Antibakteriální chemoterapie Předpoklady pro úspěšnou antimikrobiální terapii

Antibakteriální chemoterapie

Předpoklady pro úspěšnou antimikrobiální terapii

• Klinická diagnóza.

• Mikrobiologická diagnóza.

• Kultivace a citlivost.

• Výběr antibiotika.

• Určení dávky a způsobu a délky aplikace.

• Doplňková terapie, výživa, ošetřování - aplikace protizánětlivých léků, antidiarhoik, expektorans, bronchodilatatorů, ...

Kombinace antibiotik

• baktericidní peniciliny cefalosporiny aminoglykosidy trimetoprim/sulfonamidy nitrofurany metronidazol chinolony

Rozdělení antibiotik podle mechanismu účinku

• Inhibice syntézy buněčné stěny

• Narušení funkce buněčné membrány

• Inhibice syntézy proteinů

• Inhibice syntézy nukleových kyselin

• Inhibice DNA závislé RNA polymerázy

• Inhibice intermediárního metabolismu

Chyby v antimikrobiální terapii

• nesprávná diagnóza, jedná se o virózu, ne bakteriální infekci

• mikroorganismus není citlivý na zvolenou látku

• jestliže je citlivý, je rezistentní

• antibiotikum nestačí na multifaktoriální infekci

• nevhodná kombinace antibiotik

• nastala superinfekce rezistentních patogenů

• reinfekce původními, nebo jinými patogeny

• nedostatečná drenáž u chirurgické infekce, nebo bylo přítomno cizí těleso

• proniknutí antibiotika do místa infekce bylo ztíženo zánětem, buněčným detritem, porušením tkání, abscesy, ...

• nevhodný způsob aplikace, nebo nesprávná dávka

• přerušení terapie kvůli vedlejším účinkům

• předepsaná dávka není dodržena (ze strany majitele)

Inhibice syntézy buněčné stěny

• Je podkladem baktericidního účinku antibiotik

• Antibiotika se navážou na enzymy, které se podílejí na syntéze buněčné stěny bakteriální buňky a tím se bakteriální buňka přestane dělit

• Beta - laktamová antibiotika inhibují syntézu bakteriální stěny blokádou transpeptidačních reakcí, podílejících se na příčném zpevnění buněčné stěny

• Glykopeptidová antibiotika inhibují syntézu stěnového pentapeptidu

• Bacitracin inhibuje přenos hotového stavebního bloku do buněčné stěny

• Peniciliny, cefalosporiny, bacitracin, vankomycin

Porušení buněčné cytoplazmatické membrány

• Mění permeabilitu buněčné stěny a tím způsobují ztrátu její osmotické celistvosti. Tyto antibiotika obsahují hydrofilní a lipofilní oblasti, vážou se na buněčnou stěnou, v níž se vážou na lipofilní součásti. Vodou, kterou s sebou nesou zvětšují povrch buňky dokud se membrána nezhroutí. Jejich efektivita závisí na množství fosfolipidů v buněčné membráně a jejich schopnosti pronikat stěnou buňky. Mnoho z těchto látek je toxických, což je vylučuje ze systematického používání. Výjimku tvoří některé antifugální látky, které využívají odlišnosti buněčné membrány hub.

Porušení buněčné cytoplazmatické membrány

• Polyenová antibiotika – amfotericin B – narušují cytoplazmatickou membránu a tím způsobují lýzu kvasinkového mikroorganismu

• Polymyxiny, polyeny - amphotericin B, imidazoly

Baktericidní inhibitory syntézy proteinů:

• Vzniká zásahem na různých místech ribosomu

• Tetracykliny, aminoglykosidy, chloramfenikol, makrolidy, linkosamidy,

Inhibitory syntézy mikrobiálních nukleových kyselin

• Zasahují do replikace nebo transkripce DNA

• Chinolová antibiotika – inhibují DNA – gyrázu inhibují rozvolnění DNA během replikace

• Rifampicin – inhibuje DNA – dependentní RNA – polymerázu, tím syntézu bakteriální RNA

Inhibitory intermediárního metabolismu

• Je podkladem bakteriostatického účinku

• Sulfonamidy – inhibuje syntézu bakteriální syntézu kyseliny listové

Mechanismus vzniku rezistence

• SNÍŽENÍ INTRACELULÁRNÍ KONCENTRACE ANTIBIOTIKA (TTC, PNC, aminoglykosidy)

• zvýší eflux, sníží permeabilitu zevní membrány, sníží transport cytoplazmatickou membránou

• INAKTIVACE ANTIBIOTIKA(beta – laktamová antibiotika)

• MODIFIKACE CÍLOVÉHO MÍSTA(modifikace gyrázy, změna PBP)

• OBCHVAT CÍLOVÉHO MÍSTA

Rezistence

• Primární – geneticky podmíněná necitlivost bakterií na ATB bez předchozího kontaktu s ATB

• Sekundární- až v průběhu terapie, selekce rezistentních kmenů, které se nacházejí v bakteriální populaci.

Peniciliny

Sir Alexander Fleming

• 1881 - 1955

• Anglický lékař a bakteriolog

• 1922 objevil lysozym

• 1928 kultivoval na Petriho miskách stafylokokové kultury, stafylokoky hynou tam, kde se rozrostla plíseň

• 1928 uveřejnil výsledky svých výzkumů, plísňový filtrát nazval penicilínem

• Během 2.světové války se používal penicilin na infikované rány

• 1938 první podání člověku

• 1945 Nobelova cena za medicínu

Začal bych citátem jednoho významného vědce "...podle mne budou do deseti let antibiotika jako léčiva zakázána"

Peniciliny

• Spolu s cefalosporiny tvoří skupinu beta – laktamových antibiotik

• Inhibice posledního stupně syntézy buněčné stěny

• Spektrum: jsou klasifikována jako úzko- nebo širokospektrá v závislosti na individuální látce, rezistenci populace

• Vedlejší účinky a toxicita: orgánová toxicita je vzácná. Může se vyvinout hypersenzitivita - kožní reakce, angioedém, horečka, vaskulitis, eosinofilie, anafylaxe. Je známa zkřížená senzitivita mezi jednotlivými peniciliny.

• Rezistence :tvorba beta – laktamáz, změna vazebných proteinů, omezení průniku bakteriální stěnou

• Indikace : respirační infekce, vhodné k terapii nozokomiálních infekcí

Penicilin G

• Pouze pro parenterální aplikaci

• Účinný na grampozitivní koky – streptokoky, gramnegativní koky – meningokoky, gonokoky

• Rychle a dobře se vstřebává, maximální koncentrace v krvi za po 15 – 30 minutách, účinná koncentrace trvá cca 4 hodiny

• Dobře proniká do většiny tkání, zánět zvyšuje průnik do tkání(např. u CNS)

• Nežádoucí účinky – anafylaktický šok s úmrtím 2 : 100 000,

• Steven – Johnsonův syndrom těžká forma polékového exantému, postihující sliznice a kůži do 30% (rty, sliznici ústní, spojivky, pharynx, genitál)

Penicilin V

• Spektrum účinku – stejné jako u penicilinu G

• Lékem volby u streptokokové anginy

• 1500mg/den

• Stabilní v kyselém prostředí žaludku, rychle se vstřebává

• NÚ – alergické kožní reakce, průjem, zvracení

Penicilin G

• Steven – Johnsonův syndrom těžká forma polékového exantému, postihující sliznice a kůži do 30% (rty, sliznici ústní, spojivky, pharynx, genitál)

• Lyellův syndrom - závažné kožní onemocnění charakterizované vznikem puchýřů a výrazným cárovitým olupováním kůže na velké ploše obv. s následnou infekcí a vředovatěním a celkovými příznaky.

Aminopeniciliny

• Spektrum účinku : G+bakterie, G- bakterie, účinný na Hemophilus influenzae, méně účinné k beta – hemolytickému streptokoku

• Nutná kombinace s inhibitory beta – laktamáz (kys.klavulanová)

Ampicilin a amoxicilin

• Vyšší aktivita vůči gramnegativním bakteriím

• Amoxicilin lépe absorbovám

• Podávají se perorálně

• IMC, infekce dýchacích cest

• Nutná kombinace s kyselinou klavulonovou nebo sulbaktanem, ochrana před destrukcí beta - laktamázami

Peniciliny rezistentní vůči beta - laktamázám

• Oxacilin

• Jedinou indikací je infekce způsobená stafylokoky, které produkují beta - laktamázu

• Podávat nalačno

Kombinace antibiotik s inhibitory beta - laktamáz

• Inhibitory beta – laktamáz – antibakteriálně neúčinné látky, kombinují se s antibiotikem

• Kyselina klavulanová – inhibice beta – laktamáz, které produkují bakterie, aby inaktivovaly antibiotikum

• Sulbaktam – podobné účinky jako kyselina klavulanová, lze ho kombinovat s cefalosporiny

• Kombinací antibiotika s inhibitorem beta – laktamáz dochází k rozšíření antimikrobiálního spektra daného antibiotika

Nežádoucí účinky antibiotik

• Toxicita – nepůsobí na živočišné buňky, působí dráždivě, zvyšují excitabilitu mozkové kůry, při intramuskulárním podání vyšší koncentrace penicilinu - místní bolestivost,ulcerace, tromboflebitida, degenerace nervu, nauzea, zvracení, průjem, enteritida – způsobená narušením rovnováhy střevních mikroorganismů

Cefalosporiny

• Řadí se do skupiny beta – laktamových antibiotik

• Inhibice syntézy buněčné stěny bakterií zásahem do syntézy peptidoglykanu

• Aktivace autolytických enzymů

• Baktérie zbobtná a praskne

• Antimikrobní spektrum – grampozitivní i gramnegativní baktérie

• Nežádoucí účinky – tromboflebitida, nitrosvalovou aplikaci je vhodné spojit lokálním anestetikem, změny v krevním obraze, pseudomembranózní kolitida

Rezistence vůči cefalosporinům

• Tvorbou beta – laktamáz

• Změnou vazebních proteinů

• Snížení permeability zevní membrány buněčné stěny

Cefalosporiny I.generace

• Antimikrobiální spektrum – grampozitivní koky, gramnegativní baktérie – E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis

• Infekce močových cest, chirurgická profylaxe, stafylokoková a streptokoková endokarditida,sepse, infekce měkkých tkání, kostí a kloubů, empirická léčba

• Nepronikají do CNS

• Cefazolin, cefalotin, cefalexin

Cefalosporiny II.generace

• Dobrá a téměř vyrovnaná účinnost na grampozitivní i gramnegativní bakterie

• Cefuroxim, cefamandol

• IMC, infekce žlučových cest, těžká akutní bakteriální bronchitida nereagující na penicilin, infekce při alergiích na penicilin, profylaxe u chirurgických výkonů

Cefalosporiny III.generace

• Rozšířená působnost na gramnegativní baktérie

• Pronikají do CNS

• Meningitidy u novorozenců a kojenců v kombinaci s ampicilinem, těžké pseudomonádové infekce, Hemophilus influenzae, novorozenecké pneumonie, novorozenecké salmonely a shigelózy, epiglotitis, infekce měkkých tkání a kloubů, neuroborelióza

• Nežádoucí účinky – i.m. aplikace – silná bolestivost, tromboflebitida, nefrotoxicita, poruchy krvácivosti

Cefalosporiny IV.generace

• Vysoká účinnost na grampozitivní i gramnegativní bakterie

• Pouze pro parenterální aplikaci

• Proniká do CNS

• Cefpiron, cefepim

• Sepse, meningitida, komplikované infekce MC, dýchacích cest

• Vitální indikace nebo infekce způsobená rezistentním kmenem

Monobaktamy

• Antibiotika s monocyklickým betalaktamovým kruhem

• Působí na aerobní gramnegativní bakterie, vůbec nepůsobí na grampozitivní bakterie

• Špatně se vstřebávají po p.o.podání, podávají se pouze parenterálně

• Sepse, břišní infekce,

Karbapenemy

• Základní chemickou strukturou je beta – lalktamový kruh

• široké spektrum účinku, grampozitivní, gramnegativní, anaeroby

• Dobře pronikají do tělesných tekutina tkání, včetně mozkomíšního moku

Amfenikoly

• Chloramfenikol

• Silný inhibitor syntézy mikrobiálních proteinů

• Rychle a úplně se resorbuje po p.o.podání

• Proniká do všech tělesných tkání a tekutin, do CNS a mozkomíšního moku

• Vysoká toxicita, vzhledem k dostupnosti jiných antibiotik(cefalosporinů) je málo indikací pro užití chloramfenikolu

Chloramfenikol - indikace

• Salmonelová infekce s tyfem

• Meningitidy, epiglotitis, pneumonie vyvolané H. influenzae

• Meningokokové nebo pneumokokové infekce CNS při alergiích na betalaktamová antibiotika

• Mozkový absces

Chloramfenikol – porucha kostní dřeně

• Porucha zrání červených krvinek – při dávce 50mg/kg/den se objevuje téměř vždy, ale většinou po vysazení chloramfenikolu opět vymizí, nemá vztah k vzácně se vyskytující aplastické anémii

• Aplastická anémie – geneticky podmíněné, nezávislé ne dávce ani délce léčby chloramfenikolem, ireverzibilní, fatální, incidence 1:24 000, může přejít do leukémie

Tetracykliny

• Působí bakteriostaticky na mnoho gramnegativních i grampozitivních baktérií

• Silný inhibitor syntézy mikrobiálních proteinů

• Malé riziko vzniku rezistence

• Dobrá absorpce bez přítomnosti potravy

• Dobrá distribuce do tkání a tekutin, špatná distribuce do mozkomíšního moku, vysoká koncentrace ve slinách a slzách(eradikace nosičů meningokoka)

• Poškozuje plod a kojence

• Poškozuje rostoucí zuby a kosti

Tetracykliny

• Širokospektré účinky

• Mykoplazma pneumoniae, chlamydie, leptospira

• Vytvářejí cheláty s kovy a vápníkem, které zhoršují poškození kostí a zubů – v době léčby TTC se nesmí jíst kyselé potraviny a mléčné výrobky

• Nesmí být podány v těhotenství a dětem do 14 let

• NÚ – alergie, Jarish – Herxheimerova reakce, syndrom tukové degenerace v játrech, syndrom počínající intrakraniální hypertenze

Tetracykliny-skupiny

• Základní – tetracyklin, oxytetracyklin

• Modifikované – rolitetracyklin

• 2.generace – doxycyklin

• 3.generace – thiacyklin

• Prodlužuje se sérový poločas, zvyšuje se vazba na krevní bílkoviny, zvyšuje se antibakteriílní účinek

Makrolidy

• Primárně bakteriostatické

• Široké spektrum účinku

• Dobrá snášenlivost (semisyntetické)

• Výborně vstřebatelní z GIT

• Intracelulární průnik

Makrolidy - dělení

• Základní – erytromycin, spiramycin

• Semisynteické (modifikované) –

• Nové skupiny – ketolidy, streptograminy

• roxitromycin, klaritromycin, azitromycin…

• lepší snášenlivost

• výhodnější farmakokinetické vlastnosti

• vyšší aktivita

• nižší toxicita

Makrolidy – spektrum účinku

• G+ - stafylokoky, streptokoky

• Neisserie

• Leptospiry

• Mykoplasmata

• Chlamydie

• Kampylobaktery

• Legionely

• Toxoplasma gondii

• Bordetely…

Makrolidy

• Nárůst rezistence v posledních letech

• - Streptococcus pyogenes (15 %) !!

• - Streptococcus pneumoniae

• Staphylococcus aureus…

• Příčiny : zvyšující se spotřeba v humání i veterinární medicíně – neracionální podávání

Makrolidy – základní indikace

• Infekce vyvolané chlamydiemi, mykoplasmaty, legionelami

• • Alternativa při výskytu penicilinové alergie

• • Kampylobakterové infekce

• • Helicabacter pylori ( s inhibitorem protonové pumpy)