Bioinformatika

1.2. Odamda neyrodegenerativ kasalliklarni tasniflash
Turli omillar yoshi bilan miyaga kümülatif zarar etkazishi va kognitiv buzilishlarni keltirib chiqarishi mumkin. Bu omillarga miya ishemiyasi, bosh travması, alkogol kabi toksinlar, ortiqcha stress gormonlari yoki AD kabi degenerativ demansning rivojlanishi tufayli miya shikastlanishi kiradi. Degenerativ demanslar kognitiv pasayishning eng keng tarqalgan sababidir, ammo bu omillarning kombinatsiyasi keng tarqalgan. Demans bilan vafot etgan bemorlarning jamoaviy otopsi seriyasi demansning eng keng tarqalgan sababi AD, keyin qon tomir demans, keyin esa Lyui tanalari bilan demans ekanligini aniqladi. 26 Biroq, bir nechta patologiyadan kelib chiqqan aralash demans yoki demans juda keng tarqalgan. 27 Xuddi shu patologik o'zgarishlar demensiyasiz keksa odamlarda juda keng tarqalgan. Rush Xotira va Qarish loyihasi va Diniy buyurtmalar tadqiqoti ishtirokchilarini birlashtirgan demensiyasiz keksa yoshdagi katta yoshdagi katta yoshlilarning katta klinikpatologik tadqiqotida 100% neyrofibrilyar chigallar, 82% amiloid plitalari, 29% makroskopik infarktlar, 25% mikroskopik infarktlar, va 6% neokortikal Lewy jismlariga ega edi. 28 Keksa aholida kasallik bilan bog'liq patologiya va kognitiv pasayishning juda tez-tez uchraydigan o'xshashligi sababli, kasallik bilan bog'liq bo'lgan idrokning pasayishini normal qarish bilan bog'liq bo'lganlardan ajratish qiyin. Xuddi shu bo'ylama tadqiqotlarning yaqinda o'tkazilgan kattaroq tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, kognitiv pasayishning tezroq sur'atlari AD patologiyasi, makroskopik infarktlar va neokortikal Lewy jismlari bilan bog'liq, ammo bu patologiyalarning barchasining kombinatsiyasi pasayish tezligidagi o'zgarishlarning atigi 41% ni tushuntirdi. demans bo'lmagan keksa odamlarning ushbu namunasi. 29 Shunday qilib, bu kech hayot kasalliklari kognitiv pasayishning tezlashishiga olib keladi, bu ko'plab bemorlarda demansning rivojlanishiga olib keladi, ammo demanssiz ba'zi keksa kattalarda bu patologik o'zgarishlar sabab bo'lmagan kognitiv pasayish kuzatiladi.AD keksa odamlarda kognitiv pasayishning eng keng tarqalgan sababidir. Klinik tashxis qo'yilgan ADning tarqalishi yoshga qarab eksponent ravishda oshadi. 65 yoshda aholining 5% dan kamrog'i AD klinik tashxisiga ega, ammo 85 yoshdan keyin bu raqam 40% dan oshadi. 2 30 AD rivojlanayotgan bemorlarda ko'pchilik birinchi navbatda xotiraning sezilarli darajada pasayishini va yangi o'rganishni namoyish etadi. , so'ngra ijro etuvchi kognitiv funktsiyadagi engil o'zgarishlar va keyinchalik til va vizual-mekanik ishlov berishdagi o'zgarishlar. Idrokdagi bu o'zgarishlarning ko'pchiligi oddiy kognitiv qarish o'zgarishlariga o'xshaydi, lekin jiddiyligi bilan farqlanadi. 31 32 Kognitiv pasayishning boshlanishi nozik va aniqlash qiyin. Rivojlanish asta-sekin va bemorga qaraganda oila a'zolariga ko'proq ma'lum bo'lishi mumkin. Klinik jihatdan, ko'pchilik bemorlarda birinchi navbatda engil kognitiv buzilish (MCI) rivojlanadi, bu kognitiv shikoyatlar sindromi, bilishning o'lchanadigan engil pasayishi, ammo funktsional qobiliyatlarda, shu jumladan kundalik hayotning instrumental faoliyatida o'zgarmasdir. MCI bir yoki bir nechta kognitiv sohani o'z ichiga olishi mumkin, lekin faqat xotira domeniga tegishli MCI (ya'ni, amnestik MCI) ko'pincha ADni rivojlantiradigan bemorlarda kuzatiladi. Agar kognitiv buzilishlar o'sishda davom etsa va bemorda ushbu kognitiv buzilishlar tufayli kelib chiqadigan funktsional buzilishlar haqida dalillar paydo bo'lsa, unda unga demans tashxisi qo'yiladi. AD uchun biomarkerlarning rivojlanishi AD bilan kasallangan odamning miyasida sodir bo'ladigan o'zgarishlarning vaqtinchalik ketma-ketligini tushunish qobiliyatimizni yaxshiladi. Amiloid pozitron emissiya tomografiyasining (PET) tasvirini ishlab chiqish (masalan, Pitsburg birikmasi B/PiB) tadqiqotchilarga tirik sub'ektlarda amiloid blyashka cho'kmasining mavjudligini aniqlashga imkon berdi. ADning genetik shakllari bo'lgan sub'ektlarda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, amiloid plitalari klinik simptomlar boshlanishidan 15 yil oldin aniqlanishi mumkin va kortikal amiloid cho'kishi AD patologiyasining eng erta belgisidir. 34 Glyukoza metabolizmining PET tasviri neyron faolligi va neyrodegeneratsiya belgisi sifatida ftorodoksiglyukozadan (FDG-PET) foydalanadi. FDG-PET tomonidan aniqlangan glyukoza metabolizmi o'lchovli kognitiv pasayish vaqtiga yaqinroq orqa singulat girus va temporal va parietal loblarning assotsiatsiya kortekslarida pasayadi. Neyrodegeneratsiyaning qo'shimcha belgilariga hipokampusning volumetrik MRI o'lchovlari va protein tau miya omurilik suyuqligi darajasini o'lchash kiradi. Ushbu biomarkerlar juda engil kognitiv alomatlar paydo bo'lishidan oldin o'zgarishlarni ko'rsatishni boshlaydi va ularni o'lchash mumkin. Yaqinda ushbu biomarkerlarni o'z ichiga olgan AD uchun yangi diagnostika tasniflari taklif qilindi. 35 36 Ushbu tasnif tizimi amiloid cho'kishi, neyrodegeneratsiya yoki ikkalasining mavjudligini, shuningdek, bilish va funktsiya normal yoki g'ayritabiiy ekanligini aniqlashni o'z ichiga oladi. Kasallikning 1- bosqichi bo'lgan bemorlarda miya amiloidozi faqat 2-bosqich kasalligi bo'lganlarda amiloidoz va neyrodegeneratsiya mavjud, ammo 3-bosqich kasalligida kognitiv pasayish kuzatilmaydi, amiloidoz, neyrodegeneratsiya, kognitiv pasayish kuzatilmaydi, ammo funktsional pasayish kuzatilmaydi va 4 bosqichli bemorlarda amiloidoz va neyrodegeneratsiya mavjud. , o'lchanadigan kognitiv va funktsional pasayish bilan. Ushbu yangi biomarkerlarning mavjudligi va yangi tasniflash tizimi profilaktika sinovlari uchun klinikadan oldingi ADni aniqlashga yordam berdi. va AD biomarkerlari bo'ylama kuzatilgan kognitiv jihatdan normal sub'ektlarda kognitiv buzilishlarni bashorat qiladi. 37 Yaqinda Jek va boshqalar normal idrok yoshi 50 dan 89 gacha bo'lgan sub'ektlarning katta guruhini PET tasvirlari yordamida amiloid cho'kishi va gipokampusning MRI o'lchovlari va gipometabolizmning FDG-PET o'lchovlari yordamida neyrodegeneratsiya dalillari uchun tekshirdi. 38 U kohortni biomarker natijalariga ko'ra to'rt guruhga ajratdi, xususan, amiloid ko'rish natijalarini ijobiy (A+) yoki salbiy (A−) va kombinatsiyalangan neyrodegeneratsiya biomarker natijalarini ijobiy (N+) yoki salbiy (N−) deb tasnifladi. Ushbu tasnif bilan A−N− guruhi normal biomarkerlarga ega, A−N+ guruhi neyrodegeneratsiya bilan Altsgeymer bo'lmagan patologiyaga (SNAP) shubha qilingan bo'lar edi va A+N− va A+N+ guruhlari tasniflanadi. AD patologiyasining turli bosqichlari (ya'ni, navbati bilan eramizning 1 va 2 bosqichlari) haqida dalillarga ega. Ushbu tadqiqotda, A−N− (normal biomarkerlar) populyatsiyasi chastotasi 50 yoshda 100% ni tashkil etdi va 89 yoshda 17% ga kamaydi. A+N+ (neyrodegeneratsiya bilan AD) chastotasi 89 yoshga kelib 42% gacha ko'tarildi. 89 yoshga kelib A−N+ (SNAP) chastotasi 24% gacha oshgan. kognitiv test. Nega Altsgeymer kabi neyrodegenerativ kasalliklar faqat qariyalarga ta'sir qiladi? Nima uchun ba'zi odamlar kognitiv funktsiyalari buzilgan holda 100 yoshdan oshadi, boshqalari demansni o'nlab yillar oldin rivojlantiradi? Demansning sabablarini o'rganish bo'yicha bir asrdan ko'proq vaqt davomida olib borilgan tadqiqotlar neyrodegenerativ kasalliklarga chalingan odamlarning miyasida paydo bo'ladigan g'ayritabiiy oqsillarning to'planishi va chigallashishiga qaratilgan. Biroq, olimlar jumboqning kamida bitta bo'lagi yo'qolganini bilishadi, chunki bu g'ayritabiiy oqsil to'plamlari bo'lgan ba'zi odamlarda kognitiv pasayish belgilari kam yoki umuman yo'q. Yangi tadqiqot bu uzoq davom etgan sirlarga izoh beradi. Tadqiqotchilar xomilalik miya rivojlanishida faol bo'lgan REST deb ataladigan gen regulyatori qarigan neyronlarni turli stresslardan, jumladan, g'ayritabiiy oqsillarning toksik ta'siridan himoya qilish uchun hayotning keyingi davrida qaytadan ishga tushishini aniqladilar. Tadqiqotchilar, shuningdek, REST Altsgeymer va engil kognitiv buzilishlari bo'lgan odamlarning muhim miya hududlarida yo'qolishini ko'rsatdi. "Bizning ishimiz Altsgeymer va boshqa neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq bo'lgan g'ayritabiiy oqsil agregatlari demansni keltirib chiqarish uchun etarli bo'lmasligi ehtimolini oshiradi, shuningdek, miyaning stressga javob berish tizimining ishdan chiqishi kerak bo'lishi mumkin", dedi Bryus Yankner, Garvard tibbiyot maktabining genetika va professori. tadqiqot rahbari. 1990-yillarda amiloid beta ning toksik ta'sirini birinchi bo'lib ko'rsatgan Yankner: "Agar bu rost bo'lsa, hozirda Altsgeymer kasalligi bilan yashayotgan 5 milliondan ortiq amerikaliklar uchun davolanish imkoniyatlari nuqtai nazaridan yangi maydon ochadi", dedi. Altsgeymer kasalligida anormal protein. Natijalar 19-mart kuni chop etilgan Tabiat. Hayotning oxirida himoya CDC Altsgeymer kasalligini Qo'shma Shtatlardagi o'limning oltinchi asosiy sababi sifatida ro'yxatga oladi va 5 martdagi maqola Nevrologiya Yankner bilan bog'liq bo'lmagan guruh tomonidan uchinchi o'rinni egallash kerakligini ta'kidladi. RAND korporatsiyasi tomonidan 2013 yilda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, yillik to'lovi 215 milliard dollarni tashkil etadi, Altsgeymer Amerikadagi eng qimmat kasallik bo'lib, yurak xastaligi yoki saraton kasalligidan qimmatroqdir. "Demans qarishning muqarrar natijasi emas", dedi Yankner, u ham qarishning biologik mexanizmlari bo'yicha Pol F. Glenn laboratoriyalari direktori. "Biz inson miyasi bir asr yoki undan ko'proq vaqt davomida normal ishlashi mumkinligini bilamiz. Shunday qilib, biz kabi uzoq umr ko'radigan organizmlarda miya faoliyatini saqlab qolish va miya hujayralarini tirik saqlash uchun mustahkam mexanizm ishlab chiqilgan bo'lishi kerak. Biz bu mexanizm nima ekanligini bilmadik." Yanknerning fikricha, REST ushbu jumboqni hal qilishda asosiy qism bo'lishi mumkin. REST birinchi bo'lib uning e'tiborini HMS genetika bo'yicha o'qituvchi jamoa a'zosi Tao Lu qarigan inson miyasida eng kuchli faollashtirilgan transkripsiya regulyatori - genlarni yoqadigan yoki o'chiradigan kalit deb belgilaganida paydo bo'ldi. Jamoa biokimyoviy va molekulyar testlar va yuqori aniqlikdagi tasvirlar orqali topilmani tasdiqladi. Bu topilma dastlab uni hayratda qoldirdi, chunki shu paytgacha RESTning miyadagi yagona faolligi tug'ilishdan oldin sodir bo'lgan, u asosiy genlarni progenitör hujayralar funktsional, etuk neyronlarga ajratishga tayyor bo'lgunga qadar o'chirib qo'ygan. REST tug'ilgandan keyin ko'p o'tmay miyaga tushadi deb ishonishgan. (U tananing boshqa joylarida faol bo'lib qoladi va bir necha turdagi saraton va boshqa kasalliklardan himoya qiladi.) Biroq, Yankner bu haqda ko'proq o'ylaganida, bu mantiqiy bo'la boshladi. "Inson hayotida qachon miya hujayralari eng zaif bo'ladi?" — deb soʻradi u. “Birinchi marta homila rivojlanishida, yosh neyronlarning yo'qolishi halokatli bo'ladi. Ikkinchisi, qarish davrida, oksidlovchi stress va noto'g'ri qatlamlangan yoki to'plangan oqsillar, masalan, Altsgeymer kasalligida uchraydigan amiloid beta va tau oqsillari bilan bombardimon qilinganda. O'sha ikki vaqtda deyarli almashtirib bo'lmaydigan neyronlarni himoya qilish uchun tizim paydo bo'lishi mantiqan. REST uchun bu mumkin bo'lgan yangi rolni kashf etgandan so'ng, Yankner va jamoa qarish neyronlarida REST tartibga soluvchi o'ziga xos genlarni aniqlashga kirishdilar. Ular REST miya hujayralarining o'limini rag'batlantiradigan va Altsgeymer kasalligining turli patologik xususiyatlariga hissa qo'shadigan genlarni o'chirib qo'yishini aniqladilar, masalan, amiloid plitalari va neyrofibrillar chalkashliklari, neyronlarning stressga javob berishiga yordam beradigan genlarni yoqadi. Laboratoriya tajribalari shuni ko'rsatdiki, RESTni olib tashlash neyronlarni oksidlovchi stress va amiloid beta ning toksik ta'siriga nisbatan zaifroq qiladi. REST oksidlovchi stress natijasida yuzaga keladigan erkin radikallarni tozalash va himoya qilish uchun paydo bo'ldi. REST rolini tasdiqlash uchun jamoa faqat miyalarida REST bo'lmagan sichqonlarni yaratdi va ular qariganda nima bo'lganini kuzatdi. "Sichqonlar yoshligida yaxshi edi, lekin ular ulg'aygan sari miyadagi neyronlar Altsgeymerdagi kabi joylarda o'la boshladi: gippokamp va korteks", dedi Yankner. "Bu REST neyronlarning qarigan miyada tirik qolishi uchun zarur ekanligini ko'rsatdi." HMS genetika kafedrasi dotsenti Monika Kolayakovo bilan birgalikda jamoa kichik qurtda REST ekvivalentini ham topdi. C. elegans.
U erda ham REST ekvivalenti erkin radikallar va amiloid toksikligidan himoya qilish uchun zarur edi. Bu himoya funktsiyasi turlar orasida taqsimlanishini taklif qildi. O'z yo'nalishidan chetlashtirildi Yankner va uning hamkasblari REST va qarigan miya o'rtasidagi munosabatlarni laboratoriya tajribalari va demans bilan va bo'lmagan keksa odamlarning miya to'qimalarini o'rganish kombinatsiyasi orqali yanada yoritib berishdi. Jamoa REST normal qarigan miyalarda faollashtirilganligini ko'rsatdi. Engil kognitiv buzilishlarni rivojlantirgan odamlarning miyasi, aksincha, RESTning erta pasayishini ko'rsatdi. Altsgeymer bilan og'rigan odamlarning miyaning ta'sirlangan hududlarida deyarli REST qolmagan. "REST yo'qolishi xotiraning yo'qolishi, ayniqsa epizodik yoki avtobiografik xotira, odatda Altsgeymerning boshida pasayib ketadigan tur bilan juda yaqin bog'liq", dedi Yankner. Hujayra madaniyati tajribalari shuni ko'rsatdiki, stressli neyronlar bir-biriga signal yuborganda REST faollashadi va REST neyron sitoplazmasida yaratilgandan so'ng, u o'z vazifasini bajarish uchun yadroga borishi kerak. Keyin Yankner guruhi Altsgeymer kasalligida REST yadroga boradigan yo'lni yo'qotib, avtofagiya deb ataladigan jarayon orqali yutib ketishini va oxir-oqibat yo'q qilinishini aniqladi. Jamoa demensiya bilan bog'liq boshqa keng tarqalgan neyrodegenerativ kasalliklari, shu jumladan frontotemporal demans va Lyui jismlari bilan demans bilan kasallangan odamlarning miya to'qimasini ko'rib chiqishda RESTning xuddi shunday hayratlanarli noto'g'ri joylashishini ko'rdi. Har uchta demans kasalligida REST har bir kasallikning g'ayritabiiy oqsillari bilan bir qatorda hujayra axlat qutilariga tashlangan: Altsgeymerda amiloid beta, frontotemporal demansda tau va Lyui tanasi kasalligida alfa-sinuklein. "RESTning yadroga kirishining oldini olish REST funktsiyasini yo'qotishning eng erta bosqichi bo'lishi mumkin. Bizning laboratoriya modellarimiz shuni ko'rsatadiki, bu neyronlarni turli xil stresslar va zaharli oqsillarga nisbatan ancha zaif qiladi ", dedi Yankner. REST qanday faollashtirilgani va noto'g'ri joylashishini aniqlash Altsgeymerni qanday tutish bo'yicha yangi g'oyalarni beradi. Misol uchun, klinik tadkikotlar hozirgacha katta muvaffaqiyatga erishmaganidek, faqat amiloid beta darajasini pasaytirishga e'tibor qaratish o'rniga, Yankner uning laboratoriyasi REST funktsiyasini kuchaytirishi mumkinligini ko'rsatgan litiy kabi dorilar bilan RESTni nishonga olishga harakat qilishni tasavvur qiladi. Tanangizdagi hujayralardagi genlar salomatligingizda muhim rol o'ynaydi - haqiqatan ham nuqsonli gen yoki genlar sizga kasal bo'lib qolar. Olimlar buni e'tirof etish uchun o'nlab yillar davomida genlarni o'zgartirish yoki kasallik yoki tibbiy holatni davolash, davolash yoki oldini olish uchun buzilgan genlarni sog'lom odamlar bilan almashtirish yo'llari ustida ishlashmoqda. Endi gen terapiyasi bo'yicha ushbu tadqiqot nihoyat to'lanadi. 2017 yil avgust oyidan beri AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi uch turdagi gen terapiya mahsulotlarini tasdiqladi.
Ulardan ikkitasi bemorning hujayralarini o'lik saraton kasalligiga hujum qilish uchun qayta dasturlashtiradilar va eng so'nggi tasdiqlangan mahsulot ma'lum bir gen mutatsiyasiga olib keladigan kasallikka sabab bo'ladi. Hujayra va genlar nima? Ularning o'zaro ta'siri qanday? Hujayralar va genlar o'rtasidagi munosabatlar qanday? Hujayralar barcha jonzotlarning asosiy qurilish bloklari; inson tanasi trilliondan iborat. Hujayralarimiz ichida mushaklarni, suyaklarni va qonni ishlab chiqaruvchi muayyan oqsil va fermentlarni ishlab chiqarish uchun ma'lumotni taqdim etadigan minglab genlar mavjud bo'lib, ular o'z navbatida tananing funktsiyalarini ko'pchilikni qo'llab-quvvatlaydi, masalan, hazm qilish, energiya ishlab chiqarish va o'sishi. Petr hujayra madaniyati