Farmakokinetika

Farmakologie v produkci potravin

Farmakokinetika

Působení léčiva na organizmus je výsledkem vzájemných interakcí mezi léčivem a organizmem. Farmakokinetika sleduje osud léčiva v organizmu, tj. to, „co organizmus dělá s léčivem“. Osud léčiva v organizmu je ovlivněn mechanizmy absorpce léčiva z místa podání, jeho distribuce tělním (krevním, lymfatickým) oběhem a eliminace léčiva z organizmu cestou biotransformace a exkrece. Farmakokinetika se zabývá studiem těchto mechanizmů, včetně časové závislosti změn koncentrace léčiva v jednotlivých tělních kompartmentech.

Význam buněčných membrán pro pohyb léčiva a jeho účinek

Buněčná membrána umožňuje, popř. znemožňuje pohyb látek ven a dovnitř buněk. Je tvořena fosfolipidovou dvojvrstvou s molekulami cholesterolu a vnitřní a vnější vrstvou proteinů. Léčiva rozpustná v tucích procházejí biologickou membránou přes fosfolipidovou dvojvrstvu, léčiva rozpustná ve vodě prostřednictvím integrálních proteinů, v jejichž ose se nacházejí tzv. vodní kanály (póry s elektrickým nábojem, naplněné vodou).

Mechanizmy prostupu léčiv biologickými membránami

K nejvýznamnějším způsobům přenosu látek patří difuze přes fosfolipidovou dvojvrstvu a transport léčiv prostřednictvím přenašečů. Difuze léčiv vodními póry není kvantitativně významná, velikost většiny léčiv přesahuje rozměry póru (cca 0,4 nm).

Prostá difuze fosfolipidovou dvouvrstvou

- patří k nejčastějším transportním mechanizmům léčiv

- je pasivní, tj. nevyžaduje dodání energie

- probíhá podle koncentračního gradientu

- přenášeno pouze léčivo, nikoliv nosná tekutina

- rychlost prostupu určena rozpustností léčiva v tuku, resp. koeficientem rozpustnosti voda/tuk daného léčiva

- dobře přenášeny látky lipofilní (např. O₂, N₂, benzen)

- nesnadno prostupují nedisociované, neionizované polární molekuly (např. voda, CO₂)

- léčiva v ionizovaném stavu a nepolární makromolekuly neprostupují

Prostup membránovými vodními póry

- průstup malých hydrosolubilních molekul a iontů

- podle koncentračního gradientu buď prostou (pasivní) difuzí anebo filtrací vlivem rozdílného hydrostatického a osmotického tlaku na obou stranách buněčné

- difuzí prostupuje pouze léčivo, při filtraci dochází k přestupu léčiva i nosné tekutiny

- limitující faktor: relativně malá velikost pórů

Spojení s transmembránovým přenašečovým systémem

- enzymové systémy umožňující přenos velkých hydrofilních molekul

- přenašečové, tzv. carrierové proteiny vykazují substrátovou specifitu vůči léčivům

- vmezeřeny do buněčné membrány, po navázání léčiva změní svoji konformaci, uvolní přenášené léčivo na opačné straně membrány a následně se vrátí do původní pozice, tímto způsobem jsou přenášeny např. cukry, aminokyseliny,ionty kovů, neurotransmitery apod.

- pracuje pasivně (tj. bez dodání energie), a to ve směru koncentračního gradientu (tzv. facilitovaná, usnadněná, podporovaná difuze), nebo je pro přenos látek potřeba energii dodat (tzv. aktivní transport)uskutečňovaný proti koncentračnímu gradientu, energie je obvykle dodána spřažením s hydrolýzou ATP (např. Na⁺/K⁺/ATPázová pumpa)

Pinocytóza, fagocytóza

- pinocytóza (přenos tekutin) a fagocytóza (přenos pevných látek) se uplatňují při přenosu makromolekul léčiv

- invaginace (vchlípení) v buněčné membráně, která se oddělí a vytvoří malou vakuolu s mimobuněčným obsahem

- obsah je uvolněn do prostoru cytoplazmy, nebo přenesen na opačnou stranu buňky a uvolněn do extracelulárního prostoru.

Cesty aplikace léčiva

Aplikaci léčivé látky do organizmu lze dělit podle dosažení účinku léčiva na aplikaci lokální (topickou, místní) a systémovou (celkovou), podle cesty podání léčiva na enterální (perorální, rektální), parenterální (intravenózní, intraarteriální, intrakardiální, intramuskulární, subkutánní, intraperitoneální, intraartikulární, intraokulární, intrathekální, subdurální aj.), orální, inhalační a dermální, resp. podle farmakokinetiky na extravazální (extravaskulární) s fází absorpce léčiva z místa podání a intravazální (intravaskulární) s přímou distribucí léčiva do krevního oběhu.

Lokální a celková aplikace

- dosažení místního terapeutického účinku, tj. stavu, kdy účinná látka zůstává v místě podání a nevstupuje do systémové cirkulace

- zásypy, masti, pasty, náplasti či roztoky aplikované na kůži a epiteliální povrch sliznice (sliznice spojivky, nosohltanu, orofaryngu, pochvy, trávicího traktu, močových cest), inhalační broncholytika apod.

- nevýhoda: výskyt případných alergických reakcí exponovaného povrchu kůže či sliznice.

- lokální aplikace s dosažením systémového účinku: léčivo přestupuje přes bariéru kůže, resp. sliznice do přilehlých krevních nebo lymfatických kapilár a dále do systémové cirkulace. (hormonální substituční terapie, antikoncepční přípravky, nikotinové náplasti, veterinární spot-on/pour-on přípravky)

- celková aplikace: dosažení systémového účinku, tzn. stavu, kdy účinná látka cíleně vstupuje do krevního oběhu (podání enterální, orální, parenterální, inhalační a transkutánní).

Enterální a parenterální aplikace léčiva

Při enterálním (perorálním, rektálním) podání léčivo vstupuje do trávicího traktu. Po perorální aplikaci (p.o.) je léčivo v žaludku nebo ve střevě uvolněno (deliberováno) z lékové formy, poté kapilárami ve stěně trávicího traktu přejde jaterní žílou (venaportae) do jater, kde podstupuje tzv. „firstpasseffect“, tj. ztrátu léčiva při prvním průchodu játry. Výhodou rektálního podání je rychlý nástup účinku léčiva, jelikož žilní zásobení rekta z větší části přechází přímo do dolní duté žíly, potažmo do systémové cirkulace.

Parenterální intravenózní (i.v.), intraarteriální (i.a.), resp.intrakardiální aplikace léčiva umožní jeho přímou distribuci do krevního oběhu. Při intramuskulárním (i.m.), subkutánním (s.c.) nebo intraperitoneálním (i.p.) podání dochází nejdříve k absorpci léčiva z místa aplikace do přilehlých kapilár a poté do krevního oběhu.

Orálně jsou léčiva podávána k dosažení systémového i místního účinku. Systémový efekt je zajištěn podáním léčiva sublingválně (pod jazyk) nebo bukálně (na sliznici dutiny ústní). Léčivo je vstřebáno sliznicí dutiny ústní a přechází horní dutou žílou do krevního oběhu.

Inhalačně jsou aplikována jak léčiva s celkovým účinkem přestupující do systémové cirkulace (např. celková inhalační anestetika), tak léčiva s účinkem lokálním (např. antiastmatika).Dermálně jsou aplikována léčiva s lokálním i celkovým účinkem.

Extravaskulární a intravaskulární aplikace léčiva

Při extravaskulárním podání léčiva dochází nejdříve k absorpci léčiva z místa podání do přilehlých kapilár a k jeho následné distribuci krevním oběhem. Intravaskulární aplikace je charakterizována přímým nástupem distribuce léčiva v systémové cirkulaci. U obou způsobů podání léčiva následuje po distribuci fáze eliminace léčiva).

Absorpce léčiv

Při absorpci proniká léčivo z místa aplikace do přilehlých krevních nebo lymfatických vlásečnic a dále do systémové cirkulace. Absorpce léčiva je významně ovlivněna cestou jeho podání, vlastnostmi buněčných membrán a fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiva a prostředí. Uplatňuje se pouze u extravaskulárního podání léčiva.

Průběh absorpce závisí na farmaceutické fázi interakce léčiva s organizmem, tj. na míře dezintegrace lékové formy a uvolnění účinné látky. Podle množství léčiva vstřebaného z místa podání rozlišujeme absorpci úplnou a neúplnou. Úplnost a rychlost absorpce léčiva určuje rychlost nástupu účinku, intenzitu a délku terapie.
Faktory ovlivňující rychlost a úplnost absorpce:

- způsob aplikace léčiva do organizmu: rychle vstřebávána po inhalačním podání (výstelka alveol je velmi dobře prostupná především pro lipofilní, těkavá léčiva a pro plyny), k rychlému nástupu účinku dochází rovněž při intramuskulárním, subkutánním či rektálním podání, pomalá a zpožděná absorpce je typická pro perorální aplikaci, nejrychlejší nástup účinku léčiva se projeví po intravaskulárním podání (nejde o absorpci léčiva, ale o distribuci),

- vlastnosti léčiva: molekulová hmotnost, polarita, lipofilita,

- léková forma léčiva: galenická úprava léčiva (tj. léková forma), např. vodný roztok léčiva je absorbován rychleji v porovnání s olejovým roztokem, suspenzí či pevnou lékovou formou,

- koncentrace léčiva: koncentrační gradient,

- prokrvení a velikost absorpční plochy.

Absorpce léčiv po perorální aplikaci

- ve všech úsecích trávicího traktu

- dostatečně velká absorpční plocha traktu

- rozdíly pH v jeho různých částech

- promíchávání obsahu GIT umožňující kontakt zažitiny se stěnou žaludku a střev

- intenzita závisí na vlastnostech léčiva a specifičnosti trávicího traktu

- absorbce léčiv do kapilár ve stěně trávicího traktu a přechod portální žílou (venaportae) do jater (metabolizace, „firstpasseffect“, tj. efekt prvního průchodu léčiva játry)

- k nevýhodám absorpce léčiv v trávicím traktu patří jejich rozklad vlivem nízkého pH žaludeční šťávy, popř. jejich metabolizacebachorovou mikroflórou nebo jaterními enzymy s následným ovlivněním účinnosti léčiva, dále narušení činnosti bachorové mikroflóry přežvýkavců nebo dráždění sliznice trávicího traktu perorálně podanými léčivy

Absorpce z jednotlivých úseků trávicího traktu

Dutina ústní

- velmi málo preparátů

-sliznice jako liposolubilní membrána

- rychle se vstřebávají látky neionizované, lipofilní

- následný přechod horní dutou žílou do systémové cirkulace

- účinek nastupuje velmi rychle a v plném rozsahu

- orálně podaná léčiva aplikována sublingválně (pod jazyk) nebo bukálně (na sliznici tváře)

Žaludek

- sliznice charakter liposolubilní membrány

- dobrý prostup látek lipofilních, neionizovaných

- slabé kyseliny v nedisociované formě, snadno přestupují do přilehlých kapilár

- slabé zásady jsou disociovány, kumulují se v žaludeční šťávě (tzv. iontová past pro slabé báze) a následně vstupují do tenkého střeva

Tenké střevo

- rozsáhlá plocha pro absorpci léčiv

- rychlost difuze: stupeň ionizace a liposolubilita

- bazická léčiva a slabé kyseliny jsou ze střeva dobře absorbovány

Tlusté střevo a rektum

- především zahušťování střevního obsahu popř. absorpce aktivními procesy

- výhoda absorpce léčiva z rekta: rychlý nástup účinku (část léčiva přechází dolní dutou žílou do systémové cirkulace, část léčiva do jater a následně metabolizována)

- nevýhoda rektálního podání: dráždění sliznice, neúplné uvolnění léčivé látky

Faktory ovlivňující absorpci léčiv sliznicí trávicího traktu

- fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva: vliv ionizace, velikosti a chemické struktury molekuly, rozpustnosti léčiva ve vodě, resp. v tucích,

- koncentrace léčiva: přímá souvislost s koncentračním gradientem léčiva,

- léková forma: galenická dostupnost účinné látky,

- fyzikální a chemické interakce: fyzikální a chemické interakce léčiva s jiným léčivem, se složkami potravy aj.,

- morfologické a funkční rozdíly v anatomii a fyziologii trávicího traktu u různých druhů zvířat,

- motilita a sekrece v žaludku a střevech: sekrece žaludeční šťávy, žluči, trávicích šťáv,

- objem tekutin v trávicím traktu: při velkém objemu tekutin v trávicím traktu dochází k naředění léčiva, ke snížení koncentračního gradientu a k opoždění a snížení absorpce léčiva,

- průtok krve a lymfy stěnou žaludku nebo střeva: při zpomalení průtoku krve a lymfy se absorpce snižuje,

- narušení strukturní a funkční integrity epitelu trávicího traktu:patologické změny (např. zánět) vyvolávají překrvení sliznice, což vede ke zvýšení absorpce léčiv v místě poškození, naopak při degenerativním poškození sliznice může dojít ke snížení míry absorpce léčiva,

- biotransformace léčiva: enzymy mikroflóry a sliznice GIT mohou léčiva rozkládat.

Firstpasseffect

Firstpasseffect (FPE) neboli účinek prvního průchodu játry se projevuje u léčiv, která jsou do organizmu podána enterální cestou. Léčiva jsou absorbována kapilárami ve stěně trávicího traktu, přestupují portální žílou (venaportae) do jater, kde dochází ve většině případů k inaktivaci určité části léčiva a ke snížení jeho biologické dostupnosti pro tkáně.

Léčiva s vysokým FPE, tj. léčiva výrazně metabolizovaná při prvním průchodu játry, jsou pro cílové tkáně málo biologicky dostupná (tj. málo farmakologicky účinná).

Mezidruhové rozdíly a jejich vliv na absorpci léčiv

Carnivora (masožravci)

- relativně krátký trávicí trakt se silnou stěnou

- absorpce léčiv především v kraniální části

- vrozený zvracecí reflex

Herbivora (býložravci)

Monogastrická zvířata (např. koňovití, prase, morče, králík):

- objemné střevo a tračníkys aktivní mikrobiální degradací celulózy

- střevní mikroflóra citlivá na širokospektrální antibiotika, jejich podání per os může vést k poškození činnosti těchto mikroorganizmů

- koně nemají žlučový měchýř, žluč je vylučována játry a žlučovody odváděna přímo do dvanácterníku, žaludeční stěna je rigidní, kůň nezvrací, venózní odtok z rekta koně vyúsťuje do portální žíly, léčivo podané koni per rectumje metabolizováno v játrech.

Polygastrická zvířata (Ruminantia – přežvýkavci):

- velkoobjemový předžaludek s aktivní mikrobiální aktivitou

- aplikace léčiv per os se nedoporučuje: absorpce léčiva z důvodu naředění bachorovou tekutinou opožděná, reálné nebezpečí inaktivace léčiva mikroflórou bachoru, resp. inaktivace mikroorganizmů bachorové mikroflóry podaným léčivem s širokospektrálním účinkem.

Absorpce léčiv po intramuskulární aplikaci

- léčiva ve formě sterilních izotonických a nedráždivých vodných roztoků či suspenzí nebo olejových roztoků

- léčiva aplikovaná injekčně do svalu přecházejí do krevních nebo lymfatických vlásečnic

- léčiva v olejovém vehikulu působí dlouhodobě a často se deponují v místě vpichu

- rychlost absorpce dána koncentračním gradientem a typem svalové skupiny

- podání vazokonstrikčních látek, poruchy či otok svalu snižují vstřebávání

Absorpce léčiv po podkožní aplikaci

- ovlivněna prokrvením podkoží

- izoacidní a izotonické: minimalizace rizika lokálního dráždění tkání a vazokonstrikce

- nejsou podávána léčiva v olejovém vehikulu

- zvýšení absorpce: masáží nebo zahříváním místa aplikace, podáním látek zlepšujících prokrvení kůže,aplikací enzymu hyaluronidázy (rozrušuje pojivovou tkáň v místě vpichu)

- snížení absorpce: např. podáním vazokonstrikčních látek

Absorpce léčiv po inhalační aplikaci

- nemá ve veterinární medicíně kvantitativní význam

- liposolubilní léčiva absorbována mechanizmem prosté difuze

- velmi snadno a rychle se vstřebávají plyny a páry (např. celková inhalační anestetika)

- obousměrná prostá difuze podle koncentračního gradientu

- působí okamžitě, nepodstupují cestu přes játra

Absorpce léčiv kůží

- aplikována léčiva s účinkem lokálním i celkovým

- rychlost vstřebání léčivlze zvýšit rozrušením zrohovatělé vrstvy pokožky, použitím vhodné lékové formy léčivého přípravku, aplikací látek zvyšujících prokrvení

- snadnější prostup lipofilních látek s malými molekulami

- výhoda: obejití efektu prvního průchodu játry

- transepidermálně, cestou mazových žláz, cestou potních žláz, cestou chlupových folikulů

Absorpce léčiv epiteliálním povrchem sliznice

- princip obdobný jako u kožní aplikace

- léčiva aplikována většinou lokálně

- dobře vstřebána lipofilní léčiva

Intravaskulární aplikace léčiv

- léčivo podáno přímo do krevního oběhu (do systémové cirkulace)

- nelze tedy hovořit o absorpci léčiva z místa podání, jelikož nastupuje přímo fáze distribuce léčiva

- zajišťuje okamžitou biologickou dostupnost léčiva

- vodné roztoky nemusejí být z důvodu okamžitého naředění izotonické s krevní plazmou

- lze aplikovat i některé dráždivé roztoky (žilní stěny relativně málo citlivé, navíc léčivo je okamžitě naředěno krví)

- nesmějí se podávat léčiva v olejových vehikulech, suspenze, hemokoagulující nebo erytrocyty hemolyzujícípřípravky