Biyolojik Ritimler ve Anestezi Doç. Dr. Leyla İyilikçi

Biyolojik Ritimler ve Anestezi

• Doç. Dr. Leyla İyilikçi

• DEÜTF Anesteziyoloji AD

Biyolojik Ritim

• Canlı organizmada yaşam boyu tekrarlayan ve canlının dış ortama adaptasyonunu sağlayan fizyolojik olaylardır

Biyolojik Ritim

• Kalbin Elektriksel Aktivitesi

• Solunum Hareketi

• Uyku ve uyanıklık

• Hormonların Salgılanması

Biyolojik Ritim

• Biyolojik ritim ve mekanizmalarını inceleyen bilim dalına KRONOBİYOLOJİ denir

Biyolojik Ritim

• Sirkatidal

• Sirkadiyen

• Sirkalunar

• Sirkanual

Biyolojik Ritim

• Gel-git olayları

• Gündüz-gece

• Ayın evreleri

• Mevsimler

Biyolojik Ritim

• Circa (yaklaşık) dies (bir gün)

• 22-26 saat uzunluktaki ritimler sirkadiyen ritim

• 18 saatten kısa ritimler ultradiyen

• 30 saatten uzun ritimler infradiyen

• [Refinetti R, Circadien Physiology,1999]

Biyolojik Ritim ve Tarihçe

• M.Ö 4 yy Andosthenes demirhindi ağacı yaprakları gündüz açılıp, gece kapandığını

• 1729 De Mairan bitkilerin güneşe yönelmeleri

• 1866 vücut sıcaklığının gece gündüz değişimi

• 1961 Aschoff Tier Bunker izolasyon ünitesinde uyku-uyanıklık periyodunun 25 saatlik bir döngü olduğunu saptamıştır

Biyolojik Ritim ve Çevresel İşaretler

• Işık (aydınlık-karanlık)

• Sıcaklık

• Yiyecek temini

• Ses ve sosyal faktörler

Doğal çevre koşulları ile düzenleniyorsa entrained ritim

• Doğal çevre koşulları ile düzenleniyorsa entrained ritim

• Doğal ve çevresel ortamdan yalıtılmış ortamdaki içsel ritim free-running ritim

Biyolojik Ritim

• Lökomotor aktivite kaybı

• Gece aktif olan hayvanlar gündüz dinlenmesi

Biyolojik Ritim

• Faz : Bir ritmin anlık durumu

• Faz açısı: iki faz arasındaki zaman farkı

• Serbest ritim gösteren canlılarda içsel gece ve gündüz kavramı üzerine etkiyi gösterir

Biyolojik Ritim

• Vardiya örneği (aydınlık-karanlık ritmi)

• Yorgunluk, dikkatsizlik, iştah bozukluğu, uyku-uyanıklık dengesi bozulur

• Jet-lag sendromu zaman dilimlerinin aşıldığı seyahat (biyolojik saat ile varış arasındaki dengesizlik)

• İştahsızlık, baş ağrısı, uyku düzeninde bozukluk, konsantrasyonda bozukluk vb.

Biyolojik Ritim

• Mevsimsel duygu durum bozukluğu (SAD seasonal affective disorder)

• Sonbahar-kış aylarında mevsimsel değişiklik ile kişi, kısa foto-periyoda uyum sağlayamaz ve tedavide parlak ışık önemli

Biyolojik Saat

• 1950’de Kramer ve Hoffman

• Coleman’a göre tanımı

• Yaşayan organizmada zamanın geçişini ölçme kapasitesi olan fizyolojik sistem

Biyolojik Saat

• İçsel

• Sıcaklık

• Yeniden ayarlanabilir olması

• Devamlı danışılıyor olması

Biyolojik Saat

• Retina

• Suprakiazmatik çekirdek

• Pineal Bez

Biyolojik Saat

• Görme kaybı olanlarda 24 saatlik aydınlık-karanlık duyusunu devam ettirmeleri retinadaki zaman duyusunu algılayan reseptörleri (chronosense) ile olmaktadır

• Retinada bulunan foto ve krono reseptörler sirkadiyen ritim için vazgeçilmezdir

• Sirkadiyen fotoreseptörler opsin reseptörlerinden melanopsin içerir ve sadece retinada bulunur

Biyolojik Saat

• Diz eklemi arasında küçük bir bölgede ışığa duyarlı fotoreseptör olduğu bildirilmiştir (??)

• Biyolojik saatin moleküler mekanizması

• Gen-protein-gen

Biyolojik Saat ve Melatonin

• Suprakiazmatik çekirdeğin, biyolojik ritimler üzerindeki kontrolünde otonom sinir sistemi nöral iletimi

• Humoral iletimin büyük kısmı pineal bezden salgılan melatonin

• Tiroid ve glukokortikoidlerde önemli

Biyolojik Saat ve Melatonin

• GABA salınımı ışık ile artar ve paraventriküler çekirdek (PVN) preotonomik nöronları inhibe eder ve melotonin salgısını baskılar

• Gece ise melatonin yapımı artar

Biyolojik Saat ve Melatonin

• Dekart’a göre ruhun bulunduğu yer

• Pineal bez

• Nöroendokrin bir transduser

• Gündüz seratonin

• Gece melatonin

Melatonin

• Pinealosit

• Retina

• Plesenta

• Böbrekler

• Lens

• Kemik iliği

• Solunum yolları

• GİS

• Deri

Biyolojik Saat ve Melatonin

• Yıl boyunca gündüz ve gece uzunluğunun değişmesi melatonin sentez ve salınım da mevsimsel değişikliklere yol açar

• Yarı ömrü 20-47 dk

• Prepubertal bireylerde daha uzun yarı ömür

• Karaciğerde metabolize

• Tüm hücrelerde 3-hidroksi melatonin antioksidatif etki

Biyolojik Saat ve Melatonin

• Koronerler, ventrikül ve aort da bulunur

• Yeni doğan bebek melatonini anne sütünden alır

• 9-12 haftalıkken melatonin ritmi başlar

• İleri yaşlarda melatonin düzeyi düşer uyku ve uyanıklık ritmi bozulur

Melatonin ve Anestezi

• Preoperatif anksiyolitik ve sedatif etkileri vardır

• Midazolam ile karşılaştırmalı çalışmalarda

• premedikasyonda kullanılabileceği sonucuna varılmıştır

• Sıçanlarda ise barbitürat ile düşük dozda melatonin (5mg/kg) ile etkinin güçleneceği,yüksek dozda (50 mg/kg) ters etki olacağı bildirilmiştir

• [Acil M, Basgül E, Celiker V ve ark. Eur J Anesthesiol,2004]

• [Pang CS,Mulnier C,Pang SF ve ark.Biol Signals Recept,2001]

• [Drago F,Frisina M, Grech M ve ark.Neurosci Lett,2001]

Melatonin ve Anestezi

• Tavşanlarda anestezi öncesi, anestezi sırasında ve sonrasında kan melatonin düzeylerine bakıldığında;

• Halotan azaltmış

• Ketamin arttırmış

• Pentobarbital etkilememiştir

• [Pang CS,Mulnier C,Pang SF ve ark.Biol Signals Recept,2001]

Melatonin ve Anestezi

• Gündüz uygulanan anestezi uygulamalarında halotan, isofluran ve sevofluranın kan melatonin düzeylerin değiştirmediği saptanmıştır

• [Karagöz H, Basgül E, Çeliker V ve ark. Anestezi Dergisi,2002]

Biyolojik Ritim

• Uyku-uyanıklık ritmi

• Menstürel ritim

• Sıcaklık

• (16-18 saatleri arasında en yüksek)

• (4-6 saatlerinde en düşük) Melatonin en yüksek seviyede

• Kalp ritmi

• (Gece geç saatlerde yüksek,sabah artar, öğleden sonra düşük)

• Tansiyon Arteriyal

• (Sistolik ve diyastolik basınç gece düşük)

Biyolojik Ritim

• Karaciğer kan akımı (02.00-08.00) maksimum düzeyde,14.00’de en düşük seviye

• Glomerüler filtrasyon hızı (12:00-16:00) arası en yüksek (00:00-04:00) arası en düşük

• Alkol toleransı öğleden sonra en yüksek

• MI sabah daha fazla

• Fibrinolitik aktivite sabah daha az

• Astım sabah (00:02-00:06) en fazla hava yolu direnci sabah yüksek, öğleden sonra düşük

Biyolojik Ritim

• Ağrıda farklılıklar gösterir

• RA, sabah yoğun ağrı

• Migren sabah ve akşam yoğun ağrı

• Beta-endorfin sabah en yüksek salgılanıyor

• Melatoninin gece analjezik etkisi en fazla

Kronoterapi

• İlacın uygulama zamanını seçmek için sirkadiyen sistemlerin göz önüne alınmasına

• Kronoterapi, ilgilenen bölüme Kronofarmakoloji denir

• Astım, RA, kemoterapi ilaçları biyolojik ritme göre seçilip verilmelidir

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler

• Lokal anesteziklerin etkinliği karanlık fazda aydınlık faza göre daha yüksek

• En uzun anestezi süresi saat 15:00 de

• Diş tedavisinde sık kullanılan mepivakain en yüksek etkinliği 15:00’de olduğu gösterilmiştir

• [Lemmer B,Wiemers R.Chronobiol Int, 1989]

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler

• Epidural ropivakain (14 mL-%17) 194 denekte doğum eylemi incelenmiş ve diürnal gruplarda (07:00-13:00 ve 13:00-19:00) noktürnal gruplara göre (19:00-01:00 ve 01:00-07.00) göre %20-28 daha uzun olduğu saptanmıştır

• [Debon R, Chassard D, Duflo F ve ark. Anesthesiology 2002]

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler

• Farelere saat (10:00,16:00,22:00,04:00) tek doz 20 mg/kg Bupivakain uygulaması sonucu en yüksek plazma konsantrasyonu ve toksisite saat 22:00’de saptanmıştır

• [Bruguelle B, Prat M. J Pharm Pharmacol,1987]

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler

• İnsanda sabit dozda lidokain infüzyonuna başlanması 2-10 saat sonra plazma düzeyine bakıldığında öğleden sonraki vakalarda lidokain konsantrasyonunun sabah vakalarına göre daha yüksek olduğu ve bu sonucun ilacın metabolizmasındaki azalmaya bağlı olabileceği bildirilmiştir

• [Warman GR,Leitch S ve ark, The first International Congreess of Applied Chronobiology and Chronomedicine, 2005]

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler

• Bupivakain için mevsimsel değişiklik incelenmiştir

• Yılın belirli aylarında günün aynı saatinde 20 mg/kg ilaç verilerek 0.25,0.5,1,2,4 ve 6.saatlerde serum bupivakain düzeyine bakılmış en yüksek değerler Cmaks Temmuz ayında T maks için Mayıs ve Şubat ayında gözlenmiştir

• [Attolini L,Gantenbein M ve ark. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 1996]

Biyolojik Ritim ve Lokal Anestezikler

• EMLA ile yapılan bir çalışmada çocuklarda sabah (8:15) ve öğleden sonra (16:15) deriye sürülmüş bir saat sonra kan örnekleri alınmış, aynı uygulama sıçanlara da yapılmış ve sonuçta çocuklarda akşam saatlerinde sıçanlarda ise sabah saatlerinde lidokain düzeyinin daha yüksek olduğu görülmüştür

• [Bruguerolle B,Giaufre E ve ark.Chronobiol Int, 1991]

Biyolojik Ritim ve Kas Gevşeticiler

• Sıçanlarda

• galamin

• pankuronyum

• d-tubokürarin

• gece döneminde düşük olarak bulunmuştur

Biyolojik Ritim ve Kas Gevşeticiler

• Rokuronyum ile sabahları blokaj süresi uzun öğlenden sonra ise en kısa olduğu saptanmıştır

• [Cheeseman JF,Warman GR ve ark. The first International Congreess of Applied Chronobiology and Chronomedicine, 2005]

Biyolojik Ritim ve Ketamin

• Ketamin ile katatoni sıçanlarda gece saatlerinde gündüze göre uzun

• Kış aylarında katotoni artmaktadır

• [Winters WD, Hance AJ, Cadd GC ve ark. Neuropharmacology, 1986]

Biyolojik Ritim ve Midazolam

• Midazolam sağlıklı erkek gönülllülerde yapılan çalışmalarda sirkadiyen ritim ile ilişkisi gösterilememiştir

• Midazolam yarı ömrünün saat 14:00 de en kısa, 02:00 de en uzun olduğu saptanmıştır

Biyolojik Ritim ve İnhalasyon Anestezikleri

• Halotan ile ilgili çalışmalar vardır

• Alveoler ölçümlerin en düşük aydınlık dönemde olduğu saptanmıştır

• [Chassard D, Bruguerolle B. Anesthesiology,2004]

Biyolojik Ritim ve Sufentanil/Fentanil

• Doğum eyleminde kullanılan intratekal sufentanil ile fentanilin analjezi seviyesini ölçülen çalışmalarda gündüz saatlerinde akşam saatlerine göre %30 ve %27 oranında daha kısa olduğu saptanmıştır

• [Gupta SK, Southam MA, Hwang SS, J Clin Pharmacol, 1995]

Reciprocal Relationships between General(Propofol) Anesthesia and Circadian Time in Rats Etienne Challet, Sylviane Gourmelen, Paul Pevet, Philippe Oberling and Laure Pain Fransa 2007

Sonuç

• Biyolojik Ritimler;

• İlaçların etkinliği

• Toksisitesi

• İlaç reçete edilirken

• İlaç uygulanırken

• göz önünde bulundurmamız gereken önemli bir faktördür