Anemiler Sempozyumu

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri

Anemiler Sempozyumu

19-20 Nisan 2001, ‹stanbul, s. 143-148 

S

ü

re

k

li

T›

p E

itimi E

tk

in

lik

le

ri

‹.Ü. Cerrahpafla

T›p Fakültesi

Sürekli T›p E itimi

Komisyonu

Eritrosit Enzim Eksiklikleri

Uzm. Dr. Alp Özkan

Eritrositlerin normal yaflamlar›n› devam ettirebilmek için enerjiye gereksi-

nimleri vard›r. Eritrositlerde mitokondri bulunmad›¤›ndan, eritrositler gerek-

li enerjiyi Embden Meyerhof yolu denilen anaerobik glikolizden elde ederler. Bu

yoldaki enzimlerin eksikli¤inde (pirüvatkinaz, hekzokinaz, fosfofrüktokinaz,

vb.) glikolizis bozularak, eritrositlerin enerji gereksinimi sa¤lanamaz. Bu du-

rum hemolize yol açar.

Eritrositlerin yaflamlar›n› sürdürmeleri için enerji gereksinimlerini karfl›la-

malar›na  ek  olarak,  hemoglobin  ve  hücredeki  proteinleri  oksidan  etkilerden

korumalar›  gerekir.  Eritrositler  oksidan  etkenlerle  karfl›laflt›klar›nda  redükte

glutatyon  (GSH),  glutatyon  peroksidaz  enzimi  arac›l›¤›  ile  okside  glutatyon

(GS-SG) haline geçerek hücreyi oksidatif etkenlerden korur. GS-SG’nin yeni-

den  GSH  haline  dönebilmesi  için  gerekli  olan  NADPH,  eritrositlerde  pentoz

143

fiekil 1 . G6PD eksikli¤inde hemolizin mekanizmas›

‹laçlar

(di¤er etmenler)

GSH

NADP

GSSG

NADPH

H

2

O

H

2

0

2

O

2

O2

Hb denaturasyonu

Heinz cisimcikleri

OH

Membran

lipidlerinin

peroxidasyonu

Damariçi

Hemoliz

Membrana

yap›flma

Damard›fl›

Hemoliz

SOD

GSHPX

GSSGR

G6PD

• Alp Özkan

144

monofosfat  yolunda  glukoz-6-fosfat’›n,  glukoz-6-fosfat  dehidrogenaz  (G6PD)

enzimi arac›l›¤› ile 6-fosfo-glukuronik aside dönmesi s›ras›nda sa¤lan›r. G6PD

enzim eksikli¤inde, NADPH yap›lamayaca¤› ve GS-SG, yeniden GSH haline

dönemeyece¤inden, hücre oksidan etkenlerle karfl›laflt›¤›nda hemoglobin ok-

side olup Heinz cisimcikleri halinde çöker ve membrana yap›flarak hemolize

yol açar (fiekil 1).

Eritrositlerde nükleotid metabolizmas› ve bu yolda yer alan enzimler de bu-

lunmaktad›r.  Olgun  eritrositlerdeki  RNA  degredasyonu  ve  pirimidin  nükle-

otidlerinin  hidrolizi  gerçekleflmezse,  bu  nükleotidler  eritrositlerde  birikerek

glikolitik  enzimlerin  fonksiyonlar›n›  bozarlar.  Pirimidin  5’  nükleotidaz,  piri-

midin nükleotidlerinin hidrolizinde yer alan önemli bir enzimdir ve eksikli¤i

hemolize neden olur. 

G6PD ENZ‹M EKS‹KL‹⁄‹

Eritrosit  enzim  eksiklikleri  içinde  G6PD  enzim  eksikli¤i  dünyada  en  s›k

görülenidir. Dünyada de¤iflik ›rk ve etnik gruplarda bugüne kadar bu eritro-

sit  enziminin  387  tane  mutant  tipi  bildirilmifltir.  En  s›k  görülen  genetik  var-

yantlar:

Tip A

+

- Normal varyant, zencilerde görülür.

Tip B

+

- Normal varyant.

Tip A

-

- ‹laca ba¤l› hemolitik anemi ile yak›n iliflkili varyant.

Tip B

-

- Akdeniz varyant›, ülkemizde de görülen favizmi de içeren tip.

Tip Canton - Güneydo¤u Asya’da görülür.

G6PD enziminin genetik lokusu X kromozomunda yer al›r (bant Xq28); bu

nedenle kal›tsal geçifl sekse ba¤l› resesiftir. Homozigot erkeklerde enzim akti-

vitesi %1-20 aras›nda de¤iflmektedir. G6PD enziminin normal koflullarda an-

cak %1’i kullan›lmaktad›r. Oksidan madde ile karfl›lafl›ld›¤›nda enzimin kulla-

n›m› artar. Bu nedenle enzim düzeyi çok düflük olan vakalarda bile normal ko-

flullarda hemoliz olmaz. Hastal›¤›n bir di¤er özelli¤ide s›tman›n endemik ol-

du¤u bölgelerde G6PD eksikli¤inin s›tmaya karfl› koruyucu bir etkisi olmas›

ve  genin  kal›c›l›¤›n›  sa¤lamas›d›r.  Enzimin  eksik  oldu¤u  hücrelerde  GSSG

yüksektir, bu madde protein sentezini ve dolay›s›yla parazitin ço¤almas›n› in-

hibe eder.

Klinik Özellikler

Hastal›k farkl› klinik tablolarla kendini gösterebilir.

1. Hiçbir klinik bulgu olmaks›z›n enzim eksikli¤i bulunabilir.

2. ‹laçlar›n yol açt›¤› hemoliz 

a. Daha çok Amerikan zencilerinde ve Akdeniz tipinde

b. ‹laçlar›n listesi Tablo 1’de görülmektedir.

c. Akut kendini s›n›rlayan hemolitik anemi, hemoglobinüri, retikülosito

zis.

d. Periferik kanda Heinz cisimcikleri, parçalanm›fl eritrositler, sferositler.

e. Ataklar aras›nda normal Hb düzeyi.

3. Favizm

a. Akdeniz ve Canton tipinde bakla yenmesiyle hayat› tehdit eden akut 

böbrek yetersizli¤ine yol açabilen hemoliz tablosu ile karakterizedir. Fa-

vizme neden olan fava fasulyelerindeki "glucoside divicine" adl› ajand›r.

Bu ajan otooksidasyona giderek reaktif oksijen radikalleri oluflturur. Her

fava al›m› G6PD eksikli¤i olan kiflide favizme yol açmaz. Bunun nedeni

k›smen farkl› "Vicia Faba" türlerindeki farkl› miktardaki "divicine"dir.

b. Acil transfüzyon gerekebilir.

c. Kuru, yafl, dondurulmufl bakla tanelerinin yenilmesi sonucu oluflabi-

lece¤i gibi bakla bitkisi polenlerinin inhalasyonu ile de ortaya ç›kabilir.

Annenin yedi¤i bakla, anne sütü yoluyla yenido¤ana geçerek hemolize

neden olabilir. 

4. Yenido¤an Sar›l›¤›

a. Genellikle Akdeniz ve Canton varyantlar›nda görülür. 

b. Orta derece sar›l›ktan kernikterusa kadar uzanan bir tablo görülebilir.

5. Kronik nonsferositik hemolitik anemi

a. Nadir görülür, daha çok kuzey avrupada görülür.

b. Retikülositoz, azalm›fl eritrosit yaflam süresi, hafif sar›l›k, artm›fl oto-

hemoliz klini¤i oluflturur.

c. Folik asit deste¤i yap›l›r. Baz› hastalar splenektomiden yarar görebilir.

Laboratuvar

Klinik bulgulara ek olarak laboratuvar tetkiklerinde anemi saptan›r. Nor-

mokrom normositer olan anemide yer yer sferositler de gözlenir. Retikülosi-

toz,  Heinz  cisimcikleri,  zaman  zaman  indirekt  hiperbilirübinemi  ve  hemoliz

an›nda hemoglobinüri görülebilir. Kesin tan› için enzimin yoklu¤unun göste-

rilmesi gerekir. Enzimin kalitatif olarak boya testleri ile (Brilant krezil mavisi

dekolorizasyon  testi,  methemoglobin  redüksiyon  testi,  ultraviole  spot  testi)

varl›¤›n›n  gösterilememesi  veya  kantitatif  olarak  (spektrofotometrik  ölçüm)

dozaj›n›n yap›lmas› ile mümkündür. Hemolitik atak s›ras›nda en yafll› eritro-

sitler (düflük G6PD aktivitesine sahip) ilk olarak parçalan›rlar. Bundan dolay›

dolafl›mdaki eritrositlerde göreceli olarak yüksek G6PD aktivitesi vard›r. Akut

dönem  s›ras›ndaki  testler  yanl›fl  olarak  normal  sonuç  verebilir.  Birkaç  hafta

sonra iyileflme döneminde testin tekrarlanmas› önerilir.

Eritrosit Enzimleri Eksiklikleri •

145

• Alp Özkan

146

Tablo 1. G6PD enzim eksikli¤inde hemolize neden olan etkenler

Klinik olarak belirgin hemoliz 

Analjezik-antipiretik

Acetanilid

S›tma ilaçlar›

Primaquine

Pentaquine

Pamaquine

Quinocide

Sülfonamidler

Sulfanilamide

N-Acetylsulfanilamide

Sulfapyridine

Sulfamethoxypyridazine

Salicylazosulfapyridine

Nitrofuranlar

Nitrofurazone

Nitrofurantoin

Furaltadone

Furazolidone

Sulfonlar

Thiazolsulfone

Diaminodiphenylsulfone (dapsone)

Di¤erleri

Naftalin

Phenylhydrazine

Toluidine mavisi

Nalidixic acid

‹nfeksiyonlar

Diabetik ketoasidoz

Klinik olarak hafif hemoliz

Acetylsalicylic acid

Acepotphenetidin

p-Aminosalicylic acid

Quinacrine

Quinine

Chloroquine

Pyrimethamine

Plasmoquine

Co-trimoxazole

Sulfadiazine

Sulfamerazine

Sulgisoxazole

Sulfathiazole

Sulfacetamide

Sulfoxone sodium

Dimercaprol (BAL)

Metilen mavisi

Chloramphenicol

Probenecid

Quinidine

Bakla

K-Vitamini

Tedavi

Genellikle tedavi gerekmez. Hemolitik krize yolaçabilecek etmenlerden sa-

k›n›lmal›d›r. Hemolizi bafllatan etmenlerin anne sütü ile de geçebilece¤i unu-

tulmamal›d›r. Favizmde bazen kan transfüzyonunu gerektirecek düzeyde he-

molizle  karfl›lafl›labilir.  Kronik  fleklinde  folik  asit  deste¤i  ve  baz›  vakalarda

splenektomi fayda sa¤layabilir.

P‹RÜVAT K‹NAZ EKS‹KL‹⁄‹

Pirüvat Kinaz (PK) eksikli¤i G6PD eksikli¤inden sonra en s›k karfl›lafl›lan

eritrosit enzimopatisidir. Enzimin çok say›da mutant tipi vard›r. Mutant en-

zimler normal aktivitenin %5-20’sini gösterirler. Hastal›k otosomal resesif ge-

çer.

Klinik Özellikler

1. Kronik hafif veya fliddetli hemolitik anemi. Genellikle Hb 4-10g/dl ara-

s›ndad›r.

2. Genellikle yenido¤an döneminde sar›l›kla kendini gösterir.

3. Orta büyüklükte bir splenomegali efllik eder.

4. Geç dönemde safra tafllar› görülebilir.

5. S›kl›kla parvovirus B19 enfeksiyonlar›n›n neden oldu¤u eritroblastope-

nik krizler.

Laboratuvar

Non-sferositik hemolitik anemi bulgular›: makrositoz, anisositoz, polikro-

matofili

Anemiye retikülositoz efllik eder. Otohemoliz artm›flt›r, fakat eritrositlerin

ozmotik  direnci  normaldir.  Tan›  enzimin  miktar›n›n  spektrofotometrik  yön-

temle kantitatif olarak ölçümü ile konur. Burada iki noktaya dikkat etmek ge-

rekir. Lökositler eritrositlerden 200 kat daha fazla PK aktivitesine sahiptirler.

Çal›fl›lacak örnek çok dikkatli bir flekilde lökositlerden ar›nd›r›lm›fl olmal›d›r.

Akut dönemde retikülositoz PK eksikli¤ini maskeleyebilir. Retikülositoz kay-

bolduktan sonra enzim tayini en sa¤l›kl›s›d›r.

Tedavi

Folik asit deste¤i yap›l›r (1-5 mg/gün). Anemi derin ise kan transfüzyonu

gerekebilir. Transfüzyon gereksinimi s›klafl›yorsa splenektomi k›smi bir yarar

sa¤layabilir. Splenektomi sonras› retikülosit art›fl› dikkat çeker.

P‹R‹M‹D‹N 5’NÜKLEOT‹DAZ EKS‹KL‹⁄‹

Pirimidin 5’Nükleotidaz (P5N) eksikli¤i kal›t›msal hemolitik anemiler için-

de eritrosit enzim anormallikleri aras›nda 3. s›kl›kta yer al›r. ‹lk kez 1974 y›l›n-

Eritrosit Enzimleri Eksiklikleri •

147

• Alp Özkan

148

da tan›mlanm›flt›r. Otozomal resesif geçer. Orta derecede (7-10 g/dL) normo-

krom  normositik  bir  anemi  ile  karakterizedir.  Retikülositoz,  hiperbilirübine-

mi,  anisositoz,  baz›  vakalarda  safra  tafl›  görülebilir.  Eritrositlerde  bazofilik

noktalanma  önemli  bir  bulgudur.  EDTA’l›  kanda  4  saat  sonra  noktalanma

kaybolur, fakat heparinli kanda 24 saat süresince görülebilir. Folik asit deste-

¤i, nadiren transfüzyon, baz› vakalarda splenektomi tedavi içinde yer al›r. 

KAYNAKLAR

1.

Lankowsky  P.  Hemolytic  anemia.  In:  Manuel  of  Pediatric  Hematology  and  Oncology.  Lankowsky  P,  ed.  San

Diego, Churchill Livingstone, 2000; 137-201.

2.

Miller  D.  Hemolytic  anemias:  metabolic  defects.  In:  Blood  Diseases  of  Infancy  and  Childhood.  Miller  D,  ed.

Philadelphia, Mosby,1995; 316-385.

3.

Luzatto L. G6PD deficiency and hemolytic anemia. In: Hematology and Infancy and Childhood. Nathan D, Os-

ki F, eds. Philadelphia, WB Saunders, 1993; 674-693.

4.

Duru F. Hemolitik Anemiler. Katk› Pediatri Dergisi 1995; 287-306.

5.

Y›ld›z ‹. Enzimopatiler. Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar›’nda. Onat T, ed. Eksen yay›nlar›, 1996; 627-630.

Tablo 2. En s›k karfl›lafl›lan eritrosit enzim eksikliklerinde görülen klinik ve 

laboratuvar bulgular›

Hastal›k

G6PD eksikli¤i

(X-resesif)

Pürivat kinaz

eksikli¤i

Otozomal resesif

Pirimidin 5’

Nükleotidaz

eksikli¤i

Otozomal resesif

Klinik

Oksidan madde

al›n›m›n› izleyen

akut intermittan

atak, sar›l›k

Favizm

Yenido¤an sar›l›¤›

Kr., hafif veya

fliddetli hemolitik

anemi

Splenomegali

Artm›fl egzersiz

kapasitesi

Safra tafllar›, bacak

ülserleri

Yenido¤an sar›l›¤›

Kr. hemolitik anemi

Sar›l›k

Safra tafllar›

Yenido¤an sar›l›¤›

Laboratuvar

Anemi, retikülositoz

‹ndirekt hiperbilüribinemi

Hbüri, hemosiderinüri

Heinz cisimcikleri

G6PD enzim aktivitesi

↓

Anemi, retikülositoz,

‹ndirekt hiperbilüribinemi

T›rt›kl› eritrositler

PK aktivitesi normalin

%5-20

Eritrosit 2, 3 DPG

↑

Anemi, retikülositoz,

‹ndirekt hiperbilüribinemi

Eritr. bazofilik noktalanma

P5’N enzim aktivitesi

↓

Tedavi

Oksidan maddeden

kaç›n›lmas›

Gerekirse trans-

füzyon

Splenektomi

Folik asit deste¤i

Gerekirse trans-

füzyon

Splenektomi

Folik asit deste¤i

Gerekirse trans-

füzyon

Splenektomi