Edukativno stručni rad acta fac. Med. Naiss. 2002; 19 (2), 135-139



Yüklə 64,59 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix23.02.2017
ölçüsü64,59 Kb.
#9271

Edukativno stručni rad 

ACTA FAC.MED.NAISS. 2002; 19 (2), 135-139 

 

Ana Vidović, Nada Suvajdžić



 

 

Institut za hematologiju, Klinički centar Srbije



 

 

HIPEREOZINOFILNI SINDROM 

 

 



HIPEREOZINOFILNI SINDROM (HES)

 

Eozinofilni granulociti u perifernoj krvi. tj. leukocitnoj formuli čine 2-4%. Imaju jedro sa dva 



segmenta, tj. u vidu bisaga, sa vrlo zgusnutim hro-matiom i narandžasto-crvenim granulama u cito-

plazmi. Veličine su od 12-17 mikrona.

 

Diferencijacija eozinofilnih granulocita iz progenitora kostne srži se odvija pod uticajem: IL-3 



(interleukin 3-multipotentni kolonostimulirajući faktor), GM-CSF (faktor koji stimuliše diferencijaciju 

granulocita i monocita) i IL-5 (tkz. eozinofilo-poetin).

 

Glavna uloga eozinofilnih granulocita je da "priguše" reakcije preosetljivosti, kao i zapaljenjske reakcije. 



I u parazitarnim infekcijama imaju važnu ulogu. Fagocitna sposobnost eozinofilnih granulocita

 

je znatno slabija od iste uloge neutrofilnih granulocita. Eozinofilni granulociti su sposobni za lučenje 



velikog broja citokina, koji doprinose inflamaciji i fibrozi tkiva: TGF-alfa i beta (tansformišući faktor 

rasta alfa i beta), TNF-alfa (tumor nekrozis faktor alfa), IL-6 i IL-8.

 

Pod eozinofilijom podrazumevamo prisustvo u krvi više od 0,5x109/1 eozinofila. Ona je najčešće prisutna 



u stanjima, u kojima postoji neprekidno prisustvo kompleksa antigen-antitelo u organizmu.

 

 



PODELA EOZINOFILIJA

 

Eozinofilije se dele na: benigne ili reaktivne, eozinofilije u sklopu malignih bolesti, 



hipereozinofilni sindrom i hroničnu eozinofilnu leukemiju.'

12



 

Benigne (reaktivne) eozinofilije obuhvataju sledeća stanja:

 

 

I.   Alergijske bolesti:  bronhijalna astma, sezonski rinitis, pulmonarna aspergiloza, reakcija na 



lekove (najčešće na: jodide, aspirin, penicilin, sul-fonamide, nitrofurantoin, celfalosporine).

 

II.   Parazitarne bolesti:  strongiloidoza, trihi-noza, lajšmanijaza, filarijaza i si.



 

III. Kožne bolesti: poznati uzroci (reakcija na lekove) atopijski dermatitis, dermatitis herpetifor-

mis, nepoznati uzroci.

 

IV. Bolesti vezivnog tkiva: reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, skleroderma, sistemski 



nekrotizirajući vaskulitis (Churg-Strauss), eoz-inofilija sa fascitisom, pulmonarna   infiltracija sa 

eozinofilijom (Lofflerov sindrom).

 

V.  Imunodeficijentna stanja: Wiscot-Aldrich-ov sy, Hipergamaglobulinemija (IgE) sa 



eozinofilijom, selektivni IgA deficit.

 

VI.  Infekcije: šarlah, horea i si.



 

VII. Nasledni uzroci: porodična eozinofilija.

 

Kao što se vidi, uzroci tkz. reaktivnih eozinofilija su mnogobrojni, a to su ujedno i najčešći uzroci 



eozinofilija. Međutim, postoje i maligne bolesti u okviru kojih se može javiti eozinofilija, a to su: 

 

I.  Limfoproliferativne bolesti: T-akutna lim-foblastna leukemija, Sezarv sindrom, M. Hodgkin.

 

II.  Akutna mijeloblastna leukemija: posebno oblik M-2 i M-4 sa aberacijama hromozoma.



<16)

 

III. Mijelodisplastični sindrom (preleukemija)



 

IV.  Mijeloproliferativne bolesti: hronična gra-nulocitna leukemija, esencijalna trombocitemija, 

prava policitemija i agnogena mijeloidna metaplazija.

 

V.  Razni solidni tumori



 

Ako se isključe i ova stanja, tada dijagnoza eozinofilije postaje specifična i praktično stoje na 

raspolaganju još dva entiteta, a to su hronična eo-zinofilna leukemija i hipereozinofilni sindrom.

 

Idiopatski hipereozinofilni sindrom (H E S): je heterogena grupa bolesti, nepoznate patogeneze, 

koji se definiše prema kriterijumima Chusid i sar.

(3) 


a to su: prisutnost eozinofilije veće od l,5xlO

9

/l, u 



trajanju od najmanje 6 meseci, uz isključivanje poznatih uzroka eozinofilije i zahvaćenosti visceralnih 

organa i njihova disfunkcija usled toksičnog efekta tkivne infiltracije eozinofilima.

 

Iako se hronična eozinofilna leukemija po-minje još 1912. god., (Stillman), to je još uvek nedovoljno 



precizno definisan entitet. Mnogi smatraju da je eozinofilna leukemija samo varijanta hipereo-zinofilnog 

sy.


(4

-

5



-

6)

 Flaum i sar.



(7)

 predlažu bodovni sistem, po kome se razlikuju dve forme IHES-a: be-nigna i 

mijeloproliferativna.

 

Na tabeli 1. prikazan je Flaumov bodovni sistem. 



 

Tabela 1. Hematološki bodovni sistem po Flaum-u

 

Periferna krv



 

bodovi


 

kostna srž

 

bodovi


 

Anemija


 

1

 



Hipercelularnost  

blaga  


izražena

 

 



1

 

2



 

Promena oblika 

eritrocita

 

1



 

Smanjen broj 

megakariocita

 

1



 

Povećan broj 

trombocita

 

1



 

Mijelofibroza

 

2

 



Smanjen broj 

trombocita

 

2

 



Mijeloidna displazija

 

2



 

Mijeloidna 

displazija ili 

hipersegment

 

1

 



Bazofilija preko 1%

 

2



 

Bazofilija preko 

200/mm

2

 



2

 

Mijeloblasti ili 



promijelociti

 

2



 

Mijeloblasti ili 

promijelociti

 

2



 

Patološki kariotip

 

2

 



Metamijelociti ili 

mijelociti

 

1

 



Visoka vrednost vitB

12

 



1

 

Patološke 



vrednosti alkalne 

fosf. u leukoctima

 

3

 



 

 

 



Može se, dakle, sa velikom sigurnošću postaviti dijagnoza hronične eozinofilne leukemije, ako postoji: 

povećan broj eozinofilnih prethodnika (mijelocita i promijelocita) u kostnoj srži, izražene morfološke 

promene eozinofilnih granulocita (hipersegmentacija ili hiposegmentacija jedra, agra-nulisanost 

citoplazme, asinhronizam u sazrevanju jedra i citoplazme, vakuolizacija citoplazme), patološki kariotip, 

prisustvo anemije i trombocito-penije, visok nivo APL i vitamina B ,

2

 , kao i nalaz in vitro kultura. 



Naime, u hroničnoj eozinofilnoj leukemiji, kultura progenitornih ćelija iz periferne krvi pokazuje 

prisustvo prethodnika eozinofilnih leu-kocita, uz odsustvo spontanog rasta prethodnika sve tri loze, tj. 

BFU-E. CFU-Mk i CFU-MG. U mijelo-proliferativnim bolestima, nalaz je upravo suprotan, što služi kao 

važan diferencijalno dijagnostički test za ove dve grupe bolesti/

4

'

5



'

6

'



 

MEHANIZAM OŠTEĆENJA TKIVA U EOZINOFILIJAMA

 

Najčešća oštećenja u eozinofilijama, pre svega u hipereozinofilnom sindromu se viđaju na srcu i 



nervnom sistemu, a to je i najčešći uzrok obolje-vanja i smrti ovih bolesnika. Oštećenja miokarda nastaju 

usled razvoja eozinofilnog arteritisa i mikro-abscesa u subendokardnom sloju miokarda. Akutni 

inflamatorni proces napreduje do nekroze miokarda, sa posledičnom fibrozom, najčešće mitralnih i 

trikuspidalnih valvula. U 30% pacijenata se razvija progresivna mitralna regurgitacija, a u 18% multiple 

embolije.

(8)


 Ošteeenje CNS se može ispoljiti kao di-fuzna CNS disfunkcija ili kao periferna neuropatija. 

Zahvaćenost pluća se obično ispoljava astmatičnom simptomatologijom. Često su zahvaćeni i jetra, sle-

zina, koža, mišići. Promene na koži mogu biti vrlo različite i javljaju se u oko 50% pacijenata sa eo-

zinofilijom. Najčešće se javlja angioedem, urtikariji slične promene, pruriginozne papule i čvorići.®

 

Ovakvo opsežna oštećenja tkiva izazvana eo-zinofilima se objašnjavaju sledećim mehanizmima:



 

1. Infiltracijom tkiva eozinofilima (mehaničko oštećenje)

 

2. Oštećenja udružena sa eozinofilnom funkcijom:



 

- direktna citotoksičnost

 

- antitelo zavisna citotoksičnost



 

3.  Oštećenja uzrokovana lučenjem određenih supstanci iz granula eozinofila:

 

- eozinofilnog glavnog bazičnog proteina



 

- eozinofilnog katjonskog proteina

 

- eozinofilnog neurotoksina



 

4. Tromboembolijski fenomeni

 

 

CITOGENETSKE ANOMALIJE U HES I HRONIČNOJ EOZINOFILNOJ LEUKEMIJI



 

Za sada nisu uočene specifične kariotipske anomalije u HES-u. Naravno, one su češće u 

mijeloproliferativnoj varijanti HES-a i u hroničnoj eozinofilnoj leukemiji.

(8

'



9)

 Viđene su sledeće anomalije 

kariotipa: trizomija hromozoma 1 i 8, t(8;21), izohromozom 17, anomalije hromozoma 16 (inverzija ili 

delecija), a posebno su značajne anomalije koje obuhvataju hromozom 5 i to q reg. od 31-33 u vidu 

translokacije: t(5;12) (q31, ql3) ili t (5; 12) (q33, ql3). Naime na reg. 5q31 se nalazi gen za IL-5 

(eozinofilopoetin) koji bi mogao biti odgovoran za eozinofiliju u HES-mu, ali taj region kodira i neke 

druge hematopoetske faktore, hormonske re-

 

ceptore i proteine.



 

(10,  11,12, 13)

 

Pojedini autori ističu



 

značaj određivanja imunofenotipa T limfočita u bolesnika sa HES-om. Naime, oni su u sva 4 bolesnika 

uočili dominaciju CD4+ CD3- limfocita, Što se povezuje sa visokim nivoom IgE, dermatološkim, 

plućnim trombotičnim i reumatološkim poremećajima koji su verovatno posledica efekta CD4+ CD3- 

ćelijske migracije u te organe.

(14)


 

 

TERAPIJA I PROGNOZA BOLESNIKA SA HES-OM



 

Do uvođenja kortikosteroida u terapiju HES-a, medijana preživljavanja je iznosila 9 meseci dok je 

3 godine preživljavalo samo 12% bolesnika. Leče-njem benignih formi HES-a pronisonom, a malignih 

hemioterapeuticima (Hydroxiureom, 6-mercapto-purinom, Vincristinom, Hlorambucilom) pet godina 

preživi 90% pacijenata koji nemaju oštećenje miokarda i 70% bolesnika sa oštećenjem miokarda usled 

eozinofilne infiltracije.*

2

-

4



'

8

-



15

) Doze kortikosteroida su od 20-80 mg dnevno (Prednison). U novije vreme 

u terapiji HES-a se koristi alfa-interferon (u dozi od 6-9 MU s.c. dnevno, a kasnije po 3 MU tri puta 

nedeljno, kao terapija održavanja). Zabeleženi su znatni uspesi u normalizovanju broja eozinofilnih 

granulocita, pa čak i u povlačenju miokardnih promena (endomiokardne fibroze).

(10)


 

Vrednosti do 8 Flaumov-og bodovnog sistema označavaju benignu formu, a preko 8 mijeloproli-ferativnu 

formu HES-a, koja je vrlo bliska dijagnozi hronične eozinofilne leukemije.

 


PRIKAZ BOLESNIKA

 

Prikazujemo bolesnika sa hroničnom mijelo-proliferativnom bolešću tipa agnogene mijeloidne 



metaplazije i eozinofilijom.

 

Bolesnik star 48 godina, primljen je u Institut za hematologiju decembra 1988. god. zbog malak-salosti, 



gubitka u težini tela i bolova pod levim re-barnim lukom. Fizičkim pregledom je otkriveno bledilo kože, 

uvećana jetra, koja se palpirala za 2 cm pod desnim rebarnim lukom. Laboratorijski rezultati su bili 

sledeći: hemoglobin 14 g/l, eritrociti 4,2xlO

12

/l, leukociti 14,3xlO



9

/l, trombociti 294xlO

9

/l, eritroblasti 10 



na 100 leukocita i dakriočiti 13 na 1 000 eritrocita. Diferencijalna leukocitna formula mijelocita 2, 

metamijelocita 4, neutrofilnih granulocita 80, eozinofilnih granulocita 6, limfocita 8. Sedimentacija 

eritrocita 19/44, mokraćna kiselina 0,593. Aspirat kostne srži je pokazao normocelularnu srž, s dobro 

zastupljenom eritrocitnom lozom eritroblastnog tipa sazrevanja. U granulocitnoj lozi nije bilo prekida u 

sazrevanju, dok su megakariociti bili retki i bez znakova displazije. Rezultat biopsije kosti je ukazao daje 

celularnost povećana usled proliferacije sve tri ćelijske loze. Eritrocitno-granulocitni odnos je bio 

promenjen u korist granulocitne loze, dok su megakariociti bili nesrazmerno brojni. Bojenjem srebro-

nitratom (tzv. bojenje po Gomoriu) su dokazana re-tikulinska vlakna. Sve to je govorilo u prilog dijag-

noze agnogene mijeloidne metaplazije u drugom stadij umu razvoja. Citogenetskom analizom aspirata 

kostne srži, modifikovanim metodom HG-traka, je na 20 analizovanih metafaza dobijen patološki 

kariotip: 46, xy/45, xy, -4, der(7), del(14) (ql3), der(16), der(18), dok je kod samo jedne od 20 

analizovanih metafaza uočen normalan kariotip. Bolesnik je lečen alopurinolom, vitaminom B-6 i folnom 

kiselinom.

 

U naredne dve godine, bolesnik je ambulantno pregledavan. Zapažen je pad koncentracije hemoglobina. 



Rezultati krvne slike juna 1991.god. su bili sledeći: hemoglobin 85 g/l, eritrociti 2,9xlO

12

/l, leukociti 



10x1071, trombociti 300x10

9

A, htk 24, retiku-lociti 1,5%. Diferencijalna leukocitna formula: mijelocita 



1, metamijelocita 5, štapastih 6, segment-nih neutrofilnih granulocita 37, eozinofilnih granu-locita 22, 

bazofilnih leukocita 4, limfocita 24 i monocita 1. Bolesnik je u više navrata primao transfuzije 

koncentrovanih eritrocita. Takođe je uočeno da procenat eozinofilnih granulocita raste u leu-kocitnoj 

formuli na oko 20%.

 

Januara 1992. god. je učinjena splenektomija zbog izražene anemije i splenomegalije. Slezina je bila teška 



4 000 gr, a izvađene su i dve akcesorne slezine. Histopatološki pregled slezine je pokazao intenzivnu 

ekstramedulnu hematopoezu u njoj, kao i poremećaje u krvotoku tipa infarkta. Slične promene su nađene i 

u akcesornim slezinama, limfnim žlezdama hilusa slezine i u uzorku biopsije jetre, stoje sve predstavljalo 

karakterističan nalaz za mijeloproliferacioni proces tipa agnogene mije-loidne metaplazije.

 

Posle splenektomije, bolesnik više nije bio anemičan. Međutim, javila se leukocitoza, a procenat 



eozinofilnih granulocita je rastao u leukocitnoj formuli. Rezultati analize periferne krvi bolesnika četiri 

meseca posle splenektomije su bili sledeči: hemoglobin 136 g/l, eritrociti 3,5xlO

12

/l, leukociti 66xlO



9

/l, 


trombociti 586xl0

9

/l; leukocitna formula: mijeloblasta 1, metamijelocita 4, eozinofilnih granulocita 39, 



segmentnih neutrofilnih granulocita 30 i mijelocita 25.

 

Bolesnik je ponovo hospitalizovan u Institutu za hematologiju 1992.god. Fizički pregled je pokazao 



urtikarijske promene po koži lica, grudnog koša i ekstremiteta, promera 1 -4 cm. Na srcu je bio čujan 

sistolni šum, jačine 4/6. Jetra se palpirala za 4 cm pod desnim rebarnim lukom. Laboratorijski rezultati: 

hemoglobin 120 g/l, eritrociti 3xlO

12

/l, leukociti 84x1071, trombociti 600xl0



9

/l, rct l,8xlO

9

/I. Leukocitna 



formula: mijeloblasta 1, mijelocita 1, štapastih 12, segmentnih neutrofilnih granulocita 12, eozinofilnih 

granulocita 45, bazofilnih leukocita 1, limfocita 8 i monocita 1. Nivoa histarninemije 1,83 (normalno od 

0,33 do 0,66), punktat kostne srži je pokazao hipercelularnu srž, s promenjenim eri-trocitno-granulocitnim 

odnosom u korist granuloc-itne loze (1:20). Megakariociti su nađeni, produk-

 

tivni. Zreli eozinofilni leukociti su činili 68% elemenata srži. Eozinofilni leukociti su često trilobarni 



četvorolobarni.

 

Histopatološka analiza kostne srži je pokazala ekstremno hipercelulnu srž, s proliferacijom sve tri 



mejeloidne loze, promenjenim eritrocitno-granulo-citnim odnosom u korist granulocitne loze i s jako 

uvećanim brojem eozinofilnih leukocita. Megakariociti su bili disperzni mikrofokusno raspoređeni, 

pretežno u distendisanim sinusoidima i izrazito polimorfni, distrofični. Bojenje srebro-nitratom je 

pokazalo jače kondenzovana iregularna retikulin-ska vlakna, uz rede zastupljena kolagena i prekola-gena 

vlakna (trihromno bojenje). Ovaj nalaz je govorio u prilog agnogene mijeloidne metaplazije u drugom 

stadijumu razvoja.

 


Rezultat mikrobiološkog pregleda stolice na parazite je bio negativan. Rezultati imunoloških analiza su 

bili u granicama normalnih opsega. Cito-genetska analiza je pokazala nepromenjen nalaz u odnosu na 

početak bolesti. Biopsijom kože je dokazano da se radi o tzv. vaskulitisu sličnom urtikariji (Urticaria like 

vasculitis). Naime, nađene su seg-mentne promene oko krvnih sudova, s fibrinoidnim naslagama, 

neutrofilnim granulocitima, a naročito brojnim eozinofilnim granulocitima. Obična urti-karija traje kraće 

od 24 sata, dok su opisane promene trajale duže.

 

Ehografski pregled srca je pokazao fibrozno izmenjene ali pokretne zaliske. Kulturom mononuk-leamih 



ćelija periferne krvi je uočen spontani rast progenitora svih loza, slično kao 1991.god., dok je dodavanje 

stimulatora in vitro uzrokovalo njihovu delimičnu inhibiciju, što sugeriše da je plato rasta kolonija 

postignut pre stimulacije.

 

Bolesnik je lečen antihistaminskim preparatima i prednisonom, a zatim kratko vreme hidrok-siurejom i 6-



merkaptopurinom. U toku 1993. i 1994. god. stanje bolesnika je bez bitnijih promena. U aprilu 1994.god. 

je uveden alfa-interferon u terapiju i to po 4,5 MU/24h, supkutano, u toku tri meseca. Posle primene 

terapije nije bilo značajnijih promena u krvnoj slici, a urtikarija se održala. Na kontrolnom pregledu, u 

aprilu 1995.god. broj leukocita je bio 100x1071 s 45% eozinofilnih granulocita. Bolesnik nije prihvatio 

predloženu citostatsku terapiju. Od lekova uzima samo alopurinol.

 

Kod prikazanog bolesnika su isključena sva stanja koja dovode do reaktivne eozinofilije, kao i hronična 



eozinofilna leukemija. Protiv dijagnoze hronicne eozinofilne leukemije govori nedostatak eozinofilnih 

prethodnika u kostnoj srži i perifernoj krvi, izostanak anemije i trombocitopenije, dug tok bolesti i 

rezultati in vitro kultura. Naime kulture progenitora poreklom iz periferne krvi su pokazali nedostatak 

prethodnika eozinofilnih leukocitakao i  spontan rast kolonija: BFU-E, CFU-Mk i CFU- uz postizanje 

platoa rasta pre stimulacije, što je    tipično za mijeloproliferativne bolesti, a ne viđa se u          hroničnoj 

eozinofilnoj leukemiji. Po Flamov-om bodovnom sistemu prikazani bolesnik je imao skor 12, dakle radilo 

se o mijeloproliferativnoj varijanti hipereozinofiling sindroma.

 

 



 

LITERATURA

 

1. Fauci A.S. et al. (1982) The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Annals of Intemal Medicine, 97: 78-92. 



2. Teodore G. Gabig: Hypereosinophilic syndrome, Hoffman in Haematology: basic principles and practise-edited 

by Ronald Hoffman. Churchil Livingstone (ihc), 1991,NewYork. 

3. Chusid M.J., Dale D.C., West S.M., (1975) The hypereosinophilic syndrome. Analysis of fourteen cases with 

review ofthe literature Medicine 5,: 1-28. 

4. Cassi E., De Paoli A., Fava S. et al., (1992) Idiopathic hypereosinophilic syndrome and eosinophilic leukemia 

Haematologica 77,430-432. 

5. Kueck B.D., Smith R.E., Parkin J. et al., (1991) Eosinophilic leukemia: A myeloproliferative disorder distinct 

from the hypereosinophilic syndrome. Hematologic Pathology, 5, 195-205. 

6. Goh K.O., Ho F.S.C, Tso S.C. et al (1985) Is hypereosinophilic syndrome a malignant disease? Cancer 55, 2395-

2399. 


7. Flaum M.A., Schooley R.T., Fauci A.S. et al (1981) A clinicopathologic correlation of the idiopathic 

hypereosinophilic syndrome. I. Haematologic manifestationBlood 58, 1012-1020. 

8. Weler P. F. and Bubley G.J., (1994) The idiopathic hypereosinophilic syndrome Blood 83, 2759-2779. 

9. Bain B.J., (1996) Eosinophilic leukaemia and idiopathic hypereosinophilic syndrome British Joumal of 

Haematology 95, 2-9. 

10. Zeielinski R.M. and Lawrence W.D., (1990) Interferon-alpha for the hypereosinophilic syndrome Annals 

oflntemal Medicine 113,716-718. 

11. BaramgerL., Szapiro N., Gardais J. et al (1994) Translocation t(5;12)(q31-q33 p2-pl3): a non random 

translocation associated with a myeloid disorder with eosinophiliaBritish Joumal ofHaematology 88,343-347. 

12. Vidoviæ A., Jovanoviæ V., Novak A. i sar., (1996) Agnogena metaplazija s eozinofilijom Srp Arh CelokLek 

124, 314-317.  

13. Lynott A., Ravandi-Kashani F., Giles, F. J. (2000) Hypereosinophilia progressing to granuloccytic sarcoma and 

acute myelocitic leukemia with trisomy 8: a case report and review of the literature. Haemathol 4, 487-493. 

14. Bank I., Amaraglio N., Reshef A., Hardan I., Confino 1 et al (2001) The hypereosinophilic syndrome associated 

with CD4+ CD3- helper type 2 (Th2) lymphocytes. Leuk Lymphoma 42, 123-133. 


15. Uckan D., Hicsonmez G., Tunc B., Cetin B., Tezcan I., Tuncer M., (2001) The analysis ofeosinophil and 

lymphocyte phenotype following single dose ofhigh dose methylprednisolone in two siblings with marked 

hypereosinophillia. Clinic Lab Haematol 23, 33-37. 

 

 



 

 

 

Yüklə 64,59 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin