Dİyabetik bireylerde prematür ateroskleroz belirteçleri Dr. Mesut Özkaya



Yüklə 160,45 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix09.03.2017
ölçüsü160,45 Kb.
#10782

DİYABETİK BİREYLERDE PREMATÜR 

ATEROSKLEROZ BELİRTEÇLERİ

  

Dr. Mesut Özkaya

 

Gaziantep Üniversitesi Endokrinoloji Bilim Dalı

 

 

26 Nisan 2014 



 50. Diyabet kongresi 

 

 

 

Sunum akışı…

 



Genel bilgiler 

 



Aterosklerozun 

rol dağılım

 

 

• Vasküler



 

düz kas belirteçleri

 

 



Endotel 

hücresi belirteçleri

 

 



Trombosit 

ve bağlantılı belirteçler

 

 

• Güncel belirteçler



 

 

• Genel değerlendirme ve sonuç



 

Köpük

 

hücreleri

 

Yağlı

 

çizgilenme

 

Orta dereceli 

lezyon 

Aterom 

Fibröz

 

plak 

Komplike 

Lezyon/R

üptür

 

Büyük ölçüde lipid birikimi nedeniyle büyüme

 

Tromboz, 

hematom 

Circulation 1995;92:1355-1374 

Aterosklero

zun doğal seyri…

 

Köpük

 

hücreleri

 

Yağlı

 

çizgilenme

 

Orta dereceli 

lezyon 

Aterom 

Fibröz

 

plak 

Komplike 

Lezyon/R

üptür

 

1. dekaddan itibaren 

3. dekaddan itibaren 

4. dekaddan itibaren 

Tromboz, 

hematom 

 Circulation 1995;92:1355-1374 

Aterosklerozun 

doğal seyri…

 

Normal zaman ne ? 



10 

20 

30 

40 

50 

60 

70 

Aterosklerozun doğal seyri…

 

İnfarkt

 

İnme

 

Gangren 

Anevrizma 

Klinik tablo 

Yağlı çizgilenme

 

Fibröz plak

 

Kalsifikasyon, komplike lezyon: 

hemoraji, ülser, tromboz

 

Yaş (yıl)

 

 Korean Circ J, 40: 1-9, 2010 

Diyabette ateroskleroz farklı mıdır 

 



Diyabette ateroskleroz farklı mıdır 

Evet…



 

 


Ateroskleroz 

şiddetli

 



Multi-

damar hastalık

 



Distal 



hastalık

 



 

revaskülarizasyon

 daha zor 

Sessiz iskemi/MI 



• İlk klinik prezantasyon majör KV olay olabilir

 

• Kadın



 

• Revaskülarizasyona

 

rağmen sonuçlar  daha 



kötü

 

• Daha genç



 

Diyabette ateroskleroz farklıdır. 

Çünkü…

 


Prematür ?

 

• Vaktinden önce olan veya gelişen

 

 

• Erken gerçekleşen



 



10 

20 

30 

40 

50 

60 

70 

Aterosklerozun doğal seyri…

 

İnfarkt

 

İnme

 

Gangren 

Anevrizma 

Klinik tablo 

Yağlı çizgilenme

 

Fibröz plak

 

Kalsifikasyon, komplike lezyon: 

hemoraji, ülser, tromboz

 

Yaş (yıl)

 

 Korean Circ J, 40: 1-9, 2010 

Belki de daha doğrusu 

• Hem prematür hem akselere ateroskleroz



 

DeFronzo RA. Med Clin North Am 2004; 88:787



835. 

                         

          

         



10 

10  Y

ıl

 

Tanı

 

Makrorovas



ler komplikasyon 

Mikrovas



ler komplikasyonlar 



         

 

          

         

IGT/IFG 

Tip 2 diyabet 

Belirteç ?

 

• Bir olayla ilgili sayısal, ölçülebilir 

(niceliksel) göstergeler

 


Belirteç ?

 

• Bir olayla ilgili sayısal, ölçülebilir 

(niceliksel) göstergeler

 

 



• Neler belirteç olabilir ?

 


Belirteçlerin sırrı ?

 

Etyopatogenezde rol oynayan: 



 

– Komponentler…..

 


Endotel hücresi 

Trombosit 

Düz kas 

hücresi 

Endotel hücresi 

Trombosit 

Düz kas 

hücresi 

 

 

 

Proinflamatuar  markerlar  

Kronik hiperglisemi 

Vasküler Düz Kas Hücre Değişimi 

eNOS 

ONOO



O

2

-

 

Azalmış Vazodilatasyon  

Artmış Proliferasyon 

Hiperglisemi 

Sempatik aktivite 

Hemodinamik değişiklikler

 

Yapısal ve fonksiyonel adaptif değişimler

 

Disfonksiyonel 

endotel 

Proliferatif 

düz kas hücresi

 

Arter duvar hücresi değişiklikleri

 

Lümen

 

Media: 

Düz kas hücresi

 

Matriks proteinleri 

Internal elastik membran 

Endotel 

Intima: 

Eksternal elastik membran 

Normal Arter Duvarı 

Vasküler düz kas fonksiyon belirteçleri ?

 

NMD (nitrate mediated dilation) testi 



 

• Diğer belirteçlerle korele

 

 



FMD (flow-

mediated dilation) testinin devamı olarak yapılıyor:

 



300 micro gram sublingual gliserin trinitrat la 



 

Endotel 

  



Yarı geçirgen bir zar özelliği taşıyan tek katlı bir 

epitel tabaka 

 



   



70 kg ağırlığındaki bir bireyde 

700 m

²

 alan 


kaplar, 1-1.8 kg 

ağırlığındadır ve 



1 trilyon 

endotel hücre

 

 



   

Endokrin, parakrin ve otokrin fonksiyonları ile 

vücudun en aktif ve en yaygın dokularından biri

 

 



 

Endotel fonksiyonları

 

Hücresel ve fizyolojik spesifik etkiler



  

Tonus 

Vazokonstriksiyon          Vazodilatasyon 

    Endotelin                               NO                  

    Anjiyotensin-II                       Bradikinin 

    ET-1                                     EDHF 

    Tromboksan A2             

     PGH2   

Büyüme 

Stimülasyon                  İnhibisyon 

     PGDF                                   NO 

     FGF                                     Prostasiklin 

     IGF-1                                  TGF 

     Endotelin                            

     Anjiyotensin-II 

İnflamasyon 

Proinflamatuvar             Antiinflamatuvar 

    

ELAM, ICAM, VCAM 



Hemostaz 

Protrombotik                 Antitrombotik 

      

PAI-1                                 Prostasiklin 



                                              t-PA 

  

Diyabette Endoteldeki Değişiklikler

 

• ↓eNOS aktivitesi 



• ↑Endotelin-I düzeyleri 

• ↓Prostasiklin serbestleşmesi 

• ↑Adezyon molekül ekspresyonu  

• ↑Trombosit ve monosit adezyonu 

• ↑Prokoagülan aktivitesi 

• ↑İleri glikozilasyon ürünleri 

• Fibrinolitik aktivitede bozulma 

• Glikozillenmiş fibrinin zayıf degradasyonu

 

Sowers JR.Arch Intern Med.1998;158:617-621 


HİPERGLİSEMİ 

POLYOL YOLAĞI 

AGE 

OKSİDATİF 

STRES 

SİTOKİNLER 

 endotel disfonksiyonu 

Adapted from Yasigashi et al. Diab Res Clin Pract 2007 

Endotel hücresi fonksiyon belirteçleri ?

 

FMD (brachial artery flow-mediated 



dilation) testi 

 



PWV (aortic pulse wave velocity) testi 

 

 



Ayak bileği

-brakial 

indeks ölçümü

 

AYAK BİLEĞİ SKB / BRAKİAL SKB > 1 OLMALIDIR



 

Endotel hücresi inflamatuar belirteçleri ?

 

 

 



 

              

AZALMIŞ  

ANTİİNFLAMUTUVAR AKTİVİTE 

 

                

ARTMIŞ 

İNFLAMUTUVAR AKTİVİTE 

 

Endotel Fonksiyon Belirteçleri

 

• FMD yöntemi ile yüzde değişim (NO Aracılı 



Endotel Fonksiyonu) 

  



Proinflamatuvar 

belirteçler

 



IL-6 





MCP-1 



sICAM-1 

Endotel 


fonksiyonu ile ilişkili belirteçler

 



VCAM-1 



E-selektin 

• Koagülasyon

 

durumu ile ilgili belirteçler



 



P-selektin 



PAI-1 



tPA 



 

Kan hücreleri inflamatuar belirteçleri ?

 

 

 



 

Circulation 1998; 98:2241–2247. 

 

m

yo

ka

rd

iy

al

 in

fa

rktü



re

la

ti



ri

ski

 



PA

I-



 5.8 



g/l

 il

e

 k

ar

şı

la

ştı



ld

ığ

ın

d

a



PAI-1 (



g/l) 













 5.8 



5.9



7.9 

8.0



13.5 



 



13.6 

Kardiyovasküler Hastalık Göstergesi Olarak PAI-1 

n = 234 

= 0.002 

 

Diyabet ve Protrombotik Aktivite 

Trombosit fonksiyonlarında bozulma 



Endotelden: 

    NO ve prostasiklin salgılanmasında 

 



    trombin ve vWF salgılanmasında 

       trombüs oluşumu 



Fibrinojen ve PAI-1 

       Fibrinolitik dengeyi olumsuz 



yönde etkiler 

    


48 

Protrombotik /Proinflamatuar endotel 

Anti-thrombotic 

endothelium 

Prothrombotic 

endothelium 

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, 677–686 

Diyabette Trombosit 

Değişiklikleri

 



Primer Platelet agregasyonu 



Sekonder Platelet agregasyonu 

• Platelet aktivasyon artışı

 

– Alfa granül içeriğinin salınımı



 

– Tromboglobulin salınımı artışı

 

– Platelet faktör 4 salınımı artışı



 

Fibrinojenin glikoprotein IIb/IIIa 



kompleksine bağlanmasında artış

 

 



 

Trombositer belirteçler…

  

• Trombotik faktörler var:



 

Trombositler 



NO 


PGI2 


– PAF PLATELET AKTİVATÖR FAKTÖR

 



vWF 

 

• Fibrinolitik faktörler var:



 

Tpa, PAI-1 



 

 


aterosklerotik belirteç olarak CRP?

 

Subklinik ateroskleroz için ön gösterge 



Endotel disfonksiyonu için ön gösterge 

Rekürren iskemi için ön gösterge 



Dayanıksız plak için ön gösterge

 

 

 



AHA / CDC Scientific Statement 

Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease: 

Applications to Clinical and Public Health Practice

 

 

Circulation January 28, 2003

 

 

 

 

hs-


CRP bağımsız bir risk faktörüdür ve daha önce KVH olduğu 

bilinmeyen erişkinlerde koroner arter hastalığı risk tahminin bir 

parçası olarak kullanılabilir.

 


Monositlerin arter duvarına  

geçişi CRP bağımlıdır 

CRP aterosklerotik intimada  

(normalde değil) lokalize olur 

CRP, NO üretimini azaltır  

 

CRP monositlerde doku  

faktörünün üretimini indükler 

CRP endotelin  

vazoreaktivitesini azaltır 

CRP LDL kolesterolün  

oksidasyonunu tetikler 

CRP, PAI-1 ekspresyonunu   

indükler 

CRP, VCAM-1, E-Selectin, MCP-1,  

MMP-1, MMP-9 üretimini indükler 

CRP kompleman  

aktivasyonunu 

indükler 

P < 0.001 

 

0.0 

0.5 

1.0 

1.5 

2.0 

2.5 

CRP ve LDL 











LDL- kolesterol 

CRP 

Kardiy

o

vasküler 

Risk

 

Ridker PM, et al. N Eng J Med 2002; 347:1557–1565



CRP ve Kardiyovasküler Risk 

FFA 

GLUKOZ 

Sitokinler 

okside LDL 

AGE 

Apoptotik  

Parçacıklar 

ROS                                  

 

ER stres 

aP2 

Ik-Bα 

JNK 

NF-kB 

  

PPARs 

AP1 

İNFLAMASYON 

 

ATEROSKLEROZİS 

 

İNSÜLİN DİRENCİ 

Tip 2 DM 

MAKROFAJ 

TNF-

α

 

  

• ROS oluşumu ile NF



-

κ

B aktive olur 



• Güçlü adiponektin inhibitörüdür

 

• İL



-

6, İL


-1 gibi sitokinleri 

 



• Endotelde NO biyoyararlılığı

,



endotele bağımlı 

vazodilatasyonu baskılar.

 



VCAM-1, ICAM-1, MCP-1 ve E-selektin aktive olur 



                 

Hotamışlıgil et al. Intern Med 1999                       

 

Oksidatif stres 

 

• İntraselüler ROS yapımı ile atılımı arasındaki 



dengesizliktir 

• DNA ve protein bütünlüğü bozulur

 



Lipid peroksidasyonuna neden olur (malondyaldehyde 



ve OxLDL) 

Victor MV et al. Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 2988-3002 

İnsülin 

Direnci 

Mitokondriyal 

Disfonksiyon  

İnflamasyon

 

Plazma 

SYA 

İntramiyoselüler yağ açil CoA

 

İMTG

 

DAG/Ceramide PKC/NF-

kB 

    PGC-1 OXPOS 

genler 

Matriks genler, MMP PKC/NF-kB 

İnsülin sinyal yolak İRS

-

1/Pİ3K

-akt 

Glukoz metabolizması 

GLUT-4, 

Hekzokinaz II Glikogen sentaz 

 

                                  

Roden M. Obesity 2005 

Okside LDL 

• NO salınımı azalır

 

• NO sentez kompotetif endogen inhibitörü 



asimetrik dimetilarginine (ADMA) artar 

Victor MV et al. Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 2988-3002 

ADMA 

 



Endotel disfonksiyon 

Ateroskleroz nedenidir 



• NO azalması trombosit agregasyonu artar

 

• Direk koroner iskemi gelişir



 

• AS ve ED’da eksojen NO kaynağı nitrogliserine 

endotelyal  yanıt azalır

 

Victor MV et al. Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 2988-3002 



Anjiotensinojen-Anj 2 

Endothelial Dysfunction, Cellular Adhesion Molecules and the metabolic syndrome 

Hiperglisemi 

   

Retnakaran R, 

Lancet, 

2008; 371: 1790-99



Sibal L, 

Diabetologia, 

2009; 52: 1464-73. 

EPCs



 



FMD 



 



CIMT



 



Hs-CRP, PAI-1 



 IL-6, E-



selektin 



 



EPC: endotel progenitör hücre

 

FMD: akım

-

aracılı dilatasyon

 

CIMT: carotis intima-

media kalınlığı

 

Deneysel pek çok belirteç

  



Lokal hormonlar : 

TNF-alfa, IL-6 



NO, PGI2 

– Endotel derive hiperpolarize faktör

 



Endotelin-1 

Trbx A2 



Endoperoksidaz 

Trans membran proteinleri: 



P-selektin, E-selektin , L-selektin 

ICAM-1, VCAM-1 



 

Atersklerozun direkt görüntü belirteçleri ?

 

 



CIMT  

 



CACS  ( Computed tomography coronary calcium skore ) 

 

• KORONER ANJİOGRAFİ



 

 



SPECT 

 

……………..



 

 


İnflamasyon

 

düşük dereceli 

 

Proinflamatuar sitokinler  

NF-

κB aktivasyonu

 

Proinflamatuar 

moleküllerin gen 

transkripsiyonlarında artış

 

TNF-alfa, IL-6, IL-1beta, ICAM-1, 

VCAM-1, E-selectin, P-selectin, 

MCP-1 ve CRP 

 

 

 

 

 

 

 

 Diabetologia. 2002;45(6):924-30.  

Epigenetik belirteçler

 

Cardiovascular Research, 2011. 



 Genomik DNA histon proteinleri 



 Protein/DNA kompleks = 



kromatin 



 Inaktif



/Aktif Kromatin yapısı

 



 Histon 



modifikasyonları

 



 DNA dizi (CG zengini)  



 Metilasyon 



 Kromatin aktif: 



 

DNA transkripsiyona açık = 

gen ekspresyonu 

Epigenetik: 

DNA dizi değişiminden bağımsız, gen aktivitesi ve ekspresyonunda 

değişime neden olan kalıtımsal özellikler. 

 

Intrinsi



signal 


Epigenetik Mekanizmalar 

 

 

 

 Cardiovascular Research, 2011. 

Epigenetik 

belirteçler

 

Hiperglisemi

 

Dislipidemi 

Oksidatif  

stres 

R

İ

SK 

Vasküler

 

diyabet komplikasyon gelişimi

 

Inflamasyon gen ekspresyonu artar 

Monositler endotel ve 

vasküler

 

düz kas 

 

hücrelere bağlanır

 

Monosit 



 makrofaj diferansiyasyon: 



ATEROSKLERİK PLAK

 

Epigenetik 

belirteçler

 

Hiperglisemi

 

Dislipidemi 

Oksidatif  

stres 

R

İ

SK 

NFk



NFk



İnflamasyon

 

Yolağı

 

NFkB aktivasyonu & Epigenetik Mekanizmalar 

Endotel & 

Vasküler

 

Düz Kas Hücrelerinde

 

Histon lizin asetilasyonunda 

artış

 

Histon deasetilasyon 

mekanizması 

inhibisyonu 

www.abcam.co



 



FFA 

Hiperglisemi 

İnsülin direnci

 

VAZOKONSTRİKSİYON

   

İNFLAMASYON    TROMBOZ

 

 

 

↓NO

 

↑ Endotelin

 

↑Anjiotensin II

 

↓ NO

 

↑ NFKB

 

↑ Anjiotensin II

 

↓ NO

 

↑ Doku fak

 

↑ PAI

-I 

↓ Prostasiklin

 

Oksidatif stress 

PKC akt 

RAGE akt 

ATEROGENEZ 

ENDOTEL 

Hipertansiyon 

Vasküler düzkas

 

çoğalması

 

Kemokin salınımı

 

Sitokin salınım

 

Adezyon molekülleri

 

ekspresyonu 

Hiperkoagülasyon

 

Trombosit aktivasyonu 

Azalmış fibrinoliz

 

Strattmann D Bast Prac&Res Clin End & Metab 2009;23:291-303

LRP-

1: lipid ilişkili gen

 

tF3: inflamatuar gen 

MMP 2, MMP9 

 

Epigenetik belirteçler

 

• Aday gen çalışması;



 

DNA metilasyon patern farklılığı

 

( vasküler düz kas ve endotel 



hücreler)

 

- Hipoksi-



inducible faktör

-1a 


- c-fos 

- p53 


-

Östrojen reseptörü

 

-

Büyüme faktörleri



 

-

Araşidonik asit metabolize 



enzimleri 

- Matriks metalloproteinleri 

 


Yeni populer belirteçler

 

 



Yeni populer belirteçler

 


Pratikde…

  

 



Pratikde…

  

• PREMATÜRE aterosklerozis  belirteçlerini 



derinlerde aramaya gerek yok  

• Zaten çok yakınımızda ve kolay 

belirleyebileceğimiz durumlarla kendini 

belirli ediyor 

 

 


Pratikde…

  

• PREMATÜRE aterosklerozis  belirteçlerini 



derinlerde aramaya gerek yok  

• Bunlar zaten çok yakınımızda ve kolay 

belirleyebileceğimiz durumlarla kendini 

belirli ediyor 

Anamnezde : sigara, ht ,hpl, kilo, ailede 



erken kardiyak öykü …

 

 



 

Aslında…

  

• PREMATÜRE aterosklerozis  belirteçlerini 



derinlerde aramaya gerek yok  

• Bunlar zaten çok yakınımızda ve kolay 

belirleyebileceğimiz durumlarla kendini 

belirli ediyor 

Anamnezde : sigara, ht ,hpl, kilo, ailede 



erken kardiyak öykü ……

 

• Fizik muayenede: TA , dislipidemi , ağırlık



 

 

 



Pratikde…

  

• PREMATÜRE aterosklerozis  belirteçlerini 



derinlerde aramaya gerek yok  

• Bunlar zaten çok yakınımızda ve kolay 

belirleyebileceğimiz durumlarla kendini 

belirli ediyor 

Anamnezde : sigara, ht ,hpl, kilo, ailede 



erken kardiyak öykü ……

 

• Fizik muayenede: TA, dislipidemi , ağırlık, 



 

• Lab da: glukoz, hba1c, insülin, idrarda 

mikro albumin varlığı, homosistein

 

 



Göz ardı edilen bir belirteç..

  

 



 

 


Göz ardı edilen bir belirteç..

  

• Hipoglisemi….



 

 

 



Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010 

Teşekkürler…

 

Yüklə 160,45 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin