3c Léčiva používaná u ischemické choroby srdeční (skupiny léků, mechanismus antiischemického působení)
viz ot. 10c
4a Průnik léčiva přes biologické membrány – typy procesů, kompartmentové farmakokinetické modely, nultý a první řád ve farmakokinetice, absorbce látek a biologická dostupnost
Buněčné bariéry – jsou tvořeny biologickými membránami, které musí látka překonat, aby se dostala do dalšího kompartmentu (kompartmenty – plazma, extracelulární prostor, intracelulární prostor)
Tkáňové bariéry
Hematoencefalická bariéra – kapiláry procházející CNS mají zonulae occludentes, proto látky nemohou procházet mezibuněčnými prostory, ale pouze transcelulárně, stejně tak je tomu u epitelových buněk plexus chorioideus, kde se do mozkomíšního moku dostanou látky pouze transcelulárně
pro hydrofilní látky (glukóza, aminokyseliny, atd.) proto v CNS existují specifické transportní mechanismy
Placentrární bariéra – látky procházejí hlavně transcelulárně, bariéra je ale daleko více prostupná než bariéra pro CNS, proto všechny látky s centrálními účinky podané matce určitě prostoupí i placentární bariérou do oběhu plodu
Pasivní transport – pohyb probíhá ve směru koncentračního gradientu, nevyžaduje tedy energii
Prostá difúze - rychlost difúze je určena Fickovým zákonem (záleží na koeficientu permeability, koncentračním gradientu a síle membrány), elektrické napětí membrány (uvnitř -, vně +) pomáhá průniku kladně nabitých iontů a zabraňuje průniku záporně nabitých iontů
dobře pronikají lipofilní látky (02, benzen), hůře malé polární nenabité látky (voda, močovina, CO2) a vůbec neprostupují velké hydrofilní látky a nabité ionty
Facilitovaný pasivní transport – na transportu látky se podílejí membránové proteiny
Transportéry – specificky naváží látku, nastane konformační změna proteinu a ten látku přenese po směru elektrochemického gradientu
Iontové kanály – póry pro vodu, protože má vnitřní strana membrány záporný náboj, je usnadněn vstup kladně nabitých iontů, naopak záporně nabité ionty kanálem neprojdou
Uniport – přenáší jen jeden typ molekuly (pro Cl-)
Symport – přenáší dva a více typů molekul současně stejným směrem (pro Cl- a Na+)
Antiport – přenáší dva a více typů molekul současně, ale opačným směrem (Na+ K+ ATPáza)
Ionofor – hydrofobní molekula, která se v membráně rozpustí a zvýší permeabilitu pro ionty (valinomycin)
Aktivní transport – přenášejí látky proti směru elektrochemického gradientu a potřebují tak energii (spřažení s hydrolýzou ATP)
Pumpy - transportní proteiny se chovají jako enzymy navázané na membránu (mohou být saturovány, kompetitivně inhibovány, atd.)
Exocytóza – obsah sekrečních vezikul je uvolněn do extracelulárního prostoru, stěny vezikul se začlení do membrány (sekrece katecholaminů nebo acetylcholinu z nervových zakončení)
Endocytóza – obrácená exocytóza, rozděluje se na pinocytózu (pro malé částice, pomocí clathrinu se tak může z membrány odstranit část receptorů v dané oblasti), fagocytózu (pro velké částice) a transcytózu (přenos z jednoho pólu buňky na druhý)
4b Celková anestetika (+ premedikace a dolplnění anestézie)
Celková anestetika – reverzibilně působící látky, navozují stav bezvědomí, odstraňují vnímání bolesti, tlumí nežádoucí vegetativní a somatické reflexy, působí myorelaxačně, způsobují amnézii na období anestézie
periferní myorelaxancia a opioidní analgetika k prohloubení svalové relaxace a analgézie
alfa sympatolytika
Celková anestetika
Inhalační celkové anestetikum (Halotan) – pro navození dostatečné anelgézie a myorelaxace (hlavně u akutních traumat)
MÚ – nespecificky ovlivní funkci membrán neuronů v závislosti na jejich lipofilitě
IV celkové anestetikum (Thiopental) – pro velmi rychlé navození celkové anestézie, která pokračuje podáváním inhalačních celkových anestetik, látka nesmí vyvolávat počáteční excitaci pacienta
Disociační celkové anestetikum (Ketamin) – vyvolává stav zklidnění, imobility
svalový tonus je nezměněn, je bronchodilatace), amnézie a analgézie, tento stav je podobný neuroleptanalgézii, ale je ho dosaženo jedinou látkou
Ketamin – racemická směs izomerů fencyklidinu a cyklohexaminu
Neuroleptanalgézie – kombinace rychle a silně působícího neuroleptika ze skupiny butyrofenonů (Droperidol) a rychle a silně působícím opioidním analgetikem (Fentanyl), dochází poté ke uklidnění, částečné imobilizaci, potlační strachu a analgézii
nezatěžuje kardiovaskulární systém, proto je vhodná u pacientů s touto anamnézou a ve stáří
Stádia celkové anestézie (u nových anestetik se velice rychle dosahuje chirurgického stádia)
Praeanestetické – snížené vnímání bolesti při zachovalém vědomí
Excitační – zvýšení vegetativních a somatických reflexů při ztrátě vědomí
Chirurgické – analgézi se ztrátou vědomí, vhodné pro chirurgický výkon
Paralytické – toxické poškození center pro oběh a dýchání
Rizikové skupiny – kardiovaskulární onemocnění (hlavně hypertenze a arytmie), DM
Maligní hypertermie – život ohrožující stav, někdy po halogenových celkových anestetikách v kombinaci s Suxamethoniem, musí se okamžitě podat Dantrolen a ochlazovat pacienta
4c Terapeutické použití psychofarmak
viz ot. 12b
5a Aktivní a pasivní transport membránou (včetně transportu iontů a organických látek v tubulech ledvin)
Transport látek v tubulech ledvin
voda – voda je resorbována z lumina pomocí gradientu vznikajícího aktivní resorbcí Na+ a HCO3-, v proximálním tubulu je resorbce nezávislá na hydrataci organismu, v distálním a sběracím je závislá
Na+ - resorbuje se pasivně přes luminální membránu buňky (Na+ K+ ATPáza) a pasivně přes krevní pól buňky
Cl- - resorbce aktivním transportem pomocí Na+ K+ ATPázy
HCO3- - resorbce hlavně aktivním transportem, na krevním pólu i pasivním transportem
K+ - resorbce spřažená s Na+ a H2O, v distálním tubulu je K+ vylučováno výměnou za Na+
Ca2+ - resorbce hlavně v proximálním tubulu
Fosfáty - resorbce hlavně v proximálním tubulu
Glukóza – resorbce symportem s Na+
AMK – resorbce symportem s Na+
5b Zásady léčby nespavosti (hlavní hypnotika)
viz ot. 1c
5c Léčiva používaná v dermatologii
6a Přívodní cesty léčiva do organismu (vztah typu aplikace k rychlosti a délce účinku léčiva, vztah k farmakokinetice látky)
Faktory určující rychlost absorbce látky
Fyzikálně chemické vlastnosti látky – viz ot. 2a
Léková forma – čím se léčivo pomaleji dezintegruje a rozpouští, tím je jeho absorbce a účinek pomalejší
nejrychleji se tak absorbuje léčivo z vodného roztoku, pomaleji z olejového a nejpomaleji ze suspenze nebo pevné formy (tableta)
Koncentrace látky – čím je látka koncentrovanější, tím se bude rychleji a více absorbovat, protože je vyšší koncentrační gradient
Prokrvení orgánu – čím je tkáň prokrvenější, tím je absorbce rychlejší (zvýšené prokrvení zánětem nebo přítomností potravy ve střevě)
Velikost resorbční plochy (GIT má největší resorbční plochu)
Aplikační cesta
Aplikační cesty
Lokální (kůže, sliznice) – závisí na prokrvení a lékové formě
Celková:
Enterální – nejpřirozenější a technicky nejjednodušší cesta, látka se sice může absorbovat ze všech úseků GIT, ale tento proces je ovlivněn celou řadou dějů (pH, trávicími enzymy, potravou, prokrvením, rychlostí pasáže potravy), biologickou dostupnost také velice ovlivní první průchod látky játry, kde je její podíl metabolizován
Perorální
žaludek – dobré prokrvení, velká resorbční plocha, ale měnící se kyselý obsah žaludku způsobuje variabilitu absorbce (některé peniciliny jsou nestabilní při kyselém pH) a rychlou evakuaci obsahu
tenké střevo – největší resorbční plocha GIT, látka zde setrvává velice dlouho, ale jednotlivé úseky střeva se liší svým pH, enzymy, mikrobiální flórou, atd., může se tak měnit biologická dostupnost
tlusté střevo – minimální absorbce látky
Sublinguální - výborné prokrvení, proto rychlý účinek, část látky neprochází játry (nitroglycerin)
Rektální - výhodou je, že část látky neprochází játry (jde přímo přes vena cava inferior)
Parenterální – přípravek musí být sterilní, z nepyrogenní vody, izotonický s krevní plazmou (kromě přímého podání do oběhu)
IA injekce, do mozkomíšního moku, do kloubních štěrbin, atd. – vzácnější, vše jako IV
IM injekce – sterilní, apyrogenní, pokud možno izotonické, nedráždivé, mohou být vodné, olejové roztoky, emulze i suspenze, rychlost účinku je většinou vyšší než po PO podání
Subkutánní injekce – vše jako IM, ale nepodávají se olejové roztoky a nástup je pomalejší
podání do plic – velice rychlá obsorbce pro velkou absrobční plochu (celková anestetika a antiastmatika)
6b Benzodiazepiny, molekulární farmakologie těchto látek a jejich klinické použití
viz ot. 1c
6c Terapeutické použití antikoagulancií a fibrinolytik
Přímá antikoagulancia – kontroluje se aPTT testem
Heparin
MU – slouží jako matrix, na kterou se váže antitrombin III (zvyšuje jeho účinnost 1000x), na tento komplex se váže trombin a další aktivované koagulační faktory (IX, X, XI), na navázaný trombin se nemůže vázat fibrinogen (zábrana vzniku fibrinu), nově se používá nízkomolekulární heparin, ten váže pouze faktory
I – terapie (plicní embolie, hluboká žilní trombóza, DIC), prevence
NU – krvácivost
Antagonista – Protaminsulfát
Nízkomolekulární hepariny – stejný MU, ale působí hlavně na X, minimálně na trombin, používají se hlavně k prevenci
Heparinoidy – nižší účinek než Heparin a vyšší toxicitu, aplikují se lokálně na kůži pro terapii povrchové tromboflebitidy, varixů, bércového vředu, atd.
Nepřímá antikoagulancia – kontroluje se Quickovým testem
Warfarin – derivát monokumarinu, výborná absorbce z GIT, silná vazba na plazmatické bílkoviny (proto poločas 40 hodin)
MU – nepřímá AK antagonizují jaterní syntézu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, nepůsobí na již vzniklé faktory, proto účinek se projevuje až za několik dní, kdy se již vzniklé faktory rozloží
inhibuje epoxid-reduktázu, která normálně redukuje vitamin K, který poté může aktivovat koagulační faktory (karboxylací)
I – většinou po léčbě heparinem, prevence trombóz a embolizací po operacích na srdci
NU – krvácení z orgánů při nedostatečné laboratorní kontrole a interakcích s jinými léčivy (některé NSPZL, PO antidiabetika mohou vytěsnit nepřímá AK z vazby na plazmatické bílkoviny)
Antagonista – transfůze krve nebo plazmy + vitamin K
Trombolytika
Fibrinolytika – degradují fibrin, tím dochází k rozpuštění trombu, jestliže se již nezačal organizovat na pojivovou tkáň
MU – aktivace plazminogenu na plazmin, který může degradovat fibrin, nejsilnější účinek má léčba zahájená do jedné hodiny po vzniku cévního uzávěru (hodinu po nástupu bolesti u IM)
I – akutní IM, masivní plicní embolie, trombózy
Zástupci – Streptokináza (vytváří s plazminogenem komplex, ten štěpí plazminogen na plazmin), Urokináza (štěpí přímo plazminogen na plazmin)
Inhibitory cykooxeganázy (kyselina acetylsalicylová) - antiagregační účinek, primární a sekundární prevence kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění
7a Základní farmakokinetické parametry ovlivňující hladinu léčiva v ustáleném stavu (steady-state) – eliminační konstanty, distribuční objem, eliminační poločas, totální clearance léčiva, renální a nerenální clearance
viz ot. č. 3
7b Ethylalkohol, celkové a lokální účinky, projevy a léčba akutní otravy, nežádoucí vliv alkoholu na plod
absorbuje se z žaludku a tenkého střeva v nezměněné podobě, poté je v játrech oxidován nejdříve na acetaldehyd, poté na kyselinu octovou
promile alkoholu v krvi muže = požitý alkohol v gramech / (tělesná hmotnost * 0,68)
fyziologicky (<0,1), podnapilost (0,5-1,0), mírná opilost (1,0-1,5), střední opilost (1,5-2), atd.
akutní intoxikace alkoholem – více jak 3 promile v krvi, 3 stupně (excitační, narkotický, komatózní), hlavní je zajištění základních životních funkcí, při komatózním stupni se doporučuje podat infúzi glukózy s úměrným množstvím inzulinu
chronický alkoholismus – orgánové změny (jaterní cirhóza, gastritida, polyneuritida, kardiopatie, atd.), psychické změny a změny osobnosti
terapie – apomorfin (navození podmíněného zvracecího reflexu), disulfiram (blokuje metabolismus alkoholu, tím se navozují nepříjemné pocity, averzivní terapie), akamprosát (snižuje touhu po alkoholu = anticraving drug)
Hormony – ADH (zvyšuje resorbci vody v distálním tubulu a sběracím kanálku pomocí vodních kanálů), Aldosteron (zvyšuje vstřebávání Na+ a vylučování K+ ve sběrném kanálku), ANP (zvyšuje vylučování Na+ a K+ zvýšením glomerulární filtrace, snížením resorbce Na+ a inhibicí reninu, tak sekundárně i aldosteronu)
Transportní mechanismy
Proximální tubulus – antiport Na+ a H+, antiport Cl- a kyselin, symport Na+ a organických látek (glukóza, AMK)
Vzestupné raménko Henleho kličky – není prostupné pro vodu, resorbují se proto pouze ionty bez vody, mění se tak osmotická aktivita moči, nejdůležitější je symport pro 2Cl-, Na+ a K+, na který působí nejsilnější diuretika (kličková)
Distální tubulus – antiport Na+ a H+, symport Na+ a Cl- (ovlivnitelný distálními diuretiky), reabsorbce Ca2+ řízená parathormonem
Sběrný kanálek – antiport Na+ a H+, antiport Na+ a K+ (Kalium šetřící diuretika)
Kličková diuretika – nejsilnější (40% solí)
MÚ - působí na symport 2Cl-, Na+ a K+ ve vzestupném raménku Henleho kličky, kdy se diuretikum váže místo Cl-, poruší se tak koncentrační gradient a buňka nepřenáší ionty, ty se tak zvýšeně vylučují, strhávají s sebou vodu
D – po PO podání se za 24 hodin vyloučí až 4 l moči, po IV podání je účinek okamžitý a trvá 3 hodiny
I – srdeční insuficience (snižuje se preload), edémy (kardiální, ledvinné, jaterní), intoxikace, hypertenze
NÚ – hypovolémie s hemokoncentrací, hypotenze, hypokalémie (až alkalóza), snížené vylučování kyseliny močové (až dnavý záchvat), poruchy glukózové tolerance, ototoxicita
Furosemid
Distální diuretika – nejčastěji užívaná, mají sulfonamidovou skupinu, (10% solí)
MÚ – v distálním tubulu blokují symport pro Na+ a Cl- (elektroneutrální transport) a vylučování Ca2+
D – po PO podání se za 24 hodin vyloučí až 2 l moči
I – hlavně dlouhodobá léčba hypertenze, také pro léčbu edémů a diabetes insipidus (snižují diurézu)
NÚ – menší než předchozí, protože nejsou tak silná a nevylučuje se tolik solí
Hydrochlorothiazid (léčba hypertenze, kombinuje se s inhibitory ACE)
Kalium šetřící diuretika – (3% solí)
MÚ – ve sběracím kanálku, snižují ztráty K+ blokádou kanálu (Amilorid) nebo receptoru pro Aldosteron (Spironolakton)
D – po PO podání se za 24 hodin vyloučí pouze 1 l moči, používají se proto hlavně v kombinaci s jinými diuretiky, kdy snižují ztráty K+
I – zabránění vzniku hypokalémie
Amilorid, Spironolakton
Proximální diuretika – velice vzácně
MÚ – inhibice karboanhydrázy
I – k zablokování vstřebávání bikarbonátů u metabolické alkalózy
MÚ – do moče se dostávají jako jediná glomerulární filtrací (ostatní diuretika tubulární exkrecí) a strhávají sebou vodu, nevýhodou je poté vzniklá vyšší plazmatická hladina Na+ (zatížení oběhu)
I – podpora vylučování toxických látek
Močovina, Manitol
8a Distribuce léčiv v organismu (distribuční objem, aj., příklady a význam pro dávkování látek)
Distribuce – látka se po podání do organismu rozděluje většinou nerovnoměrně mezi kompartmenty v závislosti na vazbě na proteiny, rozdíly v pH kompartmentů a různé permeability membrán
tkáně, které silně váží látky se nazývají depa nebo rezervoáry, při poklesu koncentrace látky v plazmě tyto látky depa pomalu uvolňují do opětovného vzniku rovnovážného stavu
příklad – po IV podání thiopentalu se tato látka nejvíce váže v CNS, poté se látka redistribuje do tukové tkáně (depo) a odtud se poté postupně uvolňuje, tím thiopental působí daleko delší dobu
Distribuční objem – primární farmakokinetický parametr, je dán poměrem dávky ku koncetraci v plazmě (D/C), měří se v litrech na kg hmotnosti
často mnohokrát převyšuje reálný objem lidského těla, protože látka je uložena hlavně v depech
čím je distribuční objem větší, tím je při stejné dávce dosaženo menší koncentrace látky v plazmě
dá se podle něj vypočítat nárazová dávka a strategie dávkování
8b Skupiny antiepileptik, mechanismus účinku, zásady podávání antiepileptik, volba léku při různých typech epilepsie, novější antiepileptika
Zásady podávání
nutnost správného určení typu epilepsie
léčba začíná lékem volby o co nejmenší dávce, která již zabrání dalším záchvatům
antiepileptikum se nesmí nikdy náhle vysadit, jinak hrozí provokace záchvatu, až status epilepticus
při nedostatečném účinku lze přidat další látku, protože příznivé účinky se sumují, nepříznivé ne
úprava životosprávy – žádný alkohol, žádný dlouhý spánek přes den, ketogenní dieta
pravidelné kontroly krevního obrazu, jater a ledvin
Fenytoin – často užíván, širokospektrý účinek, nemá hypnosedativní účinky
Barbituráty s C5 fenylovou skupinou
Fenobarbital – barbiturát, jeden z nejdéle používaných, vhodný hlavně pro tonicko-klonické křeče
KI – porfyrie
Deriváty kyseliny jantarové (Sukcinimidy)
Etosuximid – vhodný hlavně u petit mal (absence)
Soli valproátu
Valproát sodný, vápenatý – novodobé širokospektré AE, minimální NÚ (nepůsobí hypnosedativně, ani neovlivňuje psychiku), zesilují účinky IMAO a thymoleptik
Benzodiazepiny
Klonazepam – širokospektrý účinek, výhodný hlavně pro absence, ale výrazný sedativní účinek
Diazepam – IV ke zvládání status epilepticus, poté se na JIP pacient uvede do hluboké fenobarbiturátové narkózy
8c Látky užívané při chorobách dýchacích cest, léčba astma bronchiale
Antiastmatika
Látky snižující zánět a hyperreaktivitu bronchů
Inhalační kortikosteroidy (Beklometazon) – lék první volby pro prevenci
jestliže jsou obtíže s dýcháním častější než 2x týdně a akutní dechové obtíže nejsou zvládnutelné 2 dávkami ihalačních bronchodilatancií (beta2 sympatomimetika)
