent risk factor for iron

deficiency anemia in 688 school-aged children from Alaska

(48) and 7,462 children, adolescents, and adults from the

United States (49). In the study by Cardenas and colleagues,

H. pylori infection was associated with an increased risk of

iron deficiency anemia (OR 2.6, 95% CI 1.5–4.6). There is

emerging evidence to suggest that eradication of H. pylori can

improve iron deficiency anemia (50–52) though this remains

controversial. A recent unblinded study in 219 H. pylori-

infected children (7–11 yr) with pretreatment iron deficiency

from Alaska found no difference in the likelihood of iron

deficiency or anemia at 2 months or 14 months following a

6-wk course of oral iron and antibiotics or no antibiotics (53).

The available data support an association between H.

pylori infection and iron deficiency but do not prove cause

and effect. Further properly designed, adequately powered

randomized trials are needed to assess whether H. pylori

eradication offers benefit to patients with unexplained iron

deficiency anemia.

Prevention of Gastric Cancer

Whether curing H. pylori infection can reduce the risk of

developing gastric adenocarcinoma remains unknown (54).

However, there have been a number of recent studies that have

evaluated the effect of H. pylori eradication on surrogate out-

comes such as the severity and distribution of gastritis and

gastric preneoplastic lesions (multifocal atrophic gastritis,

intestinal metaplasia, or dysplasia) (55–58). In a random-

ized, placebo-controlled trial, Leung et al. followed 435 H.

pylori-infected patients for 5 yr after a course of anti-H. pylori

therapy or placebo. In a multiple logistic regression analysis,

1812

Chey and Wong

they observed that persistent H. pylori infection (OR 2.13,

95% CI 1.41–3.24), age

>45 yr (OR 1.92, 95% CI 1.18–

3.11), alcohol consumption (OR 1.67, 95% CI 1.07–2.62),

and drinking local well water (OR 1.74, 95% CI 1.13–2.67)

were independent risk factors associated with intestinal meta-

plasia progression. They concluded that H. pylori eradication

was protective against progression of premalignant gastric le-

sions in their Chinese population study (55). In a study from

Columbia, 795 adults with preneoplastic gastric lesions were

randomized to anti-H. pylori therapy or antioxidants and were

followed with serial endoscopies over 12 yr. Multivariate

analysis revealed a significant regression in histopathology

score as a function of the square of time without H. pylori

infection. Further, patients treated for H. pylori were 13.7%

less likely to experience progression of preneoplastic gas-

tric lesions (57). Wong et al. recruited 1,630 asymptomatic

H. pylori-infected subjects in a high-risk region of China,

and randomly allocated them to H. pylori therapy or placebo,

after which they were followed for 7.5 yr. They reported that

gastric cancer developed in 18 cases. There was an abso-

lute reduction in gastric cancer incidence in subjects who

received H. pylori eradication therapy when compared with

placebo, which was not statistically significant (37% reduc-

tion, P

= 0.33). However, in a subgroup of H. pylori carriers

without precancerous lesions at index endoscopy, the inci-

dence of gastric cancer was significantly lower in subjects

receiving eradication therapy than in those receiving placebo

(P

= 0.02). This study supports the possibility that H. pylori

eradication may reduce the risk of developing gastric cancer

in individuals without precancerous lesions from high-risk

Table 2.

Diagnostic Testing for Helicobacter pylori

Endoscopic Testing

Advantages

Disadvantages

∗

1. Histology

Excellent sensitivity and specificity

Expensive and requires infrastructure and

trained personnel

∗

2. Rapid urease testing

Inexpensive and provides rapid results. Excellent

specificity and very good sensitivity in properly

selected patients

Sensitivity significantly reduced in the

posttreatment setting

∗

3. Culture

Excellent specificity. Allows determination of

antibiotic sensitivities

Expensive, difficult to perform, and not widely

available. Only marginal sensitivity

∗

4. Polymerase chain reaction

Excellent sensitivity and specificity. Allows

determination of antibiotic sensitivities

Methodology not standardized across

laboratories and not widely available

Nonendoscopic Testing

Advantages

Disadvantages

1. Antibody testing (quantitative

and qualitative)

Inexpensive, widely available, very good NPV

PPV dependent upon background H. pylori

prevalence. Not recommended after H. pylori

therapy

∗

2. Urea breath tests (

13

C and

14

C)

Identifies active H. pylori infection. Excellent PPV

and NPV regardless of H. pylori prevalence.

Useful before and after

H. pylori therapy

Reimbursement and availability remain

inconsistent

∗

3. Fecal antigen test

Identifies active H. pylori infection. Excellent

positive and negative predictive values regardless

of H. pylori prevalence. Useful before and after H.

pylori therapy

Polyclonal test less well validated than the UBT

in the posttreatment setting. Monoclonal test

appears reliable before and after antibiotic

therapy. Unpleasantness associated with

collecting stool

∗

The sensitivity of all endoscopic and nonendoscopic tests that identify active H. pylori infection is reduced by the recent use of PPIs, bismuth, or antibiotics

PPI

= proton pump inhibitor; PPV = positive predictive value; NPV = negative predictive value; UBT = urea breath test.

populations (58). No such evidence is available from regions

of the world where gastric cancer is rare, such as the United

States.

A recent international working group reviewed the litera-

ture addressing this topic. The majority of the scientific task

force favored testing and treating H. pylori in first-degree rel-

atives of gastric cancer patients. The task force also endorsed

the evaluation of the chemopreventive benefits for gastric

malignancy with a more general screen and treat strategy

in populations with a high incidence of H. pylori-associated

diseases (54).

DIAGNOSIS OF H. PYLORI INFECTION

• Testing for H. pylori should only be performed if the clin-

ician plans to offer treatment for positive results.

• Deciding which test to use in which situation relies heav-

ily upon whether a patient requires evaluation with upper

endoscopy and an understanding of the strengths, weak-

nesses, and costs of the individual tests.

The methods of diagnostic testing for H. pylori can be

divided into those that do and those that do not require en-

doscopy. Table 2 provides a list of the available diagnostic

tests for H. pylori. There is no single test that can be consid-

ered the gold standard for the diagnosis of H. pylori. Rather,

the most appropriate test for any specific situation will be

influenced by the clinical circumstances, the pretest proba-

bility of infection, as well as the availability and costs of the

individual diagnostic tests.

Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection

1813

Endoscopic Diagnostic Tests

• In patients who have not been on a PPI within 1–2 wk

or an antibiotic or bismuth within 4 wk of endoscopy, the

rapid urease test (RUT) provides an accurate, inexpensive

means of identifying H. pylori.

• For patients who have been taking a PPI, antibiotics, or

bismuth, endoscopic testing for H. pylori should include

biopsies from the gastric body and antrum for histology

with or without rapid urease testing.

• Though culture or polymerase chain reaction (PCR) are

the primary means by which antibiotic sensitivities can

be determined, neither is widely available for clinical use

in the United States and therefore, cannot be routinely

recommended.

There are presently four biopsy-based diagnostic methods

for H. pylori infection. These include the RUT, histology,

culture, and PCR.

Rapid Urease Testing

The RUT identifies active H. pylori infection through the or-

ganism’s urease activity. Gastric biopsies are obtained and

placed into an agar gel or on a reaction strip containing urea,

a buffer, and a pH-sensitive indicator. In the presence of

H. pylori’s urease, urea is metabolized to ammonia and bicar-

bonate leading to a pH increase in the microenvironment of

the organism. A change in color of the pH sensitive indica-

tor signifies the presence of active infection. Commercially

available kits yield results in 1–24 h.

There are a number of commercially available RUT kits in

the United States including the CLOtest, HpFast, HUT-test,

Pronto Dry, and Pyloritek with overall pretreatment sensitiv-

ities of

>90% and specificities of >95% (59, 60). Though

the overall performance of the different tests is comparable,

there are some practical differences between the individual

tests (61).

Medications that reduce the density and/or urease activity

of H. pylori, such as bismuth-containing compounds, antibi-

otics, or PPIs, can decrease the sensitivity of the RUT by up to

25% (59). Though controversial, acute ulcer bleeding at the

time of testing may decrease the sensitivity and negative pre-

dictive value of the RUT (62–66). As a result of the patchy

distribution of H. pylori infection after antibiotics or PPIs,

it is recommended that biopsies for the RUT be obtained

from two sites, the body at the gastric anglularis and greater

curvature of the antrum (67). The simplicity, low cost, and

relatively rapid results make the RUT a practical and cost-

effective means of testing for H. pylori in patients not taking

antibiotics, bismuth, or PPIs who require upper endoscopy.

Unfortunately, the usefulness of the RUT in routine clinical

practice has been compromised by the widespread use of PPIs

as an empiric treatment for upper GI symptoms. As such,

the RUT can rarely be used as a sole means of identifying

H. pylori infection. More commonly, the RUT is combined

with other endoscopic or nonendoscopic modalities to estab-

lish the presence or absence of this infection. No studies have

been performed to define the duration of a PPI’s deleterious

effects on the sensitivity of the RUT. Data with the urea breath

test (UBT) suggest that PPI therapy can cause false-negative

test results for 1–2 wk (68, 69). As the UBT and RUT rely

upon the identification of H. pylori’s urease activity, it is rea-

sonable to suggest that PPIs should be withheld for 1–2 wk

before performance of the RUT. In situations where a patient

has not taken a PPI for a period of 1–2 wk before their proce-

dure, the sensitivity of the RUT is likely sufficient to justify

its use as a single test for H. pylori.

Histology

Histology has been considered by some to be the gold stan-

dard for detection of H. pylori (70). Unfortunately, histology

is an imperfect gold standard as the detection of H. pylori

relies upon a number of issues including the site, number,

and size of gastric biopsies, method of staining, and the level

of experience of the examining pathologist (70). A signifi-

cant advantage of histology over other diagnostic methods is

the ability to evaluate for pathologic changes associated with

H. pylori infection such as inflammation, atrophy, intestinal

metaplasia, and malignancy (71). In fact, some have argued

that type B chronic gastritis (nonatrophic diffuse antral gastri-

tis or atrophic pangastritis) can be used as a surrogate marker

for the infection when organisms are not identified (72). Cer-

tainly the absence of chronic gastritis is a potent negative

predictor for the presence of H. pylori infection.

As the prevalence and density of H. pylori varies through-

out the stomach, particularly in the face of medications that

may reduce the density of H. pylori, multiple biopsies are

needed for accurate diagnosis. It is therefore recommended

that a minimum of three biopsies be obtained, one from the

anglularis, one from the greater curvature of the corpus, and

one from the greater curvature of the antrum, to maximize the

diagnostic yield of histology (70). A recent study found that

the addition of corpus biopsies to antral biopsies increased

the detection of H. pylori infection by

∼10% when com-

pared with antral biopsies alone (73). Similar to the RUT,

the sensitivity of histology is significantly affected by the use

of medications such as bismuth, antibiotics, and PPIs (67).

Although widely available and capable of achieving sensitiv-

ity and specificity of

>95%, the cost and need for properly

trained personnel are limitations of histology in clinical prac-

tice.

Culture

Culture is another highly specific method for identifying ac-

tive H. pylori infection. Conceptually, culture is attractive

because it not only provides a means by which to identify

infection, but also allows characterization of antimicrobial

sensitivities (74). Unfortunately, culture is not as sensitive

as RUT or histology (75, 76). Furthermore, culturing tech-

niques for H. pylori are demanding and costly and as a con-

sequence, only available in a limited number of clinical lab-

oratories. Nonculture-based means of determining antibiotic

1814

Chey and Wong

resistance are being developed but have not been adequately

standardized and are not widely available.

Polymerase Chain Reaction

PCR is a DNA amplification technique that utilizes the rapid

production of multiple copies of a target DNA sequence to

identify H. pylori. This testing method is highly specific and

may be more sensitive than other biopsy-based diagnostic

techniques. A recent study found that PCR was able to de-

tect H. pylori in approximately 20% of gastric biopsies with

chronic gastritis but no identifiable organisms by histology

(77). PCR also provides a means of identifying mutations

associated with antimicrobial resistance (78–80). Although

presently restricted to the research arena, this method may

some day provide a practical, reproducible method for an-

tibiotic sensitivity testing, organism typing, and organism

virulence testing (81).

Nonendoscopic Diagnostic Tests

• Antibody testing is inexpensive and widely available but

poor PPV in populations with a low prevalence of H. pylori

infection limits its usefulness in clinical practice.

• The UBTs and fecal antigen tests provide reliable means

of identifying active H. pylori infection before antibiotic

therapy.

• The UBT is the most reliable nonendoscopic test to docu-

ment eradication of H. pylori infection.

• The monclonal fecal antigen test provides another nonen-

doscopic means of establishing H. pylori cure after antibi-

otic treatment.

• Testing to prove H. pylori eradication appears to be most

accurate if performed at least 4 wk after the completion of

antibiotic therapy.

There are currently three nonendoscopic diagnostic testing

methods for H. pylori infection. Antibody testing identifies an

immunological reaction to the infection while the nonendo-

scopic urease tests and fecal antigen test identify the presence

of active H. pylori infection.

Antibody Tests

Antibody testing relies upon the detection of IgG antibodies

specific to H. pylori in serum, whole blood, or urine. IgG an-

tibodies to H. pylori typically become present approximately

21 days after infection and can remain present long after

eradication (82). Antibodies to H. pylori can be quantita-

tively assessed using enzyme-linked immunosorbent assay

(ELISA) and latex agglutination techniques or qualitatively

assessed using office-based kits. The advantages of the an-

tibody tests are their low cost, widespread availability, and

rapid results. Unfortunately, several factors limit the useful-

ness of antibody testing in clinical practice. A meta-analysis

evaluated the performance characteristics of several commer-

cially available quantitative serological assays and found their

overall sensitivity and specificity to be 85% and 79%, re-

spectively, with no differences between the different assays

Figure 1.

Effect of H. pylori prevalence on the positive predictive

value (PPV) of antibody testing (where sensitivity

= 85% and speci-

ficity

= 79%) (144).

(83). Three of the qualitative whole blood antibody kits were

directly compared in another study demonstrating sensitivi-

ties ranging from 76% to 84% and specificities of 79–90%

(84). In general, performance characteristics for the quali-

tative office-based tests have been more variable than those

yielded by the quantitative tests. It is very important to under-

stand that the PPV of antibody testing is greatly influenced by

the prevalence of H. pylori infection (85) (Fig. 1). This issue

will be further discussed in the section addressing the use of

diagnostic testing in clinical practice. Further, antibody tests

developed using antigens from one region of the world may

not perform well when applied to patients in another part of

the world suggesting that local validation may be necessary

(75, 86). Finally, antibody tests are of little benefit in docu-

menting eradication as results can remain positive for years

following successful cure of the infection (82).

Urea Breath Tests

The UBT, like the RUT, identifies active H. pylori infection

by way of the organism’s urease activity. In the presence of

H. pylori, the ingestion of urea, labeled with either the non-

radioactive isotope

13

C or the radioactive isotope

14

C, results

in production of labeled CO

2

, which can be quantitated in

expired breath (87–90). Although the amount of radiation in

the

14

C UBT is less than daily background radiation expo-

sure (88), the

13

C test is preferred in children and pregnant

females (87). Overall, the performance characteristics of both

tests are similar with sensitivity and specificity typically ex-

ceeding 95% in most studies (87, 88). Test reproducibility has

been found to be excellent (89). The UBT also provides an

accurate means of posttreatment testing (90–93). Most tests

utilize a citrate test meal (50–75 mg), which is administered

before the labeled urea (87). A urease blood test, which relies

upon the detection of labeled bicarbonate in a blood sam-

ple, also reliably identifies active H. pylori infection before

and after treatment (94, 95). As the nonendoscopic urease

tests rely upon the identification of H. pylori’s robust urease

activity, test sensitivity is decreased by medications that re-

duce organism density or urease activity, including bismuth

containing compounds, antibiotics, and PPIs. It is currently

recommended that bismuth and antibiotics be withheld for at

least 28 days and a PPI for 7–14 days prior to the UBT (68,

Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection

1815

Table 3.

Performance Characteristics of the Fecal Antigen Test (95)

# Studies /

# Patients Sensitivity Specificity PPV NPV

Pretreatment

Polyclonol

89/10,858

91

93

92

87

Monoclonol

8/1,399

96

97

96

97

Posttreatment

Polyclonol

39/3,147

86

92

76

93

Monoclonol

6/418

95

97

91

98

PPV

= positive predictive value; NPV = negative predictive value.

69, 96). It is controversial whether H

2

RAs affect the sensi-

tivity of the UBT (97–99) though many laboratories recom-

mend withholding these drugs for 24–48 h before the UBT.

Antacids do not appear to affect the accuracy of the UBT

(100). Aside from the issues just discussed, other factors af-

fecting the acceptance of the UBT in clinical practice include

the need for infrastructure to perform the test, the need for

a patient to attend an additional outpatient visit to undergo

the test, and cost. At current levels of reimbursement in the

United States, the UBT is more costly than the antibody tests

or fecal antigen test. The expense of the UBT is largely driven

by equipment costs and the cost of labeled urea. UBTs using

lower dose

13

C, which have recently been found to yield ex-

cellent performance characteristics, may in part address this

issue (101).

Fecal Antigen Test

The fecal antigen test (FAT) identifies H. pylori antigen in

the stool by enzyme immunoassay with the use of polyclonal

anti-H. pylori antibody. Recently, a stool test utilizing a mon-

oclonal anti-H. pylori antibody has been evaluated (102, 103).

As both tests detect bacterial antigen(s) suggestive of ongo-

ing infection, they can be used to screen for infection and

as a means of establishing cure following therapy. A recent

systematic review (102) reported performance characteris-

tics of the FAT before and after eradication therapy (Table 3).

While this analysis demonstrated excellent sensitivity, speci-

ficity, positive and negative predictive values for the poly-

clonal test before treatment, sensitivity and PPV were less

satisfactory after treatment. On the other hand, the mono-

clonal test yielded sensitivity, specificity, and predictive val-

ues greater than 90% before and after treatment. The precise

explanations for the differences in accuracy between the poly-

clonal and monoclonal tests remain unclear but may have to

do with the need for intraperitoneal injection of H. pylori

antigens into rabbits to produce antibodies for the polyclonal

assay (102). The FAT has been approved by the U.S. Food and

Drug Administration and endorsed by the European “Maas-

tricht 2–2000 Consensus Report” as an alternative means of

establishing H. pylori cure to urea breath testing (104). Recent

studies indicate that the FAT may be effective in confirming

eradication as early as 14 days after treatment (105, 106).

However, there is evidence to suggest that the FAT should be

done more than 4 wk and perhaps as long as 8–12 wk after

treatment of H. pylori (102).

When testing for H. pylori in populations with a low pretest

probability of infection, the FAT provides greater accuracy

than serologic testing with only a modest increase in incre-

mental costs (107). Similar to the UBT, the sensitivity of the

FAT is affected by the recent use of bismuth compounds, an-

tibiotics, and PPIs (108, 109). Recent studies also suggest

that the specificity of the FAT is reduced in the setting of

bleeding PUD and, for this reason, should not be the sole

diagnostic test employed in this setting (110–113). Although

the FAT is simple to administer and perform, issues slowing

its widespread use include the unpleasantness of handling

and storing stool, limited availability, and variable state-to-

state reimbursement. The development of in-office stool tests

is under way and may improve upon some of the practical

limitations of the currently available tests (102). At present,

in-office tests have not been adequately validated in clinical

trials.

Based upon the available data, it is reasonable to conclude

that the FAT can be used interchangeably with the UBT to

identify H. pylori before antibiotic therapy. The polyclonal

FAT has been less well validated than the UBT in the post-

treatment setting. Compared with the polyclonal test, the

monoclonal FAT appears to provide a more reliable means

of proving H. pylori eradication.

H. PYLORI TESTING IN CLINICAL PRACTICE

Testing When There Is a Need for Endoscopy

If endoscopy is necessary based upon the patient’s clinical

presentation, biopsy-based endoscopic tests are most appro-

priate. Provided the patient has not been on recent bismuth,

antibiotics, or a PPI, the RUT offers the desirable combination

of accuracy and low cost. If there are mucosal abnormalities

identified at the time of endoscopy, which require further his-

tologic evaluation, biopsies should be obtained for histology.

Unfortunately, most patients referred for upper endoscopy

are taking acid-suppressive agents such as a PPI or H

2

RA

or have recently received drugs that can suppress H. pylori

(antibiotics or bismuth). In such patients, it is appropriate to

obtain biopsies for histology with or without RUT or plan

testing with a UBT or FAT at a later date after withholding

the offending agents for an appropriate period of time.

In the setting of an active ulcer bleed, there are case se-

ries and cohort studies that suggest that the sensitivity of the

RUT and, to a lesser extent, histology may be reduced (62,

63, 114, 115). These studies suggest that although positive

results reliably identify the presence of H. pylori infection,

the likelihood of false-negative results may be increased in

the setting of acute upper gastrointestinal bleeding. A recent

prospective cohort study from the United States did not con-

firm findings from previous studies (65). In this study, 61

patients with variceal hemorrhage underwent biopsy-based

H. pylori testing during an initial endoscopy for acute bleed-

ing and again 1 month later. The sensitivities of RUT and

histology performed during acute bleeding and 1 month later

were not significantly different. However, it is notable that

1816

Chey and Wong

the sensitivity of the RUT in this study was relatively low

at both time points (initial RUT

= 79%, follow-up RUT =

71%). Regardless of which results one chooses to believe, it

is important to emphasize that a positive RUT indicates the

presence of active H. pylori infection. On the other hand, a

negative RUT and/or histology in the setting of acute upper

GI bleeding should be confirmed with another test. An anti-

body test provides a reasonably sensitive nonendoscopic test-

ing option. In this setting, because the pretest probability of

H. pylori infection is high in a patient with an ulcer, the PPV

of an antibody test is reasonably high (Fig. 1). Alternatively,

a patient can undergo a UBT or FAT at a later date after

withholding medications that can negatively affect the sensi-

tivity of these tests for an appropriate period of time. Recent

work suggests that engaging in such a practice significantly

increases the detection of H. pylori infection in patients with

recent ulcer bleeding. A recent retrospective study from Spain

found that 57 of 72 (79%) patients with ulcer bleeding and no

evidence of H. pylori on emergency endoscopy had a positive

“delayed” UBT (116).

Testing in Patients With Uninvestigated Dyspepsia

Primary care providers are frequently asked to evaluate

and treat patients with uninvestigated dyspepsia. The test-

and-treat strategy for H. pylori has been endorsed for the

management of uninvestigated dyspepsia by a number of

organizations, including the American Gastroenterological

Association (117) and the American College of Gastroen-

terology (15). For a detailed discussion regarding H. pylori

testing in patients with uninvestigated dyspepsia, the reader

is referred to these recent publications (15, 117). Both docu-

ments emphasize that in regions where the prevalence of H.

pylori infection is high, such as urban areas or communities

with large immigrant populations, the PPV of antibody test-

ing is reasonably good and therefore provides an acceptable

means of screening for H. pylori infection. However, in re-

gions where H. pylori prevalence is low, the PPV of antibody

testing is poor (85). From a pragmatic standpoint, this means

that if a physician practices in a community with an H. pylori

prevalence of less than

∼20%, as is the case in much of the

United States, though a negative antibody test suggests the

absence of infection, a positive test is no better than a coin

toss in predicting the presence of active infection (Fig. 1). As

such, in low prevalence populations, antibody tests should

be avoided altogether or positive results should be confirmed

with a test that identifies active infection such as the UBT or

FAT prior to initiating eradication therapy (117, 118).

Testing to Prove Eradication After Antibiotic Therapy

In an ideal world, all patients treated for H. pylori infection

would undergo testing to prove eradication of the infection.

Unfortunately, universal posttreatment testing is neither prac-

tical nor cost-effective. Since publication of the last ACG

guideline on H. pylori infection (3), the accepted indications

for testing to prove eradication after antibiotic therapy, largely

based upon expert consensus, have broadened to include:

• Any patient with an H. pylori-associated ulcer.

• Individuals with persistent dyspeptic symptoms despite

the test-and-treat strategy.

• Those with H. pylori-associated MALT lymphoma.

• Individuals who have undergone resection of early gastric

cancer.

When confirmation of eradication is necessary, testing

should generally be performed no sooner than 4 wk after

the completion of treatment. Because of its high cost, endo-

scopic tests should only be used if endoscopy is clinically

indicated for other reasons. If testing to prove eradication

were performed in the setting of endoscopy, most would ad-

vocate using histology or the combination of histology and

RUT as RUT alone has reduced sensitivity in the posttreat-

ment setting (119). When endoscopic follow-up is unneces-

sary, testing to prove eradication of H. pylori infection is best

accomplished with the UBT. The FAT provides an alterna-

tive means of establishing eradication though, as has already

been discussed, the timing and reliability of this test have

not been as clearly demonstrated as for the UBT. Because

antibody tests can remain positive for prolonged periods fol-

lowing successful cure of H. pylori infection, they should be

avoided in the posttreatment setting. If antibody testing is

performed in the posttreatment setting, only a negative re-

sult is reliable. A positive result should be confirmed with a

UBT or FAT before offering antibiotic therapy for presumed

persistent infection.

TREATMENT OF H. PYLORI INFECTION

Primary Treatment of H. pylori Infection

• In the United States, the recommended primary therapies

for H. pylori infection include: a PPI, clarithromycin, and

amoxicillin, or metronidazole (clarithromycin-based triple

therapy) for 14 days or a PPI or H

2

RA, bismuth, metron-

idazole, and tetracycline (bismuth quadruple therapy) for

10–14 days.

• Sequential therapy consisting of a PPI and amoxicillin for

5 days followed by a PPI, clarithromycin, and tinidazole

for an additional 5 days may provide an alternative to

clarithromycin-based triple or bismuth quadruple therapy

but requires validation within the United States before it

can be recommended as a first-line therapy.

The first course of therapy offers the greatest likelihood of

eradicating H. pylori infection. Subsequent treatment trials,

particularly if the same antibiotics are utilized or if the patient

has been previously exposed to any antibiotics contained in

the treatment regimen, are less likely to achieve a success-

ful outcome. As such, it is important to only use treatment

regimens for which there is evidence of proven effectiveness

(120).

In the United States, the recommended primary therapies

for H. pylori infection include: a PPI, clarithromycin, and

amoxicillin or metronidazole (clarithromycin-based triple

therapy) or a PPI or H

2

RA, bismuth, metronidazole, and tetra-

Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection

1817

Table 4.

First-Line Regimens for Helicobacter pylori Eradication

Regimen

Duration Eradication Rates

Comments

Standard dose PPI b.i.d. (esomeprazole is q.d.),

clarithromycin 500 mg b.i.d., amoxicillin 1,000 mg b.i.d.

10–14

70–85%

Consider in nonpenicillin allergic patients who

have not previously received a macrolide

Standard dose PPI b.i.d., clarithromycin 500 mg b.i.d.

metronidazole 500 mg b.i.d.

10–14

70–85%

Consider in penicillin allergic patients who

have not previously received a macrolide or

are unable to tolerate bismuth quadruple

therapy

Bismuth subsalicylate 525 mg p.o. q.i.d. metronidazole

250 mg p.o. q.i.d., tetracycline 500 mg p.o. q.i.d.,

ranitidine 150 mg p.o. b.i.d. or standard dose

PPI q.d. to b.i.d.

10–14

75–90%

Consider in penicillin allergic patients

PPI

+ amoxicillin 1 g b.i.d. followed by:

5

>90%

Requires validation in North America

PPI, clarithromycin 500 mg, tinidazole 500 mg b.i.d.

5

PPI

= proton pump inhibitor; pcn = penicillin; p.o. = orally; q.d. = daily; b.i.d. = twice daily; t.i.d. = three times daily; q.i.d. = four times daily.

∗

Standard dosages for PPIs are as follows:

lansoprazole 30 mg p.o., omeprazole 20 mg p.o., pantoprazole 40 mg p.o., rabeprazole 20 mg p.o., esomeprazole 40 mg p.o.

Note: the above recommended treatments are not all FDA approved. The FDA approved regimens are as follows:

1. Bismuth 525 mg q.i.d.

+ metronidazole 250 mg q.i.d. + tetracycline 500 mg q.i.d. × 2 wk + H

2

RA as directed

× 4 wk.

2. Lansoprazole 30 mg b.i.d.

+ clarithromycin 500 mg b.i.d. + amoxicillin 1 g b.i.d. × 10 days.

3. Omeprazole 20 mg b.i.d.

+ clarithromycin 500 mg b.i.d. + amoxicillin 1 g b.i.d. × 10 days.

4. esomeprazole 40 mg q.d.

+ clarithromycin 500 mg b.i.d. + amoxicillin 1 g b.i.d. × 10 days.

5. Rabeprazole 20 mg b.i.d.

+ clarithromycin 500 mg b.i.d. + amoxicillin 1 g b.i.d. × 7 days.

cycline (bismuth quadruple therapy). Details regarding these

regimens can be found in Table 4. When given at the recom-

mended doses, most recent studies report intention-to-treat

(ITT) eradication rates in the range of 70–80% (121–124).

Large randomized trials suggest that the inclusion of amoxi-

cillin or metronidazole yields similar results when combined

with a PPI and clarithromycin (125). Though international

guidelines have recommended treatment durations of at least

7 days, treatment durations of 10–14 days have typically been

employed in the United States (3). A recent large trial from the

United States, which evaluated the combination of rabepra-

zole, clarithromycin, and amoxicillin, found that 7 and 10

days of therapy yielded equivalent eradication rates. The ITT

eradication rate for 7 days was 77% (95% CI 71–83%) versus

78% (95% CI 72–84%) for the 10-day regimens. This study

also reported an eradication rate of 27% for a 3-day treat-

ment regimen (123). A recent meta-analysis of seven studies

involving more than 900 patients found that a 14-day course

of clarithromycin triple therapy provided better eradication

rates than a 7-day course of therapy (Peto OR 0.62 favors

14 vs 7 days of therapy for eradication of H. pylori infec-

tion [95% CI 0.45–0.84]). There was also a trend towards

improved efficacy with 10 days of therapy compared with 7

days of therapy, which did not reach statistical significance

(126). The superiority of 14-day versus 7-day treatment du-

ration has been confirmed by a recent large randomized sin-

gle center trial from Italy (127). As a result of the falling

eradication rates with clarithromycin-based triple therapy, it

is essential to take every opportunity to optimize treatment

success. Given the results of this meta-analysis, it seems pru-

dent to recommend a 14-day course of clarithromycin triple

therapy, particularly in the United States where eradication

rates have typically been 80% or less with shorter durations

of therapy. Treatment durations of less than 7 days are clearly

associated with reduced eradication rates and are not recom-

mended. The currently available PPIs perform comparably

when used in these regimens (128, 129). Data from a recent

meta-analysis of 13 studies suggests that b.i.d. dosing of a PPI

in clarithromycin-based triple regimens is more effective than

q.d. dosing (130). Pretreatment with a PPI prior to a course

of H. pylori eradication therapy does not appear to adversely

influence treatment outcomes (131). Further, it appears that

an H

2

RA can be substituted if a patient cannot tolerate a PPI

(132).

Bismuth quadruple therapy has been advocated as a pri-

mary therapy for H. pylori (133). Bismuth quadruple ther-

apy offers eradication rates that are similar to clarithromycin

triple therapy. A recent meta-analysis including 5 random-

ized trials reported ITT and per protocol (PP) eradication

rates of 79% (95% CI 74–81%) and 85% (95% CI 81–

88%) for clarithromycin triple therapy and 80% (95% CI

77–84%) and 87% (95% CI 84–91%) for bismuth quadru-

ple therapy, respectively (134). Though this regimen has

been evaluated with an H

2

RA or PPI, a recent meta-analysis

found that quadruple therapy with a PPI provides greater

efficacy in patients with metronidazole-resistant H. pylori

strains (135). A criticism of this regimen involves its com-

plexity (q.i.d. dosing regimen and high pill count) and per-

ceived frequency of side effects. A simplified 14-day b.i.d.-

dosing regimen recently evaluated by Graham and colleagues

in the United States achieved an eradication rate of 92% (95%

CI 79–98%) (136). Another recent study reported compara-

ble eradication rates with a novel triple antibiotic capsule

given t.i.d. and a PPI b.i.d. for 10 days (137). Although mi-

nor side effects with bismuth-based quadruple therapy occur

commonly, the frequency of moderate or severe side effects

is no greater than with clarithromycin-based triple therapy

(133).

1818

Chey and Wong

It seems reasonable to consider a PPI, clarithromycin, and

amoxicillin in patients who have not previously received clar-

ithromycin and who are not allergic to penicillin. For patients

allergic to penicillin, metronidazole can be substituted for

amoxicillin. Bismuth quadruple therapy should be favored in

those allergic to penicillin or in those who have previously

been treated with a macrolide antibiotic.

Unfortunately, eradication rates yielded by clarithromycin-

based triple therapy or bismuth-based quadruple therapy are

less than 85% and may be decreasing. As such, alternative

primary therapies are necessary. Several studies from Italy

have reported eradication rates exceeding 90% with a novel

sequential therapy consisting of a PPI and amoxicillin for 5

days followed by a PPI, clarithromycin, and tinidazole for

an additional 5 days. Whether metronidazole or other imi-

dazoles can be used in place of tinidazole has not yet been

established. This regimen has achieved eradication rates su-

perior to clarithromycin-based triple therapy and was well

tolerated in children, adults, and elderly patients infected

with H. pylori (138–141). Further, sequential therapy may

be superior to clarithromycin triple therapy in patients with

clarithromycin-resistant H. pylori strains. A post hoc anal-

ysis from a large multicenter trial evaluated the efficacy of

sequential therapy versus clarithromycin triple therapy (82%

[18/22] vs 44% [7/16], P

< 0.0155) in a subset of patients

with clarithromycin-resistant H. pylori (142). In the available

studies, the reported compliance with therapy has exceeded

90% and side effects have been no greater than those expe-

rienced with clarithromycin triple therapy. Several important

questions remain to be answered regarding this promising

regimen before it can be accepted as a standard first-line ther-

apy in the United States. Perhaps most importantly, validation

of this promising new therapy in North America is necessary.

In addition, it is not clear that there is any incremental benefit

to providing antibiotic therapy sequentially rather than as a

concurrent quadruple regimen.

Predictors of H. pylori Treatment Outcome

The most important predictors of treatment failure following

anti-H. pylori therapy include poor compliance and antibiotic

resistance. There is limited evidence to suggest that smoking,

alcohol consumption, and diet may also adversely affect the

likelihood of successful eradication (143).

It is critical for clinicians to stress the importance of tak-

ing the medications as prescribed to minimize the likelihood

of treatment failure and development of antibiotic resistance.

Patients should also be informed of the most commonly re-

ported treatment-related side effects. While mild side effects

are very common with any of the recommended H. pylori

treatment regimens, significant side effects are reported in

only 5–20% (144). The most commonly reported side effects

with the PPIs include headache and diarrhea, occurring in up

to 10% of patients. To optimize their effects on gastric acid

secretion, PPIs should be taken 30–60 minutes before eating.

The most frequent side effects reported with clarithromycin

include GI upset, diarrhea, and altered taste. Common side ef-

fects associated with amoxicillin include GI upset, headache,

and diarrhea. Side effects of metronidazole tend to be dose

related and include a metallic taste in the mouth, dyspep-

sia, and a disulfiram-like reaction with alcohol consumption.

Common side effects of tetracycline include GI upset and

photosensitivity. This antibiotic should not be used in chil-

dren under 8 yr of age because of possible tooth discoloration.

Finally, bismuth compounds have been associated with dark-

ening of the tongue and stool, nausea, and GI upset (145).

Informed patients are less likely to be alarmed when side

effects that they are aware of occur and, consequently, less

likely to needlessly stop their treatment.

Antibiotic resistance must also be carefully considered

when choosing amongst the various anti-H. pylori treatment

regimens. A recent multicenter U.S. study which collected

data from 1993 to 1999 reported antibiotic resistance rates

amongst H. pylori strains of 37% for metronidazole, 10%

for clarithromycin, 3.9% for both antibiotics, and 1.4% for

amoxicillin (146). Subsequent data collected from 1998 to

2002 yielded resistance rates of 25% for metronidazole, 13%

for clarithromycin, 5% for at least 2 antibiotics, and 0.9%

for amoxicillin (147). Though these data sets are difficult to

directly compare, it appears that metronidazole and amoxi-

cillin resistance have remained relatively stable while clar-

ithromycin resistance has increased. The increasing back-

ground rate of clarithromycin resistance provides at least a

partial explanation for the decreasing efficacy of traditional

clarithromycin-containing regimens. It is quite clear that clar-

ithromycin resistance, which has been attributed to several

different point mutations in the peptidyltransferase region en-

coded in domain V of the 23S rRNA gene (142), is associated

with a high rate of treatment failure when clarithromycin-

containing regimens are employed (148–150). On the other

hand, metronidazole resistance appears to be more relative.

To some extent, metronidazole resistance can be overcome by

the use of higher doses of metronidazole and/or the addition

of a PPI to bismuth, tetracycline, and metronidazole (143).

An important study found that previous treatment with either

a macrolide or metronidazole for any reason significantly in-

creased the likelihood of H. pylori resistance to these agents

(151). As such, clinicians should routinely ask about previ-

ous macrolide or metronidazole use when deciding upon an

H. pylori treatment regimen. Further, it seems reasonable to

consider bismuth quadruple therapy with a PPI or sequential

therapy in individuals who have previously been treated with

clarithromycin or metronidazole.

Recent data suggest that bacterial and host factors also in-

fluence treatment outcomes. A systematic review and meta-

analysis including 14 studies (1,529 patients) found that

CagA-negative strains of H. pylori were associated with an

increased risk of treatment failure compared with CagA-

positive strains (risk ratio of treatment failure 2.0, 95% CI

1.6–2.4) (152). Another meta-analysis found that CYP2C19

polymorphisms, which influence the clearance of PPIs and

thus their effect on gastric acid secretion, could influence

treatment outcomes when regimens containing a PPI are used

Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection

1819

(153). These observations are of greatest importance to far

eastern countries where the extensive metobolizer status is

more common. Further, the inability of the clinician to readily

determine CagA status of H. pylori or the cytochrome P450

status of their patients makes these observations unlikely to

change clinical practice in the immediate future.

Salvage Therapy for Persistent H. pylori Infection

• In patients with persistent H. pylori infection, every ef-

fort should be made to avoid antibiotics that have been

previously taken by the patient.

• Bismuth-based quadruple therapy for 7–14 days is an ac-

cepted salvage therapy.

• Levofloxacin-based triple therapy for 10 days is another

option in patients with persistent infection, which requires

validation in the United States.

When faced with a patient who has failed an initial course

of therapy for H. pylori, the clinician should avoid using an-

tibiotics employed in previous treatment regimens. Because

of the expense and lack of availability, culture and antibiotic

sensitivity testing are typically not performed unless a patient

has failed at least 2 courses of therapy. Even in this circum-

stance, the usefulness of such testing is arguable as there is no

evidence to suggest that choosing a salvage regimen based

upon an understanding of the patient’s previous antibiotic

exposure is any less successful than choosing an antibiotic

regimen based upon the results of antimicrobial sensitivity

testing. Recommendations regarding salvage therapy regi-

mens are provided in Table 5.

If a patient with persistent infection has not been previ-

ously treated with clarithromycin, triple therapy with a PPI,

clarithromycin, and amoxicillin or metronidazole can be con-

sidered.

Unfortunately, most patients are initially treated with a

clarithromycin-containing regimen. In such circumstances,

the most frequently used “rescue” or “salvage” therapy is

bismuth quadruple therapy consisting of a PPI, tetracycline,

metronidazole, and bismuth (104). This salvage regimen

is widely available, inexpensive, and relatively effective. A

pooled analysis of 16 studies and 24 abstracts demonstrated

an average eradication rate of 76% (range 60–100%) for

quadruple therapy when used as second-line therapy (154).

Unfortunately, the data on quadruple therapy are difficult to

interpret as antibiotic dosing, frequency of administration,

Table 5.

Salvage Therapies for Persistent H. pylori Infection (164)

Regimen

Duration

Eradication Rates

Comments

Bismuth quadruple therapy

PPI q.d. tetracycline, Pepto Bismol, metronidazole q.i.d.

7

68% (95% CI 62–74%) Accessible, cheap but high pill count and

frequent mild side effects

Levofloxacin triple therapy

PPI, amoxicillin 1 g b.i.d., levofloxacin 500 mg q.d.

10

87% (95% CI 82–92%) Requires validation in North America

For recommendations regarding rifabutin and furazolidone, please refer to the text.

PPI

= proton pump inhibitor; q.d. = daily; q.i.d. = four times daily; b.i.d. = twice daily.

and duration of therapy vary between studies. Further, the

available studies often do not clearly report how many times

or with which antibiotics a patient has previously been treated.

As has already been discussed, disadvantages of bismuth-

based quadruple therapy include the large daily pill count

(potentially exceeding 18 pills), dosing frequency (typically

four times daily), and frequent side effects. In the hopes of

addressing some of these issues, a simplified twice-daily reg-

imen was recently evaluated and reported to yield an eradi-

cation rate of over 90% in patients who had received at least

2 previous courses of antibiotic therapy (155). Though most

international studies have utilized this regimen for 7 days

(104), a 10–14 day course is still most commonly employed

in the United States.

A number of recent studies have evaluated alternatives to

bismuth-based quadruple salvage therapy. Rifabutin, an an-

tibiotic used in the treatment of tuberculosis, has been uti-

lized as an alternative to clarithromycin in several small stud-

ies with eradication rates ranging from 38% to 91% (156–

159). In a recent study from Australia, 137 patients who had

failed therapy with omeprazole, clarithromycin, and amoxi-

cillin were treated with a 12-day course of rifabutin 150 mg,

pantoprazole 80 mg, and amoxicillin 1 g or 1.5 g daily.

The overall eradication rate was 91% and the presence of

clarithromycin or metronidazole resistance did not influ-

ence the likelihood of treatment success (160). The most

common side effects with rifabutin include rash and gas-

trointestinal complaints including nausea, vomiting, dys-

pepsia, and diarrhea. Rifabutin has been associated with

rare but potentially serious myelotoxicity and ocular toxicity

(161, 162).

Patients should be warned about the possibility of red dis-

coloration of urine while taking rifabutin.

Furazolidone, an antibiotic commonly used to treat giar-

dia, cholera, and bacterial enteritis has been evaluated as an

alternative to clarithromycin, metronidazole, or amoxicillin

for persistent H. pylori infection. Available studies utilizing

furazolidone have yielded widely variable eradication rates,

ranging from 52% to 90% (163–166). Unfortunately, fura-

zolidone is not currently marketed in the United States. Side

effects including nausea, vomiting, headache, and malaise

occur in up to a third of patients. Less frequent side effects

include hypersensitivity, hypotension, a disulfiram-like reac-

tion to alcohol, and mild, reversible hemolytic anemia (163–

167).

1820

Chey and Wong

Levofloxacin is a fluoroquinolone antibiotic with in vitro

activity against H. pylori. Levofloxacin-based triple therapy

(PPI, levofloxacin, and amoxicillin) has recently been stud-

ied as second- and third-line therapy in patients with per-

sistent H. pylori infection. In general, the available clinical

trials have involved relatively small numbers of patients and

demonstrated variable eradication rates, ranging from 63%

to 94% (168–170). A recent meta-analysis including four

randomized controlled trials found that a 10-day regimen of

levofloxacin-based triple therapy yielded superior eradication

(RR 1.41, 95% CI 1.25–1.59) and was associated with fewer

side effects (RR 0.51, 95% CI 0.34–0.75) than a 7-day course

of bismuth-based quadruple therapy. Summary eradication

rates for levofloxacin-based triple therapy and bismuth-based

quadruple therapy were 87% (95% CI 82–92%) and 68%

(95% CI 62–74%), respectively (168). A recent study from

Italy found that using rabeprazole, levofloxacin, and tinida-

zole in place of amoxicillin yielded an ITT eradication rate of

84% (171). Unfortunately, none of the studies that have eval-

uated levofloxacin-based triple therapy, have been conducted

in the United States. As such, these encouraging results re-

quire validation in the United States. The background rate

of H. pylori resistance to levofloxacin in the United States

remains largely unknown. However, preliminary data from

Canada, Italy, Belgium, and Japan suggest that such resis-

tance is found in up to 16.8% of H. pylori strains (172–175).

Whether levofloxacin resistance is absolute as is the case

with clarithromycin or more relative as with metronidazole

remains to be determined as well. While awaiting data on

antimicrobial resistance and efficacy from the United States,

given the shortage of effective, validated salvage regimens, it

seems reasonable to consider levofloxacin-based triple ther-

apy in circumstances where bismuth or clarithromycin-based

therapies are not an option.

STUDY HIGHLIGHTS