Čelních a kolenních kloubů
Yüklə 374,93 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Rivaroxaban je perorálně podávaný selektivní přímý inhibitor faktoru Xa. Vyznačuje se dobře predikovatelnou farmakodynamikou i far
- Klinická farmakologie a farmacie
|
135 www.klinickafarmakologie.cz | 2012; 26(3) | Klinická farmakologie a farmacie Přehledové články V uplynulých letech bylo do klinické praxe uvedeno několik nových antikoagulancií, které jsou podávány perorálně a jsou mnohdy účinnější nebo bezpečnější než warfarin a nízkomolekulár- ní hepariny. Jako nejperspektivnější se jeví skupi- na přímých inhibitorů faktoru Xa, jejímž prvním zástupcem je rivaroxaban. V současné době je již běžně používán v ortopedii v profylaxi tromb- embolické nemoci po elektivních náhradách ky- čelních a kolenních kloubů. Na základě výsledků rozsáhlých klinických studií bylo schváleno jeho používání i v interních indikacích, což znamená, že se s tímto lékem budeme setkávat stále častěji. Rivaroxaban je selektivní přímý inhibitor koa- gulačního faktoru Xa. Neblokuje existující trombi- novou aktivitu, a tím umožňuje i nadále aktivaci endogenních antikoagulačních faktorů – proteinů C a S. Tento mechanizmus účinku vede k relativně širokému terapeutickému rozmezí a zároveň k ne- existenci rebound fenoménu (syndromu z vysaze- ní). Jeho farmakodynamika je dobře predikovatelná díky přímé závislosti účinku na dávce. Z hlediska účinku nejsou významné rozdíly mezi skupinami pacientů různého pohlaví, mezi věkovými skupi- nami a ani při rozdílech v hmotnosti. Rivaroxaban ovlivňuje INR i aPTT s maximem 2 až 4 hodiny po podání, vzhledem k jeho farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem však laboratorní monitorování účinku není nutné (1, 2). Základní farmakokinetické parametry Absorpce Rivaroxaban je po perorálním podání vel- mi dobře vstřebáván, biologická dostupnost se pohybuje mezi 80 a 100 %. Maximálních plaz- matických koncentrací dosahuje 2–4 hodiny po podání. Absorpce dávky menší než 15 mg ne- ní významně ovlivňována potravou. Ve vyšších dávkách se biologická dostupnost postupně snižuje a absorpce je nepřímo úměrná dávce. Tento efekt se více projevuje nalačno, proto je doporučováno užívat dávky nad 15 mg současně s jídlem. Při podání tablety s obsahem 20 mg účinné látky současně s potravou se zvyšuje AUC průměrně o 39 %. Stropu je dosaženo při dávce 50 mg, větší dávka už vstřebána není. Současné podání ranitidinu, omeprazolu ani antacid s obsahem hydroxidů hliníku a hořčíku neovlivňuje absorpci rivaroxaban (2, 3). Distribuce Průměrné maximální plazmatické koncent- race po jednorázovém perorálním podání dávky 10 mg v roztoku zdravým dobrovolníkům do- sahovaly 266 μg/l (4), maximální koncentrace v ustáleném stavu při podávání 10 mg dvakrát denně byly průměrně 158 μg/l. Při dávce 20 mg Farmakokinetika rivaroxabanu Karel Urbánek Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc Rivaroxaban je perorálně podávaný selektivní přímý inhibitor faktoru Xa. Vyznačuje se dobře predikovatelnou farmakodynamikou i far- makokinetikou. Je po perorálním podání velmi dobře vstřebáván, biologická dostupnost se pohybuje mezi 80 a 100 %. Váže se z 92–95 % na plazmatické proteiny, distribuční objem je průměrně 50 litrů. Hlavními degradujícími systémy jsou cytochromy P450 3A4 a 2J2. Vylučován je převážně ledvinami, asi 1/3 podaného množství se vylučuje nezměněna převážně tubulární sekrecí. Zbylé dvě třetiny se vylučují ve formě inaktivních metabolitů zhruba stejným podílem do moči a do žluče. Střední terminální poločas eliminace při perorálním podání je 5 až 9 hodin u mladších osob a 11–13 hodin u starších. Jeho farmakokinetika je minimálně ovlivněna věkem či pohlavím léčeného pacienta a ani extrémně nízká nebo vysoká hmotnost nevedou k nutnosti upravovat dávkování, stejně jako mírná až středně závažná renální nebo jaterní insuficience. Klíčová slova: rivaroxaban, antikoagulancia, farmakokinetika. Rivaroxaban
Key words: rivaroxaban, anticoagulants, pharmacokinetics. Klin Farmakol Farm 2012; 26(3): 135–138 Obrázek 1. Závislost plazmatických koncentrací rivaroxabanu na věku a pohlaví (upraveno podle 7) Rivaroxaban 10 mg Staří muži Mladí muži Staré ženy Mladé ženy 25 20 15 10 5 0 Čas (hodiny) 0 50
150 200
250 300
P lazmatick á k oncentrace (μg/L) (geometr ick
ý průměr) 136 Klinická farmakologie a farmacie | 2012; 26(3) | www.klinickafarmakologie.cz Přehledové články 1x denně při léčbě hluboké žilní trombózy dosa- hovaly maximální a minimální koncentrace 215 (22–535) a 32 (6–239) μg/l (5). Čas dosažení C max
se po perorálním podání pohybuje v rozmezí 2–4 hodin. Látka se váže z 92–95 % na plazma- tické proteiny, především albumin. Distribuční objem v ustáleném stavu je průměrně 50 litrů. Metabolizmus V játrech jsou metabolizovány dvě třetiny podané dávky za vzniku neúčinných metabolitů, přičemž hlavními degradujícími systémy jsou cytochromy P450 3A4 a 2J2. Hlavními metabo- lickými cestami jsou oxidativní degradace mor- folinonové části a hydrolýza amidových vazeb. Rivaroxaban je substrátem transportních pro- teinů – P-glykoproteinu a BCRP (breast cancer resistance protein) (6). Exkrece
Vylučování se děje převážně ledvinami, asi 1/3 podaného množství se vylučuje ne- změněna převážně tubulární sekrecí. Zbylé dvě třetiny se vylučují ve formě inaktivních metabolitů zhruba stejným podílem do mo- či a do žluče. Po intravenózním podání dávky 1 mg je střední terminální poločas eliminace 4,5 hodiny. Po perorálním podání dávky 20 mg je to 5 až 9 hodin u mladších osob a 11–13 ho- din u starších vzhledem k omezení eliminace absorpcí (2, 6). Při opakovaném podávání ne- dochází k významnější kumulaci účinné látky v organizmu (5). Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Demografi cká specifi ka Protože antikoagulancia jsou podávána pře- devším starším pacientům, bylo nezbytné zjistit, jaký vliv má věk na farmakokinetiku a účinky no- vého léku, jakým je rivaroxaban. Současně byly hodnoceny i možné intersexuální rozdíly, protože v mladším věku převažují indikace pro antikoagu- laci u mužů, zatímco ve vyšším věku je pravděpo- dobnější jejich použití u žen. Proto byla provedena placebem kontrolovaná, randomizovaná, jedno- duše zaslepená farmakokinetická studie na 34 zdravých dobrovolnících, rozdělených do 4 skupin podle věku a pohlaví (muži a ženy mladší 45 let a muži a ženy starší 75 let). Zatímco pohlaví mělo zanedbatelný vliv na farmakokinetické parametry (C max
a AUC), věk neměl vliv na dosažené C max
, ale u osob starších 75 let byla zjištěna 1,41krát větší AUC (90 % CI 1,20–1,66). Pravděpodobně to však souvisí s faktem, že ve studiích II. fáze, ze kterých vycházíme, měli starší pacienti vyšší výskyt renální insuficience, častěji šlo o ženy a měli celkově niž- ší tělesnou hmotnost. Celková i renální clearance korelovaly pozitivně s clearancí kreatininu a nega- tivně s věkem (7). Toto ovlivnění farmakokinetiky však mělo jen nevýznamný farmakodynamický korelát. Renální insuficience byla tak jedinou demo- grafickou proměnnou se středně významným vli- vem na farmakodynamiku vyjádřenou v hodnotě protrombinového času, ostatní proměnné, jako je věk a pohlaví, se do variability farmakodynamické odpovědi (vyjádřené jako hodnota protrombino- vého času) nepromítly. V klinických studiích fáze II a III tedy nebyly upravovány dávky na základě věku či pohlaví a ani jejich výsledky neukázaly nutnost takové adjustace dávkování. Farmakokinetikou rivaroxabanu u osob s ex- trémní hmotností se zabývala jednoduše zasle- pená, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie publikovaná v roce 2007 (8). Zařazeno by- lo 48 zdravých dobrovolníků, rozdělených do tří skupin podle hmotnosti. Maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou rivaroxabanu nebyly změněny u subjektů s hmotností nad 120 kg, ale byly zvýšené o 24 % u osob vážících méně než 50 kg, což vedlo k nevýznamnému (15 %) prodloužení protrombinového času. Vliv hmotnosti není považován za klinicky význam- ný a dávkování rivaroxabanu se neupravuje ani u osob extrémně obézních, ani u pacientů pod 50 kg tělesné hmotnosti. Renální insufi cience Vliv renální insuficience na farmakokine- tiku, farmakodynamiku a bezpečnost rivaro- xabanu byl hodnocen ve studii publikované v roce 2010 (9). Testovaný lék byl podán v dáv- ce 10 mg jednorázově 32 jedincům s lehkým (50–79 ml/min), středně těžkým (30–49 ml/min) a těžkým poškozením renálních funkcí (< 30 ml/ min), nebo kontrolním subjektům s clearancí kreatininu ≤ 80 ml/min. Průměrné AUC byly zvýšené 1,44krát (90 % CI 1,1–1,9), 1,52krát (90 % CI 1,2–2,0) a 1,64 krát (90 % CI 1,2–2,2) u jednot- livých stupňů renální insuficience ve srovnání s kontrolní skupinou. Ovlivnění farmakokinetiky i farmakodynamiky renální insuficiencí bylo hod- noceno jako mírné a předvídatelné. Ve studiích III. fáze v ortopedii a v léčbě žilní- ho tromboembolizmu nebyla dávka upravová- na v závislosti na renálních funkcích a v analýze podskupiny pacientů s renální insuficiencí nebyl patrný rozdíl v účinnosti a bezpečnosti ve srov- nání s komparátorem. Na podkladě farmakokine- tického modelu bylo později pro studii ROCKET AF rozhodnuto o redukci dávky na 15 mg při clearance kreatininu pod 50 ml/min. Po redukci dávky u této skupiny pacientů jsou farmakokine- tické parametry srovnatelné se skupinou pacientů s normální renální funkcí a dávkou 20 mg. Na zá- kladě těchto dat i výsledků studií fáze III klinického hodnocení lze považovat podávání rivaroxabanu za bezpečné u pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min. Podávání pacientům s renální clearence 15–30 ml/min je na podkladě omeze- ných dat povoleno, doporučuje se však opatrnost, zvláště v kombinaci s jinými faktory, které ovlivňují za jiných okolností farmakokinetické parametry Obrázek 2. Závislost plazmatických koncentrací rivaroxabanu na hmotnosti (upraveno podle 8) 24 22
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 20 40 60 80 100 120
140 160
180 Čas (hodiny) P lazmatick á k oncentrace r ivar o
Rivaroxaban 10 mg Tělesná hmotnost > 120 kg Tělesná hmotnost 70-80 kg (norma) Tělesná hmotnost ≤ 50 kg 137 www.klinickafarmakologie.cz | 2012; 26(3) | Klinická farmakologie a farmacie Přehledové články pouze nevýznamně, jako je například velmi níz- ká tělesná hmotnost nebo interakce se středně silnými inhibitory CYP 3A4, jako je klaritromycin nebo telitromycin. Přitom při dávkách do 15 mg denně není třeba dávkování redukovat, u vyšších dávek je redukce doporučená při clearance pod 50 ml/min. Jaterní insufi cience Hepatální clearance je sekundární cestou eli- minace rivaroxabanu v rozsahu asi 28 %. Vliv jater- ní insuficience na jeho farmakokinetiku a farma- kodynamiku byl zjišťován podáním dávky 10 mg per os po desetihodinovém lačnění pacientům s cirhózou stupně A nebo B dle Child-Pughovy klasifikace (n = 8 pro každou skupinu, 16 zdravých kontrol). Lehká jaterní insuficience neměla žádný vliv na farmakokinetické parametry ani na farma- kodynamiku, u stupně B byla zjištěna mírně sníže- ná celková clearance s nevýznamným zvětšením AUC a zvýšením C max
(10). Rivaroxaban lze tedy podávat u lehké hepatopatie, za kontraindikovaný se považuje u středně těžkých a těžkých jaterních insuficiencí spojených s koagulopatií. Dávkování Ortopedické indikace Doporučená dávka pro ortopedické indika- ce je 10 mg jednou denně per os. První dávka se podává 6 až 10 hodin po operaci a dále se po- kračuje co 24 hodin po dobu 2 týdnů u náhrady kolenního kloubu a 5 týdnů po náhradě kloubu kyčelního. Toto dávkování je shodné pro všechny pacienty nezávisle na věku, hmotnosti či pohlaví. U renálních poruch je možno rivaroxaban použít u pacientů s renální clearancí nad 15 ml/min bez nutnosti úpravy dávky, u závažnějších poruch se jeho podávání nedoporučuje. Možné je je- ho podání i u osob se středně závažnou jaterní insuficiencí až do stupně B dle Child-Pughovy klasifikace, pokud není spojena s koagulopatií. Interní indikace Doporučená dávka pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní je 20 mg jednou denně. Předpokládá se trvalé podávání, pokud přínos prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace převáží riziko krvácení. Dávkování u pacientů se středně závažnou (clea- rance kreatininu 30–49 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu 15–29 ml/min) renální in- suficiencí je 15 mg jednou denně. V léčbě hluboké žilní trombózy, prevenci recidivující HŽT a plicní embolie je doporučená úvodní dávka 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba. Pacienti se středně závaž- nou nebo závažnou renální insuficiencí by měli být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu prvních 3 týdnů. Potom je doporučená dávka 15 mg jednou denně. V interních indikacích se nedoporučuje podávání u pacientů s clea- rance kreatininu menší než 15 ml/min. Často diskutovanou otázkou je zejména bezpečnost, ale i účinnost přípravku při podává- ní jednou denně. Režim dávkování byl testován ve studiích II. fáze při léčbě hluboké žilní trombózy. Studie ODIXa-DVT (11) a EINSTEIN DVT (12) byly randomizované dvojitě zaslepené studie II. fáze, které hodnotily bezpečnost a účinnost různých dávek a režimů rivaroxabanu u akutní hluboké žil- ní trombózy. Celkem bylo do obou studií zařazeno 1 156 pacientů. Ve studiích ODIXa-DVT pacienti do- stávali 10, 20 nebo 30 mg 2× denně, a 40 mg jedou denně. Ve studii EINSTEIN DVT byly testovány dáv- ky 20, 30 nebo 40 mg jednou denně ve srovnání se standardní léčbou. Trvání studie bylo 12 týdnů. AUC rivaroxabanu narůstalo v závislosti na dávce a při stejné denní dávce se nelišilo mezi podáváním 1× denně a 2× denně. Při porovnání obou dávkovacích režimů bylo C max
při dávkování 1× denně pouze o ~20 % vyšší, což není považováno za klinicky významné. Právě významné zvýšení C max
, které se v tomto případě nepotvrdilo, by mohlo být varovným signálem horší bezpečnosti. Minimální koncentrace byla asi o ~60 % nižší při dávkování jednou denně. Nicméně i přesto se 5.–95. percentil hodnot při dávkování 1× nebo 2× denně z větší části překrýva- ly (obrázek 5) (13). Tato data naznačují, že dávkování jednou denně neznamená pro pacienty větší riziko při porovnání s dávkováním 2× denně, podobně se ve studiích II. fáze neprokázal významný rozdíl mezi velikostí trombu. Rozhodující jsou ovšem dů- kazy účinnosti a bezpečnosti, které mám k dispo- zici z rozsáhlých studií III. fáze. Naopak, v minulosti bylo opakovaně prokázáno, že adherence pacientů k léčbě se významně zvyšuje při menším počtu denních dávek (14). Zvláštní situace Často diskutovanou je otázka účinnosti per- orálních antikoagulancií při výskytu pooperač- ního zvracení. Z průběhu plazmatických kon- centrací ve farmakokinetických studiích (4, 5) usuzujeme, že dojde-li ke zvracení později než za 2 hodiny po podání, není třeba dávkování upravovat. Při zvracení mezi 1. až 2. hodinou po podání by bylo vhodné podat následující dávku dříve (cca po 12 hodinách) a pouze při zvracení během první hodiny po podání je tře- ba dle stavu pacienta dávku opakovat nebo zvolit parenterální tromboprofylaxi. Ověřená data k tomuto problému však zatím nebyla publikována. Postup při vynechání dávky závisí na tom, v jakém dávkovacím režimu je rivaroxaban užíván. Pokud je rivaroxaban užíván jednou denně, měl by pacient užít další tabletu co nej- dříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující den podle doporučení. Dávka by neměla být ve stejný den pro nahrazení vy- nechané dávky zdvojnásobena. Pokud dojde Obrázek 3. Závislost plazmatických koncentrací rivaroxabanu na ledvinovém poškození (upraveno podle 9) Rivaroxoban 10 mg 24 20
12 8 4 0 0 50 100 150
200 250
Čas (hodiny) P lazmatick á k oncentrace rivar o
Těžká insuficience
(CrCL < 30 ml/min) Středně těžká insuficience (CrCL 30-49 ml/min) Lehká insuficience
(CrCL 50-79 ml/min) Zdravé kontroly
(CrCL ≥ 80 ml/min) Obrázek 4. Závislost plazmatických koncentrací rivaroxabanu na poškození jater (upraveno podle 10) Rivaroxaban 10 mg Středně závažná jaterní insuficience Lehká jaterní insuficience Zdraví jedinci 24 20
12 8 4 0 Čas (hodiny) 0 50
150 200
250 300
350 P lazmatick á k oncentrace rivar o
138 Klinická farmakologie a farmacie | 2012; 26(3) | www.klinickafarmakologie.cz Přehledové články k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván ve dvou denních dávkách, měl by pacient užít další tabletu co nejdříve a měl by pokračovat obvyklým dávkováním následující den. Lékové interakce Z hlediska případných lékových interakcí je nejvýznamnější poznatek, že silné inhibitory CYP3A4 a současně P-glykoproteinu (azolová antimykotika, jako ketokonazol a inhibitory pro- teáz, např. ritonavir) významně ovlivňují farma- kokinetiku rivaroxabanu, což může vést k jeho kumulaci. Současné podání s těmito léky není doporučeno. Slabší inhibitory obou systémů a látky inhibující pouze CYP3A4 tak silný vliv na jeho farmakokinetiku nemají a interakce zřej- mě obvykle nebudou významné. Silné induktory CYP3A4 (jako rifampicin, karbamazepin nebo barbituráty) mohou naopak účinek rivaroxa- banu snížit. Studovány byly i možné interak- ce s amiodaronem a verapamilem na úrovni P-glykoproteinu. Bylo zjištěno, že amiodaron i verapamil ovlivňují transport rivaroxabanu P-glykoproteinem pouze v supraterapeutických, velmi vysokých koncentracích, které nejsou při běžném dávkování u lidí dosahovány. Lze tedy předpokládat, že tyto interakce nebudou klinic- ky významné (15). Při současném podání NSA (naproxenu) nebylo zjištěno klinicky významné ovlivnění farmakokinetiky ani prodloužení do- by krvácení, přesto však je v kombinaci s NSA na místě opatrnost (16). Z farmakodynamických interakcí má význam zvýšení rizika krvácení jiný- mi antikoagulačními nebo antiagregačními léky, i když např. současné podávání aspirinu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku ani antikoagulační účinky rivaroxabanu (17). Při současném podání s těmito léky se doporučuje opatrnost. Závěr Rivaroxaban se vyznačuje stabilní a predikova- telnou farmakokinetikou. Saturovatelná absorpce zajišťuje malé riziko předávkování, duální elimina- ce velmi malé riziko kumulace při ledvinových či jaterních onemocněních. Jeho farmakokinetika je minimálně ovlivněna věkem či pohlavím léčeného pacienta a ani extrémně nízká nebo vysoká hmot- nost nevedou k nutnosti upravovat dávkování. Jediným případem, kdy je třeba redukce dávek, je středně závažná až závažná renální insuficience při dávkách nad 15 mg denně. Také riziko farmakoki- netických lékových interakcí je velmi malé, závažná interakce s kontraindikací podání rivaroxabanu nastává pouze v případě, že je současně podané léčivo zároveň silným inhibitorem CYP 3A4 a PGP, což jsou systémová antimykotika a inhibitory HIV proteáz, slabší inhibitory takový vliv na farmakolo- gické vlastnosti rivaroxabanu nemají. Tyto vlastnos- ti jsou pro perorální antikoagulans velmi výhodné a umožňují jeho rozšíření do běžné klinické praxe pro široké spektrum pacientů. Literatura
oral direct factor Xa inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17: 925–937.
Laux V. Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor. Arterio- scler Thromb Vasc Biol. 2010; 30(3): 376–381.
direct inhibitor of factor Xa. Am J Health Syst Pharm. 2008; 65(16): 1520–1529.
fety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59–7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005; 78(4): 412–421. Obrázek 5. AUC, maximální a minimální koncentrace v závislosti na velikosti a počtu denních dávek (data ze studií II. fáze ODIXa-DVT (11) a EINSTEIN DVT (12) (upraveno podle citace 13) Středová čára je medián, silnější pole je 25–75 % percentil a úsečka 5–95 % percentil a 0
4 000 6 000
8 000 10 000
12 000 14 000
70 60 50 40 30 20 10 A UC24 (μg•h/L) ODIXa-DVT (bid) ODIXa-DVT (od) EINSTEIN DVT (od) b 0 200 400
600 800
1 000 70 60 50 40 30 20 10 C max (μg/L)
c 0 100 200 300
400 70 60 50 40 30 20 10 C tr ough
(μg/L) Total daily dose (mg) doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc Hněvotínská 3, 775 15 Olomouc urbanek@fnol.cz 5. Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59–7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor--after multiple dosing in he- althy male subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61(12): 873–880. 6. Weinz C, Schwarz T, Kubitza D, Mueck W, Lang D. Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor, in rats, dogs and humans. Drug Metab Dispos. 2009; 37: 1056–1064.
extreme age, and gender, on the pharmacology and tolera- bility of rivaroxaban – an oral direct Factor Xa inhibitor. Blo- od 2006; 108(11): 905. 8. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Body weight has limited infl uence on the safety, tolerability, pharmacoki- netics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59–7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2007; 47(2): 218–226. 9. Kubitza D, Becka M, Mueck W, et al. Eff ects of renal impair- ment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and sa- fety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70(5): 703–712. 10. Halabi A, Kubitza D, Zuehlsdorf M, et al. Eff ect of hepatic impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of rivaroxaban – an oral, direct Factor Xa in- hibitor. Abstract P-M-635. Poster presentation at the XXIst Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Geneva, 6–12 July 2007. 11. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Treatment of proxi- mal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibi- tor rivaroxaban (BAY 59–7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59–7939 in Patients with Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. Circulation 2007; 116(2): 180–187.
dy evaluating once-daily oral administration of the Factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the EINSTEIN-DVT dose- -ranging study. Blood 2008; 112(6): 2242–2247.
Misselwitz F, Rivaroxaban Population Pharmacokinetic Analyses in Patients Treated for Acute Deep-Vein Thrombosis and Expo- sure Simulations in Patients with Atrial Fibrillation Treated for Stroke Prevention. Clin Pharmacokinet 2011; 50(10): 675–686.
of dosing frequency on chronic cardiovascular disease medi- cation adherenceCurr Med Res Opin 2012; 28: 1–12.
In vitro and in vivo P-glycoprotein transport characteristics of ri- varoxaban. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 338(1): 372–380.
following total joint replacement surgery. Ann Pharmacother. 2012; 46(9): 1232–1238.
pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor – are not aff ected by as- pirin. J Clin Pharmacol 2006; 46: 981–990. Článek přijat redakcí: 26. 7. 2012 Článek přijat k publikaci: 27. 8. 2012 Yüklə 374,93 Kb. Dostları ilə paylaş:
|