B/3. Az adrenerg transzmisszió preszinaptikus befolyásolásának lehetőségei
Adrenoceptorok
Az adrenoceptorok között három nagy fő csoportot állíthatunk fel, úgy mint α1, α2 és β-receptorok csoportját. Ezen csoportok tovább oszthatók alcsoportokra, de ennek klinikailag csak a β-receptorok esetében van értelme: β1, β2 (és β3) receptorok.
Mivel mindegyik receptor a szimpatikus idegrendszer szolgálatában áll, lényeges a különböző alcsoportok egyenlőtlen megoszlása a szervezetben.
Erre példa a szimpatikus inger hatására felszabaduló noradrenalin, ami a működő vázizomzatban és a coronariákban lényegesen nagyobb számban jelenlévő β-receptorokat izgatva vasodilatációt okoz, míg a vesében, bőrben és a splanchnikus területen a nagyobb számban jelen lévő α-receptorok következtében vasoconstrictio alakul ki.
1. α1-receptor.
Legjellemzőbb előfordulási helye a különböző szervek simaizomzata; a szimpatikus keringési válaszok tekintetében lényeges az erek falában való elhelyezkedés, ahol vasokonstrikciót vált ki.
A jelpálya Gq-protein mediált mechanizmussal indul (foszfolipáz C), tehát a second messenger IP3 és Ca2+.
2. α2-receptor.
Elsősorban preszinaptikus elhelyezkedésű, ahol negatív feedback közvetítését szolgálja, de vannak postszinaptikusan elhelyezkedő α2-receptorok is, pl. az agytörzsi vasomotor areában, ahol a szimpatikus tónust csökkenti, vagy erek falában, ahol vasokonstrikciót vált ki.
A jelpálya Gi-protein mediált mechanizmussal indul, tehát az adenilát-cikláz gátlása révén csökkenti a cAMP szintet.
Ezen mechanizmusok mellett az α2-receptorok izgalma csökkenti a Ca2+csatornák, és fokozza a K+-csatornák vezetőképességét, ami hyperpolarizációt okoz. Ezzel magyarázható a neuronális elhelyezkedés esetén a transzmitterfelszabadulás csökkenése.
3. β-receptorok.
Közös jellemzőjük, hogy a jelpálya Gs-protein mediált mechanizmussal indul, tehát az adenilát cikláz aktiválása révén emelkedik az intracelluláris cAMP-koncentráció.
A β1-receptorok a szívizomban fokozott chronotrópiát, dromotrópiát és inotrópiát közvetítenek, míg a JGA területén reninszekréciót váltanak ki.
A β2-receptorok jellemzően a simaizmokban helyezkednek el, így erek falában, bronchusokban és az uterusban váltanak ki relaxációt, illetve a májban serkentik a glukoneogenetikus aktivitást.
A β3-receptorok a zsírszövetben helyezkednek el, ahol lipolízist serkentenek.
Monoaminerg transzmitterek
1. Dopamin (DA).
A dopmainerg neuronokban szintetizálódik tirozinból, illetve az adrenalin/noradlenalin szintézisének intermediere.
Hatását D-receptorkon keresztül fejti ki: D1 és D5 Gs-proteinekhez kapcsolódik, míg a D2, D3 és D4 Gi-proteinekhez.
Központi idegrendszeri transzmitter:
tractus nigrostriatalisban kolinerg neuronokat gátolnak, mely utóbbiak pedig leszálló GABAerg neuronokat stimulálnak; hiányában a gátlás megszűnik, és hipokinetikus mozgászavar (Parkinsonismus) alakul ki;
mesolimbikus rendszerben felelős a kognitív funkciók normalitásáért; túlprodukciója szerepet játszik a schizophrenia kialakulásában;
limbikus jutalmazási rendszerben végső transzmitterként különböző dependenciák kialakulásáért felelős;
hypothalamikus periventricularis dopaminrendszerben a táplálkozás szabályozásában vesz részt, az emelkedő dopaminkoncentráció csökkenti az éhségérzetet;
hypothalamo-hypophysealis rendszerben a tuberoinfundibularis összeköttetésen keresztül gátolja a prolaktinszekréciót.
2. Noradrenalin (NA).
A kromaffin vezikulában szintetizálódik dopaminból, mely vezikula minden fenil-etil-amint fölvesz.
Hatását α- és β-receptorokon keresztül fejti ki:
szimpatikus postganglionáris neurotranszmitter;
a központi idegrendszerben felelős a normál hangulatért;
az ARAS excitátoros transzmittere;
agytörzsi vasomotor központ egyik transzmittere.
3. Adrenalin (A).
A mellékvesevelőben a kromaffin vezikulából kikerült NA-ból szintetizálódik; szimpatikus hormon.
Hatását α- és β-receptorokon keresztül fejti ki.
4. Serotonin (5-HT).
A központi idegrendszerben szintetizálódik triptofánból: 5-HT = 5-hidroxi-triptamin.
Az alvás-ébrenlét (Raphe-magvak), a hangulat és a táplálékfelvétel szabályozásában vesz részt.
Rendkívül heterogén receptorpopulációval és ennek megfelelően heterogén hatással jellemezhető.
Noradrenalin szintézise és sorsa
A noradrenerg neuron a vérből tirozint vesz fel, melyből a tirozin-hidroxilázL-DOPA-t szintetizál. Ez a dopa-dekarboxiláz hatására alakul tovább dopaminná, mely számára a vér-agy gát átjárhatatlan.
A dopamint a kromaffin vezikula veszi fel, ahol a dopamin-β-hidroxiláz hatására kialakul a noradrenalin. (A mellékvesevelőben ez kikerül a vezikulából, és a feniletanolamin-N-metiltranszferáz hatására alakul adrenalinná.)
A szinaptikus résbe kiáramolt NA-nal a következők történhetnek:
kapcsolódhat preszinaptikus α- és β-receptorokhoz (preszinaptikus α2 → negatív feedback);
a reuptake rendszeren keresztül visszavevődhet a preszinaptikus neuronba (uptake I);
eloxidálódhat a mitokondriumhoz kötött MAO által (a MAO-A elsősorban a NA-t és a 5-HT-t oxidálja, míg a MAO-B sokféle feniletil-amint oxidál);
kapcsolódhat postszinaptikus α- és β-receptorokhoz;
átalakulhat (metilálódik) a posztszinaptikus lokalizációjú COMT által (uptake II).
1. Preszinaptikus serkentés
I. NA felszabadulást fokozó vegyületek (indirekt szipmatomimetikumok)
Az ebbe a csoportba tartozó szerek közös tulajdonsága, hogy mind feniletil-amin származék, így az alapvegyület a következő:
Szintén közös tulajdonság, hogy kémiai úton noradrenalint szabadítanak fel a szimpatikus végkészülékből (NA-hoz hasonló szerkezetük miatt felvételre kerülnek a vezikulába, ahonnan kiszorítják a valódi NA-t), valamint az, hogy tolerancia (tachyphyalxia) alakulhat ki a hatásukhoz.
1. Ephedrin.
Orálisan jól felszívódó, tartós hatású alkaloid, amely átjut a vér-agy gáton. Enyhe stimuláló hatása van a központi idegrendszerre.
Szimpatomimetikus hatása nemcsak a NA felszabadulásának serkentésén alapszik, kis mértékben direkt β2-izgató hatása is van.
Lokális vazokonstriktorként illetve bronchodilatátorként használható, ha gyenge, de tartós hatás elérése a cél. A pszeudoephedrin (egyik enantiomere) nyálkahártyaduzzanatot csökkentő kombinált készítmények alkotórésze lehet.
2. Tyramin.
Nincs terápiás jelentősége. Bizonyos élelmiszerek nagy mennyiségben tartalmazzák (sajt, csirkemáj, pácolt hal, füstölt ételek, vörösbor), ám az ezekkel bevitt tyramin nem fejt ki szisztémás hatást, mert a béltraktusban található MAO-A lebontja.
Klinikai jelentősége régebben volt, amikor is depresszió miatt irreverzibilis MAO-A inhibitorokkal kezelt betegek a fenti élelmiszerekből nagyobb mennyiséget fogyasztottak. Ekkor ugyanis a nagy mennyiségben a keringésbe kerülő tyramin hypertóniás krízist („sajt-reakció”) váltott ki.
3. Amphetamin.
Orálisan felszívódó, tartós hatású vegyület. Könnyen bejut a központi idegrendszerbe, ahol kifejezett psychostimulálns hatással rendelkezik, eufórizál, dependencia kialakulásához vezet. Szintén a központi idegrendszerben csökkenti az étvágyat, ami miatt régen kis dózisokban fogyókúrás szerként használták.
A periférián is indirekt módon ható szimpatikus izgató hatása van (szívfrekvencia, vérnyomás, perifériás vazokonstrikció).
Szerkezetei rokonai:
methylphenidat;
pemolin;
phenmetrazin;
metamphetamin;
MDMA (acstasy).
II. Reuptake gátlása
1. Triciklikus antidepresszánsok.
Az amitriptylin és a desipramin csak a NA visszavételét gátolják, a DA-on nem nagyon fejtenek ki hatást.
2. Cocain.
A leghatásosabb psychostimuláns. Egyaránt gátolja a NA és a DA visszavételét.
Perifériás hatása is van, erélyes vasokonstriktor, ezért a krónikus cocainisták orrnyálkahártyáján ischaemiás necrotikus sebzések alakulnak ki, melyek orrvérzésnek lehetnek a forrásai.
Nem szelektív, irreverzibilis MAO-inhibitor. Elavult szer, régen antidepresszánsként használták. Irreverzibilitása és non-szelektivitása miatt szerepet játszhat a sajt-reakció kialakulásában.
2. Deprenil, selegilin.
Irreverzibilis MAO-B inhibitorok. Mivel a DA-t szignifikánsan a MAO-B oxidálja, ezért ezek a gyógyszerek használhatók a Parkinson-betegség terápiájában. Selegilin → [Jumex].
3. Moclobemid.
Reverzibilis MAO-A inhibitor. Antidepresszánsként használatos [Aurorix „Roche”].
IV. Felszabadulást serkentő preszinaptikus heteroreceptorok izgatása
M1-ACh, AT1 és preszinaptikusan elhelyezkedő β2 receptorok.
V. Negatív feedback gátlása
1. Yohimbin.
A preszinaptikus α2-receptort gátolva csökkenti a negatív feddback hatást.
VI. Aspecifikus preszinaptikus serkentés
1. 4-aminopyridin.
A preszinaptikus membrán K+-csatornáit blokkolva depolarizációt vált ki, ami segíti a degranulációt.
2. Ca2+.
Preszinaptikusan az intracelluláris Ca2+-koncentráció emelése szintén degranulációhoz vezet.
2. Preszinaptikus gátlás
I. Tirozin-hidroxiláz inhibitorok
1. Metirozin (α-metil-paratirozin).
A NA-szintézia sebességmeghatározó lépését, a tirozin → L-DOPA átalakulást gátolja.
II. Hamis transzmitter prekurzorok
1. α-metil-DOPA.
A DOPA-dekaroxiláz enzim szubsztrátja, a reakcióban α-metil-dopamin keletkezik [Dopegyt], ami α-metil-noradrenalinná alakul tovább.
Az α-metil-NA szelektív α2-izgató, így a negatív feedback hatást fokozza.
Megjegyezendő, hogy ez elméletileg igaz, de mégsem így működik, hanem centrális posztszinaptikus α2 izgatóként (lásd később: centrális sympatholythicumok).
III. Vezikulába való felvétel gátlása
1. Reserpin.
A DA nem jut be a szekréciós vezikulába, így egyrészt azt nem védi semmi a mitochondrium felszínéhez kötött MAO-tól, másrészt nem szintetizálódik meg a NA.
Mivel a vezikulába be nem jutott DA-t a MAO oxidálja, így abból is kevesebb lesz sejten belül:
schizophrenia therápia
Parkinson-szindrómát indukálhat.
IV. Vezikulából való felszabadulás gátlása (adrenerg neuron bénítók)
1. Guanethidin, debrisoquin, bretylium.
Közös tulajdonságuk, hogy a DA-mennyiséget nem befolyásolják.
Antihypertenzív indikációjuk van, de ritkán használatosak.
Mellékhatásként orthostatikus hypotonia, hasmenés, ejakulációs zavarok, Na+- és vízretenció, orrdugulás jelentkezhet. Iv. adagoláskor átmeneti ritmuszavarok, vérnyomásemelkedés alakulhat ki a kezdeti fokozott NA kiáramlás miatt.
A bretylium mindemellett a K+-csatornákat is blokkolja, III. csoportú antiarrythmiás szer, de csak CPR-ben kamrafibrilláció esetén alkalmazzuk iv., lidocain és defibrilláció eredménytelenségekor.
V. Preszinaptikus gátló α2 auterceptor serkentése
1. Clonidin*, methyldopa*.
Közös tulajdonságuk, hogy a negatív feedback hatást erősítik, de itt is inkább a centrális α2 izgatás a jelentős hatás.
VI. Preszinaptikus gátló heteroreceptorok aktiválása
M2-ACh, D2, adenosin, H3, neuropeptid Y, PG, μ, κ és δ-opioid receptorok.
VII. Noradrenerg sejtkillerek
1. 6-OH-dopamin.
Miközben a MAO oxidálja, reaktív szabadgyökök képződnek, ami a sejtet előpusztítva kémiai denervációt okoz.
VIII. Aspecifikus preszinaptikus gátlás
1. Tetrodotoxin (TTX), saxitoxin, helyi érzéstekenítők.
Gátolják a preszinaptikus membrán feszültségfüggő Na+-csatornáit, ezzel megakadályozva az akcióspotenciál kialakulását.
Akcióspotenciál nélkül nincsen Ca2+-influx, Ca2+ nélkül pedig nincsen degranuláció.
2. ω-Conotoxin.
Blokkolja a feszültségfüggő Ca2+-csatornákat, így elmarad a Ca2+-influx és a degranuláció.
