FARMAKOKINETIKA
FARMAKOKINETIKA
Fogalmak 1.
Görög eredetű kifejezés:
"pharmacon" jelentése – gyógyszer
–
,
és "kinetikos" jelentése – mozgásba hoz
–.
A farmakokinetika
(nemzetközi) rövidítése "
PK
".
PK a gyógyszertan azon szakága, amely az élő szervezetekbe
bejutatott gyógyszerek szervezeten belüli sorsát vizsgálja,
Még egyszerűbben megfogalmazva leírja a gyógyszerek szervezeten
belüli mozgását.
A gyakorlatban ez tudományterület elsősorban a
gyógyszerekkel
(gyógyszerek hatóanyagaival) foglalkozik,
Leírhatja azonban más, a szervezetbe bejutatott anyag sorsát is;
pl.
tápanyagok, metabolitok, hormonok, mérgek.
A farmakokinetika területén belül négy nagy csoportot különítenek
el, nem korlátozva azok meglétét és arányát
Abszorpció (
A
bsorptio), Disztribúció (
D
istributio),
Metabolizáció (
M
etabolisatio) és Exkréció (
E
xcretio).
Ez az úgy nevezett
ADME
séma.
(
ADME
elfogadott rövidítés a PK területén)
Absorptio
folyamata a
felszívódás
, a szer bejutása a szervezetbe.
Distributio
folyamata a szer
megoszlása
szervezet szöveteiben és
folyadéktereiben (biofázis ← ahol a gyógyszerhatás kialakul).
Metabolisatio
folyamata során a szervezet
kémiailag átalakítja
(részben bontja) a beadott gyógyszert és annak származékait.
Excretio
a gyógyszerek és származékaik
kiválasztása
(a
metabolismussal együtt) az
eliminatio
része.
Ritkán egyes anyagok (gyógyszerek) irreverzibilisen
akkumulálódhatnak a szervezetben.
FARMAKOKINETIKA
Fogalmak 2.
A négy kinetikai történés (
ADME
) befolyásolja a szervezetben
gyógyszerszintet és a gyógyszermozgást
és ez alapjaiban határozza meg az alkalmazott gyógyszer
hatékonyságát
és
aktivitását.
Fentiek miatt a farmakokinetikát gyakran szoros egységben
tanulmányozzák a farmakodinámiával.
Összefoglalva:
a
farmakodinámia
megmutatja hogyan hat a gyógyszer a
szervezetre, míg a
farmakokinetika
leírja hogyan hat a szervezet a
gyógyszerre.
FARMAKOKINETIKA
Fogalmak 3.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA
Csoportosítás:
– Transzcelluláris mozgás
Membránon keresztüli vagy membránpórusokon át
• Diffúzió - passzív - szabad
• Filtráció
• Facilitált diffúzió
• Aktív transzport
• Pinocytosis
– Intercelluláris mozgás
• Filtráció
A endothel- és epithelsejtek közötti réseken (csatornákon) át
Szemipermeábilis hártya
,
/szelektíven permeábilis hártya , részlegesen permeábilis hártya vagy
differenciáltan
permeábilis hártya/, olyan membrán amely elősegíti bizonyos
molekulák és ionok átjutását diffúzió révén esetleg facilitált diffúzióval.
A sejteket határoló hártya bimolekuláris lipidrétegei jól példázzák ezt a
szemipermeábilis membránt.
Az
anyagok transzportját
a membránon át befolyásolja a
vegyületek
,
valamint oldatainak
nyomása, koncentrációja és a hőmérséklete
a hártya
mindkét oldalán. Fontos továbbá, hogy a membrán mennyire átjárható az
adott anyag részére.
A
membrán és a gyógyszer anyagi minősége
alapján a permeabilitás függ a
molekula méretétől
, a
szer oldódásától és annak jellegzetességétől, további
kémiai szempontoktól
.
Számos, az egyszerű membránoknál vastagabb természetes vagy
szintetikus anyag lehet szemipermeábilis. Egy tipikus példa a tojások belső
felültét borító filmréteg.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 1.
A szemipermeábilis hártya kétrétegű foszfolipid hártya. A foszfolipidek sajátosan
rendeződnek. A membrán mindkét felületén a hidrofil foszfát fej kívül helyeződik, míg
a hidrofób zsírsav láncok befelé, rejtetten helyeződnek. A bimolekuláris lipid rétegbe
a membránt átérő protein- és lipoproteinelemek ágyazódnak (
fluid mosaic model)
.
A foszfolipid kettősmembrán elsősorban a kis molekulatömegű, töltésnélküli
vegyületek számára járható át. A fehérjeelemek szerkezetük változtatása révén
csatornákat képeznek, ezen át az ionok is átjutnak.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 2.
1. Dializálóhártya modellje, a piros szín a vért, a kék szín a
dializálófolyadékot, a sárga szín a membránt szimbolizálja.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 3.
2. A gyógyszerek membránokon át
történő transzportjának
egyszerűsített ábrája
DIFFÚZIÓ 1.
A biológiai membránokon át a leggyakoribb és
legfontosabb
transzport a nem ionizált gyógyszerek diffúziója.
A folyamat
passzív,
a
koncentrációgrádiens
mentén zajlik,
a nem disszociált molekulák
kiegyenlítődéséig
tart.
A diffúzió mértékét jelentősen befolyásolja az anyag
lipoid-víz
megoszlási hányadosa
(a szerves oldószerben való oldódás a
vízben oldódás arányában). A lipoid-oldékonyság (megoszlási
arány) növelésével a diffúzió fokozódik.
A diffúziót befolyásoló további faktorok a sejtmembrán
környezetében lévő koncentrációgárdiens, a membrán vastagsága
és területének nagysága.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOKON 4.
Diffúzió révén csak a nem ionizált gyógyszerek jutnak át a membránokon.
Gyenge savak és bázisok ionizációjának mértéke a gyógyszer
pK értékétől, valamint a környezet pH értékétől függ.
Ennek kiszámítását a
Henderson-Hasselbalch egyenlete szerint végezhetjük.
ahol HA a sav protonált, nem ionizált formájának a koncentrációja
és az
A
-
a nem protonált, ionizált sav koncentrációja.
DIFFÚZÓ 2.
GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 1.
Gyenge sav esetében, A,
A Henderson-Hasselbalch egyenlet gyenge bázis esetében, B
- Amennyiben a gyógyszer pK értéke megegyezik a környezet pH
értékével az ionizáció 50%-os,
tehát az ionizált és a nem ionizált molekulák száma egyenlő
- Az erősebbb savakat kisebb pK ; míg az erősebb bázisokat
nagyobb pK érték jellemzi.
- Az eltérő pK értéket mutató gyógyszerek diffúziója a membránkon
eltérő mértékü.
-A biológiai folyadék pH-ja, amelyben a gyógyszer kioldódott hat az
ionizáció mértékére, így meghatározza a transzport arányát.
ahol a BH+ a lúg protonált alakjának koncentrációja
és a B a nem protonált forma koncentrációja.
GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 2.
GYENGE ELEKTROLITOK DIFFÚZIÓJA 3.
PÉLDÁK
A filtráció (intracelluláris)
során a gyógyszermolekula transzportja a
membránpórusokon és az intracelluláris réseken keresztül folyik.
Főleg kis molekulatömegű anyagok (100) – organikus, inorganikus
elektrolitok az oldószerrel együtt - képesek átjutni, de néha nagyobb
molekulatömegű vegyületek (bizonyos fehérjék) is filtrálódhatnak.
Energia forrása az ozmotikus grádiens. A filtráció mértékét a
koncentrációgrádiens határozza meg.
Facilitált diffúzió
a gyógyszeranyagok mozgása a koncentrációgrádiens
mentén.
A facilitált diffúzió hordozó molekulát igényel, specifikus és telíthető
,
energiát azonban nem igényel.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBÁNOKON 5.
-
Aktív transzport;
energiát igénylő folyamat, amely a
koncentrációgrádiens ellenében hat. A folyamatban transzport
fehérjék is résztvesznek.
Az aktív transzport egyirányú és telíthető.
A szervezetben megtalálható cukrok, aminosavak, nukleozidok kémiai
szerkezetéhez hasonló vegyületek transzportjában van szerepe.
- A membránpóruskon és az intracelluláris réseken a gyógyszerek
(kis, hidrofil molekulák)
szabad diffúzió
(„energiaforrása”
koncentrációgrádiens) révén is átjuthatnak.
A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA A BIOLÓGIAI MEMBÁNOKON 6.
FELSZÍVÓDÁS
A gyógyszertanban (ezen belül a farmakokinetika területén), a
felszívódás
–
absorptio
→ abszorpció folyamata a
hatóanyag
vérkeringésbe
történő jutását írja le, (nem alkalmazható intravénás
beadás esetén, általában nem jellemző lokális gyógyszeralkalmazás
során).
A felszívódás különböző
szakaszokra
osztható (beadás, kioldódás,
bejutás – invázió - ).
Első lépésben a gyógyszereket különböző
gyógyszeradási móddal
(oralis, topicalis, parenteralis stb.) meghatározott gyógyszerformában
tabletta, kapszula, injekció be kell adni.
Bizonyos esetben a hatóanyag felszívódása nagyon hatékony lehet
(intraperitonealis, intramuscularis injekció), a
biológiai hasznosulása
megközelíti a 100%-ot.
A gyógyszerfejlesztés egyik meghatározó szempontja a felszívódás,
mert ennek megfelelő volta a hatás kialakulásának előfeltétele.
Egy adott szer farmakokinetikai sajátosságait közvetlenül
befolyásolják annak felszívódási tulajdonságai.
FELSZÍVÓDÁS 1.
Mielőtt egy adott hatóanyag a hatását a biológiai fázisban kifejti a
véráramba kell jutnia, hogy a célszervekhez elérhessen. Ennek
során nyálkahártyákkal fedett felületeken (pl. GI nyálkahártya) kell
áthatolnia (bélből történő felszívódás).
A célszervekbe és sejtekbe történő bejutást szintén biztosítani kell
(lásd megoszlás), ami egyes határoló hártyák esetében (agy-vér gát,
placenta) ez nagyon nehéz.
A hatóanyag
gyenge oldódása
, kémiai
instabilitása
(pl. beadás után
a gyomorban) a gyomor-bél csatorna nyálkahártyáján történő
áthatolási képesség hiánya
olyan tényezők, amelyek nagyon rontják
a szájon át beadott gyógyszer felszívódását.
Azokat a hatóanyagokat, amelyek orális alkalmazást követően
rosszul hasznosulnak egyéb megfelelő módon kell alkalmazni, mint
például parenterálisan vagy inhalációval stb.
A felszívódás döntően meghatározza az adott szer biológiai
hasznosulását.
FELSZÍVÓDÁS 2.
A biológiai hasznosulás annak mértéke, hogy az adott módon beadott
hatóanyag mekkora része jut el változatlanul a vérkeringésbe.
(A biológiai hasznosulás = 1 intravénás beadás esetében.)
Tehát annak számszerű kifejezése, hogy a szisztémás keringésen
keresztül egy adott hatóanyag mekkora hányada hasznosul elérve a
hatás helyét.
A biológiai hasznosulás jele F.
Abszolút biológiai hasznosulás
Az abszolút biológiai hasznosulás egy adott hatóanyag értékesülését
vizsgálja nem intravénás alkamazást követően (pl. oralis, rectalis,
transdermalis, subcutan administration).
Biológia hasznosulás ≠ Bioekvivalencia
A biológiai hasznosulás kiszámításához az intravénás, valamint a nem
intravénás beadási mód értékeinek farmakokinetikai elemzését kell
elvégezni. Az elemzés során nyert diszpozíciós görbe alatti területek
nagyságát vetik össze (plasma drug concentration vs. time plot and
area under curve, AUC).
FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 1.
FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 2
.
Az abszolút biológiai hasznosulás (F) értékének meghatározását
úgy végezzük, hogy a nem iv. AUC-t elosztjuk az iv. AUC-vel. A
számítás során dóziskorrekciót is végezhetünk (ha eltérőek
voltak az adagok).
Az F érték számítása az alábbi módon végezhető:
Area Under the Curve (AUC), a teljes gyógyszerhasznosulás mértéke
Az intravénás beadást követően az természetesen F=1. A nem
intravénásan alkalmazott gyógyszerek esetében a biológiai hasznosulás
értéke kisebb mint egy.
Kategóriák: F>0,6 jó; F= 0,3-0,6 közepes; F<0,3 rossz
Relatív biológiai hasznosulás
Adott hatóanyag eltérő formulációinak biológiai hasznosulását
hasonlítja össze. Az összevetés alapját képző forma általában
standardnak tekinthető. Ha ez a standard az intravénás gyógyszer akkor
egyben az abszolút biológiai hasznosulást vizsgálják.
FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 3.
Mielőtt a gyógyszerek a központi keringésbe jutnak, a hasznosulásukat
különböző fiziológiai tényezők gátolhatják. Ezek a faktorok részben egyedtől
függőek, de egy adott egyedben is változhatnak az idővel.
Néhány fontos szempont:
-Kedvezőtlen felszívódás
a beadás helyéről a gyomor-bél csatornából
-Lebomlás vagy metabolizmus
first-pass effect
-
A táplálás, a tápcsatorna telítettsége
-
Másik gyógyszer
egyidejűleg adva hatással van a felszívódásra és
lebomlásra
interakció
-
A belek motilitása
befolyásolja a gyógyszer kioldódását és hatással lehet a
belbaktériumok által végzett kémiai lebontás hatásfokára.
- Olyan betegségek amelyek megváltoztatják a májműködést vagy a gyomor-
bélcsatorna állapotát befolyásolják.
FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 4.
A biológiai hasznosulást befolyásoló tényezők
Gyógyszerbeadási módok
Csoportosítás
Külsőleg
- Bőrfelszín
- Nyálkahártya (szem, orr)
Belsőleg:
ENTERALIS:
oralis, rectalis, oro-, naso-gastricus, intraruminalis
PARENTERALIS:
- Injekciók – „injectabilis” gyógyszerek
Helye: Gyakran
intravenous, subcutaneous, intramuscularis,
Ritkábban
intradermalis, i.peritonealis, i.arterialis, i.cardialis, i.thoracalis /pleuralis/,
i.articularis, i.medullaris, i.ossealis, i.cerebralis, epiduralis, subarachnoidealis,
perineuralis, retrobulbaris, i.lingualis
- Intramammalis beadás (bimbócsatornába)
- Intrauterin beadás
Az orális gyógyszeralkalmazás gyakori, gazdaságos, jól kivitelezhető,
ezért kedvelt beadási mód; a legtöbb gyógyszer esetében biztonságos.
Felszívódás helye
Gyomor
A gyomorból azok a vegyületek szívódnak fel közvetlenül, amelyek
zsírban oldódó gyenge savi karakterűek, a gyomor alacsony
pH (1 - 2) értéken nem ionizáltak. Gyenge bázisok és erős savak
(pK = 2 - 3) gyakorlatilag nem szívódnak fel erről a helyről, mert
zömében protonált állapotban vannak alacsony pH értéken.
Vékonybél
A vékonybél a gyógyszerfelszívódás legfontosabb helye. Nagyon
nagy felszínnel rendelkezik, a részlegesen ionizált savak és bázisok
egyaránt képesek átdiffundálni.
A savas anyagok általában kevésbé szívódnak fel innen, mint a
gyomorból, jóllehet a vékonybél pH értéke magasabb.
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 1.
Feloldodás - Kioldódás
A tabletták a bevételt követen a nyelőcsőbe, majd a
gyomorba kerülnek.
A gyomorban a nedves, vizes közegben megkezdődik a formuláció
szétesése és a hatóanyag kioldódása. A kioldódás módja
meghatározó a gyógyszer hatásának kialakulásában és a hatás
időtartamában. Azonos hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformák
gyakran eltérőek a kioldódás tekintetében.
Amennyiben a készítmény kioldódása időben elnyújtott a hatás
egyenletesebb és tartósabb lesz.
Ennek az lehet a haszna, hogy a kezelések gyakorisága
csökkenthető.
Ezek a módosított hatóanyag leadású formák jól tudják biztosítani
azt, hogy a biológiai fázisban a hatóanyag koncentrációja tartósan
és egyenletesen a terápiás sávban legyen
(szint > nem hatékony, < mérgező),
szemben a gyors hatóanyag leadású formákkal (magas csúcsok és
völgyek.
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 2.
A vérplazmába történő bejutást megelőzi a szilárd gyógyszerformából a
gyomor-bél csatorna folyadéktartalmába történő kioldódás és a
membránon való átjutás:
Kioldódás
Felszívódás
SZILÁRD -----------> OLDAT ----------> VÉRPLAZMA
gyomor-bél csatorna
Sok gyógyszert adnak oralisan szilárd formában, a felszívódáshoz
elengedhetetlen a kioldódás.
A kioldódás arányát a
Noyes-Whitney egyenlet
írja le az alábbiak szerint:
ahol:
A
a szilárd gyógyszerforma felületének területe.
C
a szilárd anyag koncentrációja a teljes kioldódási közegben.
Cs
a szilárd anyag koncentrációja a diffúziós hártya környezetében
D
a diffúzió koefficiense.
L
a diffúziós hártya vastagsága.
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 3.
A gyomor-bélcsatornából történő felszívódást befolyásolja:
- A gyomor ürülési ideje és a gyógyszer továbbjutása a belek
irányába a gyomortartalomtól és a bélmozgásoktól függ.
A csökkent ürülés alapvetően csökkenti a felszívódást, mert a
felszívódás fő helye a p.o. adott szerek többsége esetén a
vékonybél.
-A gyomor-bél csatorna vérellátása szintén fontos szereppel bír. A
jó vérellátás tudja biztosítani a molekulák folyamatos koncentráció-
grádiens irányába történő mozgását a bélhámsejteken keresztül.
- A kisméretű, erősen lipofil karakterű vegyületek felszívódását a
„véráramlás limitálja”, míg a nagyobb méretű, erősen poláros
molekulák hasznosulása a perfúzió sebességétől független.
- A gyomorsósav és az emésztőenzimek elbonthatnak számos
gyógyszert. Ezt speciális bevonattal ellátott orális készítmények
alkalmazásával védik ki.
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 4.
A gyomor-bélcsatornából történő felszívódást befolyásolja: /folytatás/
- Interakció a tápanyagokkal, más gyógyszer, a bélcsatorna egyéb összetevői
- Az orális készítmények állandó, valamint a sokszor tudatosan alkalmazott
speciális összetevői jelentősen befolyásolják a felszívódást.
- A máj elsődleges lebontó (first-pass) hatása lényegesen befolyásolja a
hasznosulást. A gyomorból és a vékonybélből felszívódott gyógyszer a
portális keringés révén először a májba kerül. A gyógyszer a májszövetben
jelentős mértékben átalakulhat, aktivitását vesztheti mielőtt a központi
keringésbe eljut.
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 5.
Ha a máj metabolizáló enzimkapacitása
jelentős, az alkalmazott szer csak kis
mértékben értékesülhet.
Néhány gyógyszer olyan fokozott
mértékben metabolizálódik a májban,
hogy a p.o. alkalmazásuk gyakorlatilag
értelmetlen (kivéve, GI-ben hatás)
pH
MEMBRÁN VÉREL-
LÁTÁS
FELSZÍN
NAGYSÁG
ÁTHALADÁS
SEBESSÉGE
MÁJ
„FIRST
PASS”
SZÁJÜREG
Kb. 7
VÉKONY
JÓ
KICSI
kis dózis
RÖVID
(de humán !)
NINCS
gyors felsz.
NYELŐCSŐ
5-6
NAGYON
VASTAG
-
KICSI
RÖVID
_
GYOMOR
(savérzékeny
szerek!)
1-3
NORMÁL
JÓ
KICSI
30-40 PERC
(monogastr.)
VAN
DUODENUM
6-6,5
NORMÁL
JÓ
NAGYON
NAGY
NAGYON
RÖVID
VAN
VÉKONY-
BÉL
7-8
NORMÁL
JÓ
NAGYON
NAGY
80 cm
2
/cm
HOSSZÚ
VAN
VASTAG-
BÉL
5,5-7
VÁLTOZÓ
JÓ
NAGY
NAGYON
HOSSZÚ
(min. 8 ó.,
humán 24 ó.)
COLON
DESC. és
RECTUM
NINCS
Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 6.
A három leggyakoribb mód:
intravénás (iv.),
intramuscularis (im.),
és subcutan (sc.).
Általános tulajdonságok:
- A parenteralis kezelés esetén az orálisnál kedvezőbb biológiai
hasznosulás.
- Iv. alkalmazás során a gyógyszer közvetlenül felszívódás nélkül kerül a
véráramba (100%-ban hasznosul).
- Az iv. beadással lehet a leggyorsabban a kívánt gyógyszerhatást elérni,
ami nagyon fontos lehet vészhelyzetben, vagy kívánatos ha az adagolást
teljesen ellenőrzötten kell végezni.
- A sc. és az im. applikációt követően számos hatóanyag gyorsan jut a
keringésbe az endothelsejtek közötti réseken át filtráció révén.
- Tartós hatású „Depo”- készítményeket lehet alkalmazni az elnyújtott hatás
elérésére céljából sc. vagy im., azonban ezek néha irritálnak és fájdalmat
okoznak.
Gyógyszerbeadási módok – Parenteralis beadás
-
Inhalatio
a nagy felszín és az alveolusok jó vérellátása következtében gyors
felszívódást biztosít. Az inhalációs gyógyszeralkalmazás általánosságban
nem praktikus, de ez az inhalációs általános érzéstelenítők alkalmazásának
módja. Az inhalációs alkalmazás az embergyógyászatban jelentős még azon
gyógyszerek esetében, amelyek közvetlenül a légutakra hatnak (adrenerg
szerek, glükokortikoidok), ezeket az asthma bronchiale kezelésére veszik
igénybe.
- Intrathecalis
adminisztráció azoknak a szereknek az esetében praktikus,
amelyek nehezen jutnak át az agy-vér gáton.
-Rectalis
adminisztráció; a máj elsődleges lebontó hatását (first-pass
metabolism) minimálisra csökkenti. Továbbá hányinger, hányás esetén
nagyon hasznos.
-
Sublingualis - Buccalis
adminisztráció; nagy jelentőségű, ha a szer biológiai
hasznosulását erősen csökkenti a „first-pass” metabolizmus (pl. nitroglicerin)
(speciális állatorvosi felhasználás; pl. analeptikus szerek, nyugtatók)
-
Topicalis
adminisztráció jelentős a helyi hatás létrehozására, a szisztémás
hatás csökkentésére. Bőrgyógyászatban szemészetben gyakori alkalmazási
mód. Irritáció mentes készítmények alkalmazhatóak.
Helyileg adott szerek ritkán szisztémás hatást is kifejthetnek.
Egyéb, kinetikai szempontból sajátos beadási módok
MEGOSZLÁS
- A gyógyszermegoszlás a PK része,
leírja a
szervezetben a
gyógyszerek szövetek közötti reverzibilis transzportját
.
- A hatóanyagok leginkább a véráramlással (plazmával) jutnak el a
hatás helyére.
- A megoszlás folyamata során a gyógyszerek elhagyják a
vérkeringést és az extracellularis víztérbe, valamint a szövetekbe
jutnak,
röviden
tehát a gyógyszernek a
vérből a szövetekbe történő
átjutása
.
- A különböző szervek és szövetek között a gyógyszerek eltérő
mértékben oszlanak meg.
A szövetek közötti megoszlás több tényezőtől is függ, ezek közül a
legfontosabbak
- Szövetek közötti átjárhatóság (elsősorban vér-szövet
permeabilitás
)
- Vérellátás
a szöveti perfúzió nagysága
- A gyógyszernek a plazma és szöveti
fehérjékhez való kötődése
- A megoszlás számszerűsítésére a látszólagos eloszlási térfogat
(The volume of distribution, VD) használják.
MEGOSZLÁS 1.a.
MEGOSZLÁS 1.b.
és a vízterek aránya
- Amennyiben a hatás helye a sejteken belül van a gyógyszernek
először diffúzió útján át kell jutnia a sejtmembránon. Ebben az esetben
a
lipidoldékonyság előfeltétele
a jó megoszlásnak.
- A vérellátás jelentősége.
A szövetek többségében a gyógyszerek könnyen jutnak ki a
kapillárisokból az endothelsejtek membránján át történő diffúzióval.
Ezért a
megoszlás kezdeti aránya nagy mértékben függ a szerv –
szövet vérellátásától
.
agy, máj, vese > izom, bőr > zsír, csont
-Az
állandósult szöveti koncentráció (equilibrium, steady state)
a
szövet teljes gyógyszertartalmát a
szerv tömege
és anyagi
minősége
,
valamint az adott gyógyszer sajátosságai is befolyásolják.
o
- Az
elsődleges megoszlást követően
bizonyos hatóanyagok szövet
koncentrációja az időben változhat,
újraeloszlás (redistributio)
jöhet
létre. A jelenség az erősen lipoidoldékony hatóanyagok esetében
jellemző. A
tiopentál
például az elsődleges megoszlása során a jó
vérellátású szervekbe jut (pl. agy), azután a gyors újraeloszlás
következtében a rosszabb vérellátású de nagyobb zsírtartalmú
szövetekben (izom-, zsírszövetben) dúsul fel.
MEGOSZLÁS 2.
Megoszlás aránya -
Membrán permeabilitás
Vérellátás
Lipoidoldékonyság
Megoszlás nagysága -
pH - pKa
Plazmafehérjékhez való kötődés
Intracelluláris kötődés
MEGOSZLÁS 3.
A GYÓGYSZEREK DISZTRIBÚCIÓJÁT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK
Gyógyszer -
Adagja, a beadási módja
MEGOSZLÁS 4.
A SZÖVETEK VÉRELLÁTÁS
SZERV
Perfúzió aránya
(ml/perc/ml szövet)
A szív vérkibocsátás
%-ban
CSONT
0.02
5
AGY
0.5
14
ZSÍR
0.03
4
SZÍV
0.6
4
VESE
4.0
22
MÁJ
0.8
27
IZOM
0.025 15
BŐR
0.024
6
A vérplazmában a gyógyszerek
szabad vagy kötött
formában vannak.
A hatóanyag kötődhetnek a plazmafehérjékhez, ritkábban más
vérkomponensekhez pl. VVT.
A plazmafehérje-kötődés általános jellemzői
- A plazmafehérjékhez való
kötődés aránya
nagy eltérő lehet,
az adott gyógyszertől függően
0 - >99%
között változhat.
A kötődés általában reverzibilis.
-
A kapillárisok falán csak a nem kötött gyógyszermolekula jut át;
A nagyon erős plazmakötés csökkenti a megoszlás arányát a szövetek
irányába, de egyben a gyógyszerhatás elnyújtottá teszi.
- A plazmaproteinek különböző típusú gyógyszereket kötnek meg,
egyes fehérjék többféle anyagot mások csak bizonyos típusokat.
A szérumalbumin például a nagy számban savas, míg az α-1-savas
glikoprotein több bázikus hatóanyagot köt meg.
-A plazmafehérjékhez való kötődés a gyógyszerek hatását alapvetően
nem változtatja meg.
Fontos lehet azonban a kiválasztás és interakciók esetén.
MEGOSZLÁS 5.
Kötődés a plazmafehérjékhez
1.
MEGOSZLÁS 5.
Kötődés a plazmafehérjékhez 2.
Különböző gyógyszerek jellegzetes kötőfehérjéi a plazmában
GYÓGYSZER
Savi karakterű gyógyszerek
szalicilátok, szulfonamidok,
barbiturátok, fenilbutazon,
penicillinek, tetraciklinek, bilirubin,
epesavak, zsírsavak, C-vitamin,
probenecid
Albuminok
Bázikus gyógyszerek
streptomicin, klóramfenikol,
digitoxin, kumarin,
adenizin, kvinakrin, kinin
Globulinok,
alfa
1
, alfa
2
, béta
1
, béta
2
, gamma
MEGOSZLÁS 5.
Kötődés a plazmafehérjékhez 3.
Egyes gyógyszerek plazmafehérjéhez nem kötött frakciója
Gyógyszer
Kötetlen aránya (100 * fu)
Koffein
90
Digoxin
77
Gentamicin
50
Teofillin
85
Phenytoin
13
Diazepam
4
Warfarin
0.8
Fenilbutazon
5
Dikumarol
3
MEMBRÁNBARRIEREK
Agy-vér gát
Az agy-vér gát szerkezetének megfelelően, az ionizált poláris gyógyszerek
(számos citosztatikus szer, méreg és antibiotikum) nagyon kis mértékben
jut be az agyszövetbe.
- A gyulladásos folyamatok, például meningitis esetében, fokozódhat az
ionizált, gyengén oldódó hatóanyagok átjutása az agy-vér gáton.
- Az agy-vér gát az újszülött állatokban még nem teljesen fejlődik ki.
Placenta barrier
A lipoidoldékony anyagok sokkal könnyebben átjutnak a placentán mint a
poláris gyógyszerek.
Azoknak a hatóanyagok amelyek kisebb a molekulatömege (<600) jobb a
penetrációjuk, mint a nagyobb molekulák.
- Az anyák szervezetébe beadott gyógyszer többé-kevésbé mindig átjut a
magzatba, amit a vemhes állatok kezelésekor mindig figyelembe kell venni.
- Speciális szállító vegyületek (pl. a P-glycoprotein transzporter) a magzat
szervezetéből eltávolítják a gyógyszereket.
MEGOSZLÁS 6.
Megoszlási térfogat (
Volume of distribution
Vd) a gyógyszermegoszlás
mértékének jellemzésére alkalmazott farmakokinetikai fogalom
(élettani jelentősége nincs).
Megoszlási térfogat kiszámításához a gyógyszer ismert adagját
(tömeg) kell iv. beadni, ezután rögtön meg kell mérni a kezdeti
plazmakoncentrációt (tömeg/térfogat).
Az így kapott értékeket kell elosztani egymással:
Vd=
a beadott gyógyszer mennyisége (mg)
=
dózis
kezdeti plazmakoncentráció (mg/l)
B
MEGOSZLÁS 7.
-
A megoszlási térfogat mértékegysége a térfogat egysége (liter).
- A legtöbb esetben a kezdeti plazmakoncentráció meghatározását
az elimináció alapján extrapoláció útján határozzák meg (C0).
A vízterek standard átlagos térfogata és aránya
70-kg felnőtt ember esetén:
plazma = 3 liter (4-5%)
extracellularis folyadék = 12 liter (16%)
teljes vízmennyiség = 41 liter (≈ 60%)
A megoszlási térfogattal kapcsolatos jellemzők:
A legtöbb hatóanyag Vd értéke nem reprezentálja a szer tényleges
megoszlását a folyadékterekben.
A látszólagos megoszlási térfogat értéke tájékoztat a
megoszlás
alapvető
jellegéről
:
- Azok a gyógyszerek, amelyek
jól oszlanak meg nagy Vd
értékkel
bírnak, míg
kedvezőtlen megoszlás esetén az éték kisebb
.
-
Nagyon alacsony Vd-érték
esetén a hatóanyag
intenzíven kötődik
a plazmafehérjékhez
.
- Ha a
Vd értéke nagy
azt jelzi, hogy a gyógyszer erősen
kötődik a
perifériás szövetekben
.
Az egyéb változok mellett, a Vd értékét befolyásolja az életkor, a nem ,
a testtömeg, egyes betegségek (pl. ödéma, ascites).
MEGOSZLÁS 8.
GYÓGYSZER-METABOLIZMUS
A biotranszformació
a gyógyszerek eliminációjának fontos része; a
gyógyszerek többsége a szervezetbe történ bekerülést követően
valamilyen lebontási folyamatban átalakul.
A gyógyszerek lebontása a szervezetbe történő beadást követően
azonnal megkezdődik.
A metabolizáció során az eredeti gyógyszer (anyamolekula) egy vagy
több új molekulává alakul, ezeket a származékokat metabolitnak
hívjuk.
A biotranszformáció során legtöbbször az anyamolekulánál
polárosabb, de hatástalanabb vegyület képződik, ami lehetővé teszi a
gyógyszer gyors kiürülését a szervezetből.
Amennyiben a metabolit hatástalan, az anyamolekula átalakítása
csökkenti a szer hatását. Az un. I. fázisú reakciókban a metabolit az
anyamolekulától eltérő hatásra is szert tehet, vagy mérgező
bomlástermékké alakulhat.
A metabolitok gyógyszertani szempontból aktívak is maradhatnak,
néha még jobban, mint az anyamolekula. (pl. pro-drug)
Gyógyszer-metabolizmus 1.
Az élőszervezetek folyamatosan ki vannak téve olyan nem tápanyag
jellegű molekulák expozíciójának, amelyek a sejtekben
akkumulálódva károsak lehetnek a szervezet számára.
Ezeket a potenciálisan károsító anyagokat xenobioticumoknak
nevezik.
A xenobioticumokat - szintetikus gyógyszereket, természetes
mérgeket és antibiotikumokat - a szervezet speciális enzimek
segítségével lebontja.
Ezen enzimek tipikus képviselői a citokróm P-450 oxidázok,
UDP-glucuronosyltransferázok, és a glutathion S-transferázok.
Az enzimek ezen csoportja két szakaszban hat, az első fázisban a
xenobiotikumok oxidációja történik (első fázisú reakció), ezután a
második fázisban egy vízoldékony csoporttal konjugálódik a
gyógyszer (második fázisú reakció).
A kis molekulák lebomlása zömében a májszövetben, redox-jellegű
enzimek (citokrómok) révén megy végbe.
Gyógyszer-metabolizmus 2.
A biotranszformáció során a vegyületből inaktív bomlástermékek
jönnek létre (leggyakrabban), de a metabolitok mutathatnak
•
fokozott
•
vagy csökkent hatékonyságot,
•
az eredetitől eltérő biológiai hatást,
•
toxikus hatást,
•
aktíválódást inaktív elő-gyógyszerből.
A metabolitok általában polárosabbak, mint az anyamolekula.
A nagyobb polaritás a savi és bázikus hordozók (tubuláris szekréció)
segítségével megnöveli a vese-clearence értékét;
egyben csökkenti a tubuláris reabszorpció mértékét is.
Gyógyszer-metabolizmus 3.
A gyógyszerek átalakulása a májban történik, néhány speciális
gyógyszer esetében elsődlegesen és döntő módon az átalakulás helye
ettől eltérő lehet.
A biotranszformáció katalizációját olyan enzimrendszerek végzik,
amelyek egyben részt vesznek az endogén szubsztrátok lebomlásában
is (pl. szteroid hormonok).
o
A gyógyszerek
lebomlásának mértéke változó, számos tényező
szabályozza
, a szer adagolása, más gyógyszer, táplálás;
o
hormonális státusz; genetikai tényezők; betegségek (pl. csökkent
keringési, légzési kapacitás); életkor, fejlettség
o
(a nagyon idős és a nagyon fiatal egyedek egyaránt érzékenyebbek
lehetnek részben a metabolizáló enzimek kisebb kapacitása miatt);
o
a máj státusza (az adagolásnál figyelembe kell venni a májelégtelenség
tényét, ha a gyógyszer elsősorban a metabolizmus révén és a májon át
ürül).
Gyógyszer-metabolizmus 4.
Első fázisú (nem-szintetizáló) reakciók
Az I. fázisú reakciókban a gyógyszerek enzim-katalizált átalakulása
történik, konjugáció nélkül. Az első fázis reakciótípusai az oxidáció,
redukció, dealkiláció és hidrolízis; segítségükkel gyakran olyan
funkcionális csoport (pl. –OH) jöhet a molekulában létre, amely
előfeltétele a lebomlás második fázisában a konjugációnak.
Második fázisú (szintetizáló) reakciók
A II. fázisú reakciókban konjugáció történik. A konjugációt végző
enzimek a molekulát vagy annak metabolitját különböző a
szervezetben lévő (endogén) anyagokhoz kötik.
A II. fázisú reakciókban egy funkcionális csoportra (aktív centrumra)
Is szükség van, amely révén a konjugáció létrejön.
A II. fázisú reakciók az “aktivált hordozók ” szintéziséhez közvetett
módon energiát igényelnek, az endogén szubsztrátok ekképpen
aktivált formája képes a konjugációra (pl. UDP-glükuronát).
Gyógyszer-metabolizmus 5.
A biotranszformációs reakciók csportosítása
Az
I. fázisú
biotranszformációs reakciókat katalizáló enzimek a
citokróm P-450 enzimek, aldehid és alkohol dehidrogenázok,
deaminázok, észterázok, amidázok, and epoxid-hydratázok
.
A
II. fázisú
biotranszformációs reakciókat katalizáló enzimek
glükuronil transzferáz (glükuronsavas konjugáció), szulfotranszferáz
(szulfát konjugáció), transzaciláz (aminósavas konjugáció),
acetilt.-áz, etilt.-áz, metilt.-áz és glutation transzferáz.
Ezek az enzimek számos szövettípusban fellehetőek; némelyikük a
vérplazmából is kimutatható.
A sejten belüli lokalizációjuk a citoplazmában, a mitokondriumokban
és az endoplazmatikus retikulumban van
A gyógyszerek csak azokat az enzimeket képesek
indukálni
amelyek
az
endoplazmatikus retikulumban
találhatóak .
Gyógyszer-metabolizmus 6.
A citokrom P-450 monoxigenázok központi szereppel bírnak a
gyógyszerek metabolizmusában .
A citokrom P-450 (rövidítve “CYP-450”) monooxigenázoknak számos
családja ismert (emlősökben legalább 18). Ezek a különböző enzimek
a xenobiotikumok egy meghatározott körét metabolizálják, de az egyes
családokban átfedés van a szubsztrát specificitás tekintetében.
Ennek az enzimrendszernek van a legnagyobb jelentősége az I. fázisú
biotranszformációs reakciókban.
A citokróm P-450 családokat arab számokkal jelölik pl. CYP1, CYP2.
A családokon belül alcsaládok vannak amelyeket betűvel
jelölnek pl. CYP2A, CYP2B.
Továbbá az alcsaládokon belül az egyes enzimek jelölésére
egy újabb arab számot használnak CYP3A1, CYP3A2.
Gyógyszer-metabolizmus 7.
Citokrom P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 1.
Gyógyszer-metabolizmus
7.
Citokróm P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 2.
A citokróm P-450 enzimek sok reakciót katalizálnak, például
• aromás és alifás hidroxiláció;
• dealkiláció a nitrogén, kén és oxigénatomokon;
• heteroatomok oxidációja a nitrogén és kénatomon;
• redukció a nitrogénatomon;
• észter és amid hidrolízis.
A májban a citokrom P-450 enzimek mintegy fele CYP3A
alcsaládhoz tartozik, valamint ez az alcsalád felelős a
klinikailag fontos gyógyszerek legalább 50%-nak
metabolizmusáért.
CYP3A4 enzim leggyakrabban előforduló típus.
Enzyme
Drug Substrate
Inhibitors
Inducers
CYP1A2
Clozapine, imipramine, mexiletine,
naproxen, tacrine, sertraline
Cimetidine, fluvoxamine,
ticlopidine
Omeprazole,
tobacco
CYP2C9
Diclofenac, glipizide, ibuprofen,
losartan, naproxen, phenytoin,
piroxicam, tamoxifen, tolbutamide,
warfarin
Amiodarone, fluconazole,
isoniazid
Rifampin
CYP 2C19
Amitriptyline, clomipramine,
cyclophosphamide, diazepam,
omeprazole, phenytoin,
progesterone
Fluoxetine, fluvoxamine,
ketoconazole, omeprazole,
ticlopidine
Rifampin
CYP 2D6
β-blockers:Metoprolol,
propranolol, timolol
Antiarrhythmic agents:
Mexiletine
CNS agents:
Amitriptyline, clomipramine,
codeine, desipramine, imipramine,
dextromethorphan haloperidol,
paroxetine, risperidone, thioridazine
Amiodarone, bupropion,
chlorpheniramine,
cimetidine, clomipramine,
fluoxetine, haloperidol,
methadone, paroxetine,
quinidine, ritonavir
Fontosabb citokróm P-450 enzimek 1.
Fontosabb citokróm P-450 enzimek
2.
Enzyme
Drug Substrate
Inhibitors
Inducers
CYP3A4,5,7
Calcium channel blockers:
Diltiazem, felodipine,
nifedipine, verapamil
HMG-CoA reductase
inhibitors: Atorvastatin,
lovastatin, simvastatin
CNS agents: Alprazolam,
buspirone, diazepam,
methadone, midazolam,
triazolam
Macrolide antibiotics:
Clarithromycin, erythromycin
Anticancer agents:
Cyclophosphamide, tamoxifen,
vinblastine, vincristine
HIV protease inhibitors:
Indinavir, ritonavir, saquinavir
Other: Chlorpheniramine,
cyclosporine, quinidine,
tacrolimus
Amiodarone, cimetidine,
clarithromycin, diltiazem,
erythromycin,
fluvoxamine, grapefruit
juice, indinavir, imatinib,
isoniazid, itraconazole,
nefazodone, nelfinavir,
ritonavir, verapamil
Carbamazepine,
phenobarbital,
phenytoin, rifampin,
St. John's wort,
troglitazone
Lokalizáció
A citokrómok elsődlegesen a májban vannak, itt mérhető a legnagyobb
specifikus és a legnagyobb általános enzimaktivitás egyaránt,
Megtalálhatóak azonban számos egyéb szövetben, a mellékvese, a
petefészek és a here szövetben, valamint minden olyan szövetben ahol
A szteroidok szintézise és lebontás folyik.
A sejteken belül az enzimek az endoplazmatikus reticulumban vannak.
A lipidmembránhoz történő kötődés révén a lipoid-oldékony gyógyszerek
lebomlása felgyorsul.
A reakció mechanizmusa
A reakciók alapja az, hogy a gyógyszer oxidálódik, majd az oxigén tovább
redukálódik vízzé. A reakcióba a NADPH is kapcsolódik.
Az aromás hidroxiláció reakciója az alábbiaknak megfelelően írható le
Gyógyszer-metabolizmus 7.
Citokróm P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 3.
Genetikai polimorfia
Genetikai polimorfiát figyeltek meg emberek bizonyos csoportjaiban
egyes klinikailag fontos citokróm típusok esetén (CYP2C és CYP2D ).
Ezek az enzimek bizonyos szempontokból (Vmax, Km) jellemzőek.
Indukció
Idukció egyaránt létrehozható gyógyszerekkel vagy endogén
szubsztrátokkal (hormonok). Az alkalmazott hatóanyagok indukálhatnak
egy enzimet, vagy az enzimek csoportját. Az alkalmazott gyógyszer
induktív hatása befolyásolhatja más szerek lebomlását, ami gyógyszer
interakciók egyik fontos oka.
A gyógyszerek saját lebontásukat is fokozhatják (metabolikus tolerancia)
A klinikai gyakorlatban használt gyógyszerek széles köre hozhat létre
indukciót (gyógyszer–gyógyszer interakció), mint az omeprazol, rifampin,
carbamazepin stb.
Gyógyszer-metabolizmus 7.
Citokróm P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 4.
Gátlás
Az enzimgátlás létrejöhet kompetitív és nem kompetitív (a
gyakorlatban gyakrabban) úton. Eredményeképpen csökken
az egyes gyógyszerek vagy endogén szubsztrátok (pl.
tesztoszteron) metabolizmusa.
Az orvosi gyakorlatban alkalmazott gyógyszerek közül több is
okozhat gátlóhatást. Ilyenek például a cimetidin, a fluconazol,
a fluoxetin és az erythromycin, ez egyben a gyógyszerek
közötti interakció egyik fontos típusa.
Néhány vegyület, amely gátlolja a CYP3A4 enzimet egyben
gátolhatja a P-glikoproteineket (Multidrug Efflux Transporter
P-glycoprotein) (pl. amiodaron, clarithromycin, erythromycin,
ketoconazol).
Gyógyszer-metabolizmus 7.
Citokróm P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok)
5.
Glükuronil transzferáz
Általános jellemzők
Glükuronil transzferáz egy csoportja az enzimeknek amelyek
a II.- fázisú gyógyszerlebontásban részt vesznek.
Szubsztrát specifikus
, de részleges átfedés van más enzimekkel.
A
glükuronsav konjugációját katalizálja
a gyógyszermolekulák
aktív központjához, úgy mint -OH, -COOH, -SH és -NH2.
A reakció mechanizmusa
Az
UDP-glükuron-sav
tekinthető az
aktív glükuron átadónak
,
amely
UTP-ből és glükóz-1-foszfátból képződik
.
A glükuronil transzferáz így képessé válik arra, hogy katalizálja a
xenobiotikumok aktív magjának a konjugációját.
Lokalizáció és indukció
A glükuronil transzferáz elsődlegesen az endoplazmatikus
retikulumban lelhető föl.
Ez az
egyetlen
ismert
II. fázisú
enzimtípus amelyik gyógyszerekkel
indukálható
, amiből az is következik, hogy a gyógyszer-gyógyszer
interakciók egyik oka lehet.
Gyógyszer-metabolizmus 8.
KIÜRÜLÉS / ELIMINÁCIÓ
A különböző gyógyszerek és azok bomlástermékei a kiválasztódás
(excretio) révén főleg a veséken át a vizelettel és a bélsárral ürülnek
a szervezetből.
Amennyiben a kiürülés nem teljes, a testidegen anyagok
akkumulálódhatnak, ami később károsan hathat a szervezetre.
•
A gyógyszerek eliminációja történhet a vizelettel, a bélsárral (a fel
nem szívódott vagy az epével kiválasztott szerek), a nyállal, az
izzadással, a könnyel (az újszülöttekbe gyógyszert vehetnek fel) és a
tüdő (pl. alkoholok és inhalációs általános érzéstelenítők).
•
A gyógyszerek kiürülésének szempontjából az előbb említett utak
mindegyike szóba jöhet, de az alkalmazott szerek többsége a
veséken át a vizelettel ürül a szervezetből. Ez a legfontosabb út a
gyógyszerek kiválasztása szempontjából.
A gyógyszerek kiürülése 1.
Másik gyakori elimináció amikor a gyógyszereket a májsejtek
választják ki és az epével a bélbe ürülnek, majd a bélsárral távoznak a
szervezetből (pl. rifampincin, indometacin, ösztradiol).
A gyógyszerek újra felszívódhatnak a bél lumenéből, létrehozva
entero-hepatikus recirkulációt. A gyógyszer szervezetben való
jelenléte ezért időben nyújtottá válik.
A gyógyszerek kiürülése 2.
A vesén át történő kiürülés
A vesén át történő gyógyszer
kiválasztás három egymástól
elkülönülő folyamat eredője: vese
glomerulusai filtráció, a tubulusok
aktív szekréció révén eliminálják a
hatóanyagokat. A kiválasztott
anyagok egy része azonban a
tubulusokból passzív módon
reabszorbeálódhat.
Kiválasztódás a vesén át 1.
Filtráció (passzív)
Számos gyógyszer kis molekulatömeggel bír ezért a glomerulusokban
szabadon filtrálódhat.
A szérumproteinekhez erősen kötődő anyagok filtrációja kisebb, mert
a plazmafehérjék túl nagyok.
A glomeruláris filtráció aránya újszülött egyedekben akár 30–40%-al
is kisebb lehet mint a felnőttekben.
Szekréció (aktív)
A vese proximális tubulusaiban két szállítómechanizmus felelős a
Gyógyszerek ultrafiltrátumba történő kiválasztásáért. Az egyik rendszer
a szerves savakat, míg a másik a bázisokat választja ki.
A folyamat a koncentrációgrádiens ellenében zajlik és energiát igényel.
A szállítófehérjék kötőhelyeiért folytatott versengés miatt, ez a folyamat
is az egyik kiváltó oka lehet a gyógyszer interakcióknak.
A plazmafehérjékhez való kötődés a tubuláris szekréciót csak kis
mértékben gátolja, mert a gyógyszerek affinitása nagyobb a szekréciót
végző szállító rendszerhez, mint a szérumproteinekhez.
A gyógyszerek kiürülése 3.
Kiválasztás a vesén át 2.
Reabszorpció
A reabszorpciót a vesetubulusok végzik; csak néhány
vegyület, köztük a szervezet számára fontos anyagok (pl.
glükóz) képesek aktívan reabszorbeálódni.
A nem ionizált gyenge savak és bázisok reabszorpciója
egyszerű passzív diffúzióval megy végbe. A folyamat a
szer lipoidoldékonysága, a pK értéke, valamint a vizelet és
vér közötti koncentrációgrádiense alapján jön létre.
A reabszorpciót a vizelet pH értékének változása
befolyásolja, mert az meghatározza a gyenge savak és
bázisok ionizációjának a mértéket.
Például a vizelet savanyítása csökkenteni fogja az ionizált
savi karakterű vegyületek arányát ami elősegíti azok
reabszorpcióját.
A gyógyszerek kiürülése 4.
A gyógyszerek renalis clearance
A renalis clearance megadja, hogy a vesék egységnyi idő alatt (perc, óra)
mekkora térfogatú plazmát tisztítanak meg az adott vegyülettől.
Számítása:
ahol U = a gyógyszer koncentrációja a vizeletben milliliterenként (/ml),
V = a kiválasztott vizelet mennyisége percenként (/perc)
P = gyógyszer koncentrációja a plazmában milliliterenként (/ml),
Amennyiben a gyógyszer csak filtrációval választódik ki (pl. inzulin) a
clearance meg fog egyezni a glomeruláris filtrációs rátával
(GFR; 125–130 ml/perc).
Amikor a kiválasztás filtrációval és szekrécióval teljes mértékben
történik (pl. para-amino-hippursav) a gyógyszer clearance meg fog
egyezni a teljes plazma clearance-vel (650 ml/perc).
A 130 és 650 ml/min közötti clearance értékek arra utalhatnak, hogy a
szer filtráció és szekréció révén választódik ki a vesékben, de
részlegesen reabszorbeálódik.
A gyógyszerek kiürülése 5.
A teljes test clearancet (Total body clearance, Cl) a renalis
clearance (Cl
r
)és a metabolikus clearance (Cl
m
) összege adja.
Számítása:
Cl
r
= ke * Vd (renalis clearance) és
Cl
m
= km * Vd (metabolikus clearance)
megjegyzendő a
Cl = Clr + Clm
ami kiszámítható még úgy is Cl=Dózis/AUC
A veséken át történő gyógyszerkiválasztást számos tényező
befolyásolja, az állat kora (fiatal állatokban a kiválasztás
mechanizmusai nem fejlődtek ki teljesen), más gyógyszer, betegség.
Veseelégtelenségben a renalis clearance szignifikánsan csökken.
Ez a gyógyszerek nagyobb plazmaszintjét eredményezheti.
A kis terápiás indexű vegyületek adagolása estén ezért a pontos,
egyedi adag megállapítása szükséges.
A gyógyszerek kiürülése 6.
Kiválasztás a májjal
A máj a test méretéhez képest viszonylag nagy szerv (1500 g/70 kg),
rendkívül jó a vérellátása (1 ml/g/perc), ezért nagy jelentősége lehet a
xenobiotikumok kiválasztásában.
A máj extrakciós arányát (hányadát) úgy számolják ki, hogy a máj által
eltávolított gyógyszer mennyiségét elosztjuk a májba jutott teljes
gyógyszermennyiséggel. Amennyiben az adott szer kizárólag a májjal
választódik ki, akkor ez az arány 1.
A májon át nagyon jól eliminálódó gyógyszerek esetében a
máj-clearance elérheti akár az 1500 ml/perc értéket is.
-
A máj gyógyszerkiválasztó szerepének elemzésekor figyelembe kell
venni a korábban már tárgyalt first-pass hepaticus metabolismust is
(first-pass effect).
- A máj betegségei, májelégtelenség esetén azok a gyógyszerek,
amelyek egyébként a first-pass hatás révén metabolizálódnának a
szokásosnál nagyobb koncentrációt érhetnek el a plazmában, ezért
Az ilyen betegekben egyedi dózisbeállítás szükséges.
A gyógyszerek kiürülése 7.
A gyógyszerek kiürülése 8.
A first-pass miatt az orálisan adott szerek biológiai hasznosulása csökken.
Például, ha egy adott szer máj- extrakciós hányadosa 1, akkor a biológiai
hasznosulása 0%. A lidokain esetében az extrakció aránya 0,7, ezért az
orális biológiai hasznosulása 30%
AZ ENTROHEPATIKUS CIRKULÁCIÓ
ÉS A GYÓGYSZEREK KIÜRÜLÉSE
Document Outline - A GYÓGYSZEREK TRANSZPORTJA
- FELSZÍVÓDÁS – Biológiai hasznosulás 2.
- Gyógyszerbeadási módok
- Gyógyszerbeadási módok - Orális beadás 6.
- MEGOSZLÁS 1.b.és a vízterek aránya
- Gyógyszer-metabolizmus 7.Citokróm P-450 monooxigenáz (kevert funkciójú oxidázok) 2.
- A gyógyszerek kiürülése 8.
Dostları ilə paylaş: |