From mutations to disease mechanism in rett syndrome, breast cancer, and congenital hypothyroidism

6.3.  Molecular Basis of Congenital Hypothyroidism 
 
We  have investigated  the  genetic  mechanisms leading  to  hypothyroidism  in a  child 
with  CH  associated  with  bilateral  choanal  atresia,  cleft  palate,  and  spiky  hair.  Direct 
sequencing of coding exon of TTF-2 gene from the patient revealed a novel homozygous 
missense  mutation  (c.304C>T;  p.R102C)  affecting  the  forkhead  DNA  binding  domain  of 
TTF-2. Both parents were heterozygous for the mutation but euthyroid with no congenital 
anomalies, and the mutation was absent in 100 control chromosomes. The arginine residue 
at codon 102 is a highly conserved residue in the forkhead domain family of proteins, and 
mutations of the equivalent amino acid in other forkhead proteins [e.g. FOXC1 (R127H), 
FOXC2  (R121H),  and  FOXP2  (R553H)]  have  been  described.  Consonant  with  this,  in 

 
131 
vitro studies (performed in University of Cambridge, UK) indicated that the mutation was 
highly  deleterious,  with  the  p.R102C  mutant  protein  exhibiting  negligible  DNA  binding 
and  transcriptional  activity  (Appendix  1).  Interestingly,  thyroid  ultrasonography  and  CT 
examination  of  the  proband  indicated  thyroid  tissue  in  a  eutopic  location,  although 
biochemical measurements and radioisotope scanning show that it is nonfunctional.  
 
Our case represents the third recorded example of a loss-of-function mutation in the 
human  TTF-2  gene,  with  the  two  previously  described  mutations  (A65V  and  S57N) also 
being  located  within  its  forkhead,  DNA-binding  domain  (Clifton-Bligh  et  al.,  1998; 
Castanet et al., 2002). The A65V mutation was identified in a nonconsanguineous Welsh 
family  with  two  male  siblings  exhibiting  CH,  cleft  palate,  choanal  atresia,  and  bifid 
epiglottis together with spiky hair, whereas the S57N mutation was reported in two male 
siblings of a consanguineous Tunisian kindred exhibiting CH and cleft palate alone. With 
both of these TTF-2 mutation cases, 123I scanning and ultrasonography showed complete 
athyreosis (Clifton-Bligh et al., 1998; Castanet et al., 2002). In contrast, although the third 
case we report here shares some of these features, including severe CH and extrathyroidal 
anomalies, imaging indicates the presence of thyroid tissue in a eutopic location. However, 
severe  biochemical  hypothyroidism  at  birth  and  also  following  T4  withdrawal,  together 
with absent 
131
I uptake and very low serum thyroglobulin levels, indicates that the function 
of such glandular tissue is markedly compromised.  
 
Mouse models support a critical role for TTF-2 in thyroid and palate organogenesis. 
Expression of TTF-2, together with the transcription factors TTF-1 and PAX-8, has been 
demonstrated from the onset of formation of the thyroid primordium (embryonic d 8–8.5), 
continuing  throughout  the  migration  of  the  thyroid  diverticulum  (Kimura  et  al.,  1996; 
Zannini  et  a.,  1997;  Mansouri  et  al.,  1998).  TTF-2  is  also  expressed  in craniopharyngeal 
ectoderm involved in palate formation and Rathke’s pouch in mouse embryos (Zannini et 
a., 1997) and in the outer follicular hair sheath in humans (Sequeira et al., 2003). Targeted 
disruption of the murine Titf2 locus results in homozygous null mice with cleft palate and 
either complete thyroid agenesis or ectopic sublingual gland development (De Felice et al., 
1998).  The  two  murine  phenotypes  were  seen  with  equal  frequency  and  may  reflect 
different developmental manifestations of the disorder. Thus, similar to the murine context, 

 
132 
our  human  proband  illustrates  that  thyroid  morphogenesis  can  occur  in  the  absence  of 
TTF-2, albeit with migration of thyroid gland tissue to a eutopic location.  
 
Mutations in TTF-2 and a TTF-1/NKX2.1 mutation (Krude et al., 2002) are the only 
known  genetic  causes  of  thyroid  agenesis.  However,  involvement  of  TTF-2  accounts  for 
only  a  small  minority  of  CH  cases,  being  a  strong  consideration  only  in  those  with  cleft 
palate, which is an infrequent association of CH (Olivieri et al., 2002). This case illustrates 
further phenotypic heterogeneity associated with human TTF-2 mutations and suggests that 
defects in this gene should also be considered in cases of syndromic CH with cleft palate, 
but  not  necessarily  complete  thyroid  agenesis.  This  variable  phenotype  may  reflect 
differential  effects  of  TTF-2  mutations  on  downstream  target  genes  required  for  normal 
human thyroid organogenesis, migration, and differentiation, and the further identification 
of  such  genes  may  elucidate  these  mechanisms  and  provide  novel  genetic  candidates  for 
CH and cleft palate.  
 
6.3.1.  Mutation Analysis of Butyrylcholinesterase (BChE) Gene 
 
The  same  CH  patient  with  the  TTF2  mutation  was  referred  to  our  lab  a  year  later 
since she experienced prolonged neuromuscular block after an operation and had a marked 
decrease in BChE activity compared with her parents and brother. Because BChE is known 
to  hydrolyze  the  anesthetic  reagents  we  analyzed  its  two  common  variants  in  the  patient 
that  can  be  responsible  for  reduced  plasma  cholinesterase  and  prolonged  paralysis. 
Restriction  analysis  revealed  that  the  patient,  her  consanguineous  parents  and  unaffected 
brother  were  negative  for  these  variants.  However,  the  whole  BChE  gene  should  be 
screened for variants that might be responsible for the plasma cholinesterase deficiency. 
 
To  our  knowledge  this  patient  was  the  first  case  with  CH  showing  the  prolonged 
neuromuscular  block.  Patients  with  CH  are  candidates  for  multiple  operations  due  to 
midline  defects  (e.g.  cleft  palate  and  choanal  atresia)  and  their  responses  to  muscle 
relaxants are not known. Therefore, careful preoperative evaluation and molecular genetic 
testing should be performed. 
 
 

 
133 
7.  CONCLUSION AND FUTURE PROSPECTS 
 
 
To  our  knowledge,  this  is  the  first  study  on  genetic  basis  of  Rett  Syndrome  in  our 
population.  Our  findings  suggest  that  gene  dosage  can  be  a  mechanism  that  leads  to  this 
devastating  genetic/epigenetic  disease.  We  have  shown  the  duplication  of  exons  that  are 
known  to  be  the  expressed.  As  a  future  prospect,  the  breakpoints  of  the  duplications, 
whether  they  are  tandem  repeats,  and  their  effect  on  MECP2  expression  can  be 
investigated in these patients.    
 
The  findings  of  methylation  analyses  of  hHR23A  and  hHR23B  prompted  us  to 
speculate  that  the  cytosine  methylation  of  putative  promoter  region  may  down  regulate 
transcription  of  hHR23A  and  hHR23B  genes  in  tumor  tissues.  Additional  studies  can  be 
performed  to  investigate  the  expression  pattern  of  methylated  hHR23  genes  in  fresh  or 
frozen  tumor  tissues.  Methylation  status  of  hHR23  genes  may  be  tested  as  a  candidate 
marker  in  breast  carcinomas  upon  correlation  of  promoter  methylation  with  the  loss  of 
expression. Additionally, the body fluids could be investigated for the presence of aberrant 
promoter hypermethylation. If the results were concordant between tumor and circulating 
DNA  methylation,  the  screening  of  hHR23  methylation  may  enhance  early  detection  of 
breast cancer. 
 
The  identification  of  TTF2  mutation  in  a  CH  patient  with  thyroid  tissue  suggested 
that  further  phenotypic  heterogeneity  is  associated  with  human  TTF-2  mutations  and  the 
CH patients with thyroid tissue should also be screened for the mutations within the TTF2 
gene.  Further  mutations  should  be  identified  and  investigated  to  unravel  the  functions  of 
TTF2 in thyroid organogenesis. 
 
 
 
 
 
 
 

 
134 
REFERENCES 
 
 
Abramowicz,  M.  J.,  L.  Duprez,  J.  Parma,  G.  Vassart  and  C.  Heinrichs,  1997,  “Familial 
congenital  hypotyroidism  due  to  inactivating  mutation  of  the  thyrotropin  receptor 
causing  profound  hypoplasia  of  the  thyroid  gland”,  The  Journal  of  Clinical 
Investigation
, Vol. 99, No. 12, pp. 3018-3024, June. 
 
Agirre, X., J. L. Vizmanos, M. J. Calasanz, M. Garcia-Delgado, M. J. Larrayoz and F. J. 
Novo,  2003,  “Methylation  of  CpG  dinucleotides  and/or  CCWGG  motifs  at  the 
promoter  of  TP53  correlates  with  decreased  gene  expression  in  a  subset  of  acute 
lymphoblastic  leukemia  patients”,  Oncogene,  Vol.  22,  No.  7,  pp.  1070-1072, 
February. 
 
Akarsu,  A.  N.,  I.  Stoilov,  E.  Yilmaz,  B.  S.  Sayli  and  M.  Sarfarazi,  1996,  “Genomic 
structure of HOXD13 gene: a nine polyalanine duplication causes synpolydactyly in 
two  unrelated  families”,  Human  Molecular  Genetics,  Vol.  5,  No.  7,  pp.  945-952, 
July. 
 
Allen, R. C., H. Y. Zoghbi, A. B. Moseley and H. M. Rosenblatt, 1992, “Methylation of 
HpaII  and  HhaI  sites  near  the  polymorphic  CAG  repeat  in  the  human  androgen-
receptor  gene  correlates  with  X  chromosome  inactivation”,  American  Journal  of 
Human Genetics,
 Vol. 51, pp. 1229-1239. 
 
Amir,  R.  E.,  I.  B.  Van  den  Veyver  and  M.  Wan,  1999,  “Rett  syndrome  is  caused  by 
mutations  in  X-linked  MECP2,  encoding  methyl-CpG-binding  protein  2”,  Nature 
Genetics,
 Vol. 23, No. 2, pp. 185-188, October. 
 
Ang,  S.,  A.  Wierda,  D.  Wong,  D.  Stevens,  S.  Cascio,  J.  Rossant  and  K.  S.  Zaret,  1993, 
“The  formation  and  maintenance  of  the  definitive  endoderm  lineage  in  the  mouse: 
involvement of HNF3/forkhead proteins”, Development, Vol. 119, No. 4, pp. 1301-
1315, December. 
 

 
135 
Antequera,  F.  and  A.  Bird,  1993,  “Number  of  CpG  islands  and  genes  in  human  and 
mouse”,  Proceedings  of  the  National  Academy  of  Sciences  of  the  United  States  of 
America
, Vol. 90, No. 24, pp. 11995-11999, December. 
 
Araki,  M.,  C.  Masutani, M.  Takemura,  A. Uchida,  K.  Sugasawa, J.  Kondoh,  Y.  Ohkuma 
and  F.  Hanaoka,  2001,  “Centrosome  protein  centrin  2/caltractin  1  is  part  of  the 
xeroderma  pigmentosum  group  C  complex  that  initiates  global  genome  nucleotide 
excision  repair”,  Journal  of  Biological  Chemistry,  Vol.  276,  No.  22,  pp.  18665-
18672, June. 
 
Archer,  H.  L.,  J.  C.  Evans,  D.  S.  Millar,  P.  W.  Thompson,  A.  M.  Kerr,  H.  Leonard,  J. 
Christodoulou,  D.  Ravine,  L.  Lazarou,  L.  Grove,  C.  Verity,    S.  D.  Whatley,  D.  T. 
Pilz, J. R.  Sampson and A. J. Clarke, 2006, “NTNG1 mutations are a rare cause of 
Rett  syndrome”,  American  Journal  of  Medical  Genetics,  Vol.  140,  No.  7,  pp.  691-
694, April. 
 
Archer, H. L., S. D. Whatley, J. C. Evans and D. Ravine, 2006, “Gross rearrangements of 
the  MECP2  gene  are  found  in  both  classical  and  atypical  Rett  syndrome  patients”, 
Journal of Medical Genetics,
 Vol. 43, pp. 451-456. 
 
Ariani,  F.,  F.  Mari,  C.  Pescucci  and  I.  Longo,  2004,  “Real-time  quantitative  PCR  as  a 
routine method for screening large rearrangements in Rett syndrome: Report of one 
case  of  MECP2  deletion  and  one  case  of  MECP2  duplication”,  Human  Mutation, 
Vol. 24, pp. 172-177, August. 
 
Armstrong, D. D., 2005, “Neuropathology of Rett syndrome”, Journal of Child Neurology, 
Vol. 20, No. 9, pp. 747-753, September. 
 
Asaka,  Y.,  D.  G.  Jugloff,  L.  Zhang,  J.  H.  Eubanks  and  R.  M.  Fitzsimonds,  2006, 
“Hippocampal synaptic plasticity is impaired in the Mecp2-null mouse model of Rett 
syndrome”, Neurobiological Disorders, Vol. 21, No. 1, pp. 217-227. 
 

 
136 
Ausio, J., D. B. Levin, G. V. de Amorim, S. Bakker and P. M. Macleod, 2003, “Syndromes 
of disordered chromatin remodeling”, Clinical Genetics, Vol. 64, pp. 83-95. 
 
Aza-Blanc,  P.,  R.  Di  Lauro  and  P.  Santisteban,  1993,  “Identification  of  a  cisregulatory 
element  and  a  thyroid-specific  nuclear  factor  mediating  the  hormonal  regulation  of 
rat  thyroid  peroxidase  promoter  activity”,  Molecular  Endocrinology,  Vol.  7,  pp. 
1297-1306. 
 
Bale, T. L. and W.W. Vale, 2004, “CRF and CRF receptors: role in stress responsivity and 
other behaviors”, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Vol. 44, pp. 525-
557. 
Ballestar, E., T. M. Yusufzai and A. P. Wolffe, 2000, “Effects of Rett syndrome mutations 
of  the  methyl-CpG  binding  domain  of  the  transcriptional  repressor  MeCP2  on 
selectivity for association with methylated DNA”, Biochemistry, Vol. 39, pp. 7100-
7106. 
 
Ballestar, E., S. Ropero, M. Alaminos, J. Armstrong, F. Setien, R. Agrelo, M. F. Fraga, M. 
Herranz,  S.  Avila,  M.  Pineda,  E.  Monros  and  M.  Etseller,  2005,  “The  impact  of 
MECP2  mutations  in  the  expression  patterns  of  Rett  syndrome  patients”,  Human 
Genetics
, Vol. 116, No. 1-2, pp. 91-104. 
 
Balmer,  D.,  J.  Goldstine,  Y.  M.  Rao  and  J.  M.  LaSalle,  2003,  “Elevated  methyl-CpG-
binding protein 2 expression is acquired during postnatal human brain development 
and  is  correlated  with  alternative  polyadenylation”,  Journal  Molecular  Medicine, 
Vol. 81, No. 1, pp. 61-68, January. 
 
Bamforth,  J.  S.,  I.  A.  Hughes,  J.  H.  Lazarus,  C.  M.  Weaver  and  P.  S.  Harper,  1989, 
“Congenital  hypothyroidism,  spiky  hair,  and  cleft  palate”,  Journal  of  Medical 
Genetics
, Vol. 26, pp. 49-51. 
 
Barış, I., A. E. Arisoy, A. Smith, M. Agostini, C.S. Mitchell, S.M. Park, A.M. Halefoglu, 
E. Zengin, V.K. Chatterjee and E. Battaloglu, 2006, “A novel missense mutation in 
human  TTF-2  (FKHL15)  gene  associated  with  congenital  hypothyroidism  but  not 

 
137 
athyreosis”, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 91, pp. 4183-
4187, October. 
 
Beever, C., B. P. Lai, S. E. Baldry and M. S. Penaherrera, 2003, “Methylation of ZNF261 
as an assay for determining X chromosome inactivation patterns”, American Journal 
of Medical Genetics Part A,
 Vol. 120, pp. 439-441. 
 
Belichenko, P. V., A. Oldfors, B. Hagberg and A. Dahlström, 1994, “Rett syndrome: 3-D 
confocal  microscopy  of  cortical  pyramidal  dendrites  and  afferents”,  Neuroreports, 
Vol. 5, No. 12, pp. 1509-1513. 
 
Bell, A. C. and G. Felsenfeld, 2000, “Methylation of a CTCF-dependent boundary controls 
imprinted expression of the Igf2 gene”, Nature, Vol. 405, pp. 482-485. 
 
Berry, F. B., R. A. Saleem and M. A. Walter, 2002, “FOXC1 transcriptional regulation is 
mediated  by  N-  and  C-terminal  activation  domains  and  contains  a  phosphorylated 
transcriptional  inhibitory  domain”,  The  Journal  of  Biological  Chemistry,  Vol.  277, 
pp. 10292-10297. 
 
Bertani, I., L. Rusconi, F. Bolognese, G. Forlani, B. Conca, L. De Monte, G. Badaracco, N. 
Landsberger and C.  Kilstrup-Nielsen, 2006, “Functional consequences of mutations 
in  CDKL5,  an  X-linked  gene  involved  in  infantile  spasms  and  mental  retardation”, 
Journal of Biological Chemistry
, Vol. 281, No. 42, pp. 32048-32056, October. 
 
Biard,  D.S.,  2007,  “Untangling  the  relationships  between  DNA  repair  pathways  by 
silencing  more  than  20  DNA  repair  genes  in  human  stable  clones”,  Nucleic  Acids 
Research
, Vol. 35, No. 11, pp. 3535-3550. 
 
Bienvenu, T., A. Carrie, N. de Roux and M. C. Vinet, 2000, “MECP2 mutations account 
for most cases of typical forms of Rett syndrome”, Human Molecular Genetics, Vol. 
9, pp. 1377-1384. 
 

 
138 
Bienvenu,  T.  and  J.  Chelly,  2006,  “Molecular  genetics  of  Rett  syndrome:  when  DNA 
methylation goes unrecognized”, Nature Reviews. Genetics, Vol. 7, No. 6, pp. 415-
426. 
 
Biggins, S., I. Ivanovska and M. D. Rose, 1996, “Yeast ubiquitin-like genes are involved in 
duplication of the microtubule organizing center”, The Journal of Cell Biology, Vol. 
133, No. 6, pp. 1331-46. 
 
Bird,  A.,  2002,  “DNA  methylation  patterns  and  epigenetic  memory”,  Genes  and 
Development
, Vol. 16, pp. 6-21. 
 
Borg,  I.,  K.  Freude,  S.  Kübart,  K.  Hoffmann,  C.  Menzel,  F.  Laccone,  H.  Firth,  M.  A. 
Ferguson-Smith,  N.  Tommerup,  H.  H.  Ropers,  D.  Sargan  and  V.  M.  Kalscheuer, 
2005,  “Disruption  of  Netrin  G1  by  a  balanced  chromosome  translocation  in  a  girl 
with Rett syndrome”, European Journal of Human Genetics, Vol. 13, No. 8, pp. 921-
927. 
 
Bradsher, J., J. Auriol, L. Proietti de Santis, S. Iben, J. L. Vonesch, I. Grummt and J. M. 
Egly, 2002, “CSB is a component of RNA pol I transcription”, Molecular Cell, Vol. 
10, pp. 819-829. 
 
BreastCancer.org,  2008,  what  is  breast  cancer,  www.cancer.org/docroot/CRI/content/ 
CRI_2_4_1X_what_is_breast_cancer_5.asp. 
 
Brignone,  C.,  K.  E.  Bradley,  A.  F.  Kisselev  and  S.R.  Grossman,  2004,  “A  post-
ubiquitination  role  for  MDM2  and  hHR23A  in  the  p53  degradation  pathway”, 
Oncogene
, Vol. 20, No. 23, pp. 4121-4129. 
 
Brooks,  A.  R.,  R.  N.  Harkins,  P.  Wang,H.  S.  Qian,  P.  Liu  and  G.  M.  Rubanyi,  2004, 
“Transcriptional  silencing  is  associated  with  extensive  methylation  of  the  CMV 
promoter following adenoviral gene delivery to muscle”, Journal of Gene Medicine, 
Vol. 6, pp. 395-404. 
 

 
139 
Brownawell,  A.M.,  G.  J.  Kops,  I.  G.  Macara  and  B.  M.  Burgering,  2001,  “Inhibition  of 
nuclear  import  by  protein  kinase  B  (Akt)  regulates  the  subcellular  distribution  and 
activity of the forkhead transcription factor AFX”, Molecular and Cellular Biology, 
Vol. 21, No. 3534- 3546. 
 
Buschdorf,  J.  P.  and  W.  H.  Strätling,  2004,  “A  WW  domain  binding  region  in  methyl-
CpG-binding  protein  MeCP2:  impact  on  Rett  syndrome”,  Journal  Molecular 
Medicine
, Vol. 82, No. 2, pp. 135-143, February. 
 
Butta, N., S. Larrucea, S. Alonso, R. B. Rodriguez, E. G. Arias-Salgado, M. S. Ayuso, C. 
González-Manchón and R. Parrilla, 2006, “Role of transcription factor Sp1 and CpG 
methylation  on  the  regulation  of  the  human  podocalyxin  gene  promoter”,  BMC 
Molecular Biology
, Vol. 9, pp. 7-17. 
 
Carlsson,  P.  and  M.  Mahlapuu,  2002,  “Forkhead  transcription  factors:  Key  players  in 
development and metabolism”, Developmental Biology, Vol. 250, pp. 1-23. 
 
Castanet, M., S. Lyonnet, C. Bonaı¨ti-Pellie´, M. Polak, P. Czernichow, P. and J. Le´ger, 
2000,  “Familial  forms  of  thyroid  dysgenesis  among  infants  with  congenital 
hypothyroidism”, The New England Journal of Medicine, Vol. 343, pp. 441-442. 
 
Castanet, M., M. Polak, C. Bonaiti-Pellie, S. Lyonnet, P. Czernichow and J. Leger, 2001, 
“Nineteen years of national screening for congenital hypothyroidism: familial cases 
with thyroid dysgenesis suggest the involvement of genetic factors”, The Journal of 
Clinical Endocrinology and Metabolism
, Vol. 86, pp. 2009-2014. 
 
Castanet,  M.,  S.  M.  Park,  A.  Smith,  M.  Bost,  J.  Leger,  S.  Lyonnet,  A.  Pelet,  P. 
Czernichow,  V.  K.  Chatterjee  and  M.  Polak,  2002,  “A  novel  loss-of-function 
mutation in TTF-2 is associated with congenital hypothyroidism thyroid agenesis and 
cleft palate”, Human Molecular Genetics, Vol. 11, pp. 2051-2059. 
 

 
140 
Chadwick,  B.  P.,  F.  Obermayr  and  A.  M.  Frischauf,  1997,  “FKHL15,  a  new  human 
member of the forkhead gene family located on chromosome 9q22”, Genomics, Vol. 
41, pp. 90-396. 
 
Chahrour,  M.  and  H.  Y.  Zoghbi,  2007,  “The  Story  of  Rett  Syndrome:  From  Clinic  to 
Neurobiology”, Neuron, Vol. 56, pp. 422-437. 
 
Chan, S. W. -L., I. R. Henderson and S. E. Jacobsen, 2005, “Gardening the genome: DNA 
methylation in Arabidopsis thaliana”, Nature Reviews. Genetics, Vol. 6, pp. 351-360. 
 
Chan, H. W., J. S. Miller, M. B. Moore and C. T. Lutz, 2005, “Epigenetic control of highly 
homologous  killer  Ig-like  receptor  gene  alleles”  The  Journal  of  Immunology,  Vol 
175, No. 9, pp. 5966-5974. 
 
Chang, Q., G. Khare, V. Dani, S. Nelson and R. Jaenisch, 2006, “The disease progression 
of  Mecp2  mutant  mice  is  affected  by  the  level  of  BDNF  expression”  Neuron,  Vol. 
49, No. 3, pp. 341-348, February. 
 
Chao, H. T., H. Y. Zoghbi and C. Rosenmund, 2007, “MeCP2 controls excitatory synaptic 
strength  by  regulating  glutamatergic  synapse  number”, Neuron,  Vol.  56,  No.  1,  pp. 
58-65. 
 
Cheadle, J.P., H. Gill, N. Fleming and J. Maynard, 2000, “Long-read sequence analysis of 
the  MECP2  gene  in  Rett  syndrome  patients:  correlation  of  disease  severity  with 
mutation type and location”, Human Molecular Genetics, Vol. 9, pp. 1119-1129. 
 
Chen,  L.,  U.  Shinde,  T.  G.  Ortolan  and  K.  Madura,  2001,  „Ubiquitin-associated  (UBA) 
domains  in  Rad23  bind  ubiquitin  and  promote  inhibition  of  multi-ubiquitin  chain 
assembly“, EMBO Reports, Vol. 2, No. 10, pp. 933-938. 
 
Chen, L. and K. Madura, 2002, “Rad23 promotes the targeting of proteolytic substrates to 
the proteasome” Molecular and Cellular Biology, Vol. 22, No. 13, pp. 4902-4913. 
 

 
141 
Chen,  L.  and  K.  Madura,  2006,  “Evidence  for  distinct  functions  for  human  DNA  repair 
factors hHR23A and hHR23B”, FEBS Letters, Vol. 580, No. 14, pp. 3401-3408.  
 
Chen,  R.  Z.,  S.  Akbarian,  M.  Tudor  and  R.  Jaenisch,  2001,  “Deficiency  of  methyl-CpG 
binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in mice”, Nature 
Genetics
, Vol. 27, No. 3, pp. 327-331, March. 
 
Chen, W.G., Q. Chang, Y. Lin, A. Meissner, A. E. West, E. C. Griffith, R. Jaenisch and M. 
E.  Greenberg,  2003,  “Derepression  of  BDNF  transcription  involves  calcium-
dependent  phosphorylation  of  MeCP2”,  Science,  Vol.  302,  No.  5646,  pp.  885-889, 
October. 
 
Clark, K. L., E. D. Halay, E. Lai and S. K. Burley, 1993, “Co-crystal structure of the HNF-
3/fork  head  DNA-recognition  motif  resembles  histone  H5”,  Nature,  Vol.  364,  pp. 
412-420. 
 
Clarke, D. J., G. Mondesert, M. Segal, B. L. Bertolaet, S. Jensen, M. Wolff, M. Henze and 
S.  I.  Reed,  2001,  “Dosage  suppressors  of  pds1  implicate  ubiquitin-associated 
domains  in  checkpoint  control”,  Molecular  and  Cellular  Biology,  Vol.  21,  No.  6, 
pp. 1997-2007. 
 
Clifton-Bligh, R.  J.,  J. M. Wentworth,  P.  Heinz,  M.  S.  Crisp, R.  John,  J.  H.  Lazarus,  M. 
Ludgate  and  K.  Chatterjee,  1998,  “Mutation  of  the  gene  encoding  human  TTF-2 
associated with  thyroid  agenesis  cleft  palate  and  choanal  atresia”,  Nature  Genetics, 
Vol. 19, pp. 399-401. 
 
Cohen,  D.,  G.  Lazar, P. Couvert,  V.  Desportes,  D.  Lippe, P.  Mazet and D.  Héron,  2002, 
“MECP2  mutation  in  a  boy  with  language  disorder  and  schizophrenia”,  American 
Journal of Psychiatry
, Vol. 159, No. 1, pp. 148-149, January. 
 
Collins,  A.  L.,  J.  M.  Levenson,  A.  P.  Vilaythong,  R.  Richman,  D.  L.  Armstrong,  J.  L. 
Noebels, J. David Sweatt and H. Y. Zoghbi, 2004, “Mild overexpression of MeCP2 

 
142 
causes  a  progressive  neurological  disorder  in  mice”,  Human  Molecular  Genetics, 
Vol. 13, No. 21, pp. 2679-2689. 
 
Colvin, L.,  H.  Leonard, N.  de  Klerk  and  M.  Davis  M,  2004, “Refining  the  phenotype  of 
common mutations in Rett syndrome”, Journal of Medical Genetics, Vol. 41, pp. 25-
30. 
 
Congdon, T., L. Q. Nguyen, C. R. Nogueira, R. L. Habiby, G. Medeiros-Neto and P. Kopp, 
2001,  “A  novel  mutation  (Q40P)  in  PAX8  associated  with  congenital 
hypothyroidism  and  thyroid  hypoplasia:  evidence  for  phenotypic  variability  in 
mother and child”, The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 86, 
pp. 3962-3967. 
 
Couvert, P., T. Bienvenu, C. Aquaviva and K. Poirier, 2001, “MECP2 is highly mutated in 
X-linked mental retardation”, Human Molecular Genetics, Vol. 10, pp. 941-946. 
 
Dai,  G.,  O.  Levy  and  N.  Carrasco,  1996,  “Cloning  and  characterization  of  the  thyroid 
iodide transporter”, Nature, Vol. 379, pp. 458-460. 
 
Dani, V. S., Q. Chang, A. Maffei, G. G. Turrigiano, R. Jaenisch and S. B. Nelson, 2005, 
“Reduced  cortical  activity  due  to  a  shift  in  the  balance  between  excitation  and 
inhibition  in  a  mouse  model  of  Rett  syndrome”,  Proceedings  of  the  National 
Academy of Sciences of the United States of America,
 Vol. 102, No. 35, pp. 12560-
12565. 
 
Damante,  G.,  R.  DiLauro,  1994,  “Thyroid-specific  gene  expression”,  Biochimica  et 
Biophysica Acta
, Vol. 1218, pp. 255-266. 
 
De  Boer,  J.  and  J.  H.  Hoeijmakers,  2000,  “Nucleotide  excision  repair  and  human 
syndromes”, Carcinogenesis, Vol. 21, pp. 453-460. 
 
De Felice, M., C. Ovitt, E. Biffali, A. Rodriguez-Mallon, C. Arra, K. Anastassiadis, P. E. 
Macchia, M. G. Mattei, A. Mariano, H. Scholer, V. Macchia and R. Di Lauro, 1998, 

 
143 
“A  mouse  model  for  hereditary  thyroid  dysgenesis  and  cleft  palate”,  Nature 
Genetics
, Vol. 19, pp. 395-398. 
 
Del Gaudio, D., P. Fang, F. Scaglia and P. A. Ward, 2006, “Increased MECP2 gene copy 
number  as  the  result  of  genomic  duplication  in  neurodevelopmentally  delayed 
males”, Genetics in Medicine, Vol. 8, pp. 784-792.  
 
Devos, H., C. Rodd, N. Gagne, R. Laframboise and G. Van Vliet, 1999, “A search for the 
possible  molecular  mechanisms  of  thyroid  dysgenesis:  sex  ratios  and  associated 
malformations”,  The  Journal  of  Clinical  Endocrinology  and  Metabolism,  Vol.  84, 
pp. 2502-2506. 
 
Devriendt,  K.,  C.  Vanhole,  G.  Matthis  and  F.  De  Zegher,  1998,  “Deletion  of  thyroid 
transcription  factor-1  gene  in  an  infant  with  neonatal  thyroid  dysfunction  and 
respiratory failure”, The New England Journal of Medicine, Vol. 338, pp. 1317-1318. 
 
Dodge,  J.  E.,  B.  H.  Ramsahoye,  Z.  G.  Wo,  M.  Okano  and  E.  Li,  2001,  “De  novo 
methylation  of  MMLV  provirus  in  embryonic  stem  cells:  CpG  versus  non-CpG 
methylation”, Gene, Vol. 289, No. 1-2, pp. 41-48. 
 
Dragich,  J.  M.,  Y.  H.  Kim,  A.  P.  Arnold  and  N.  C.  Schanen,  2007,  “Differential 
distribution of the MeCP2 splice variants in the postnatal mouse brain”, Journal of 
Comparative Neurology
, Vol. 501, No. 4, pp. 526-542, April. 
 
Drapkin,  R.,  J.  T.  Reardon  and  A.  Ansari,  1994,  “Dual  role  of  TFIIH  in  DNA  excision 
repair and in transcription by RNA polymerase II”, Nature, Vol. 368, pp. 769-772. 
 
Dulaimi, E., J. Hillinck, I. Ibanez de Caceres, T. Al-Saleem and P. Cairns, 2004, “Tumor 
suppressor  gene  promoter  hypermethylation  in  serum  of  breast  cancer  patients”, 
Clinical Cancer Research
, Vol. 10, No. 18, pp. 6189-6193. 
 
Egger, G., G. Liang, A. Aparicio and P. A. Jones, 2004, “Epigenetics in human disease and 
prospects for epigenetic therapy”, Nature, Vol. 429, pp. 457-463. 

 
144 
 
Ehrlich, M. and R. Y. Wang, 1981, “5-Methylcytosine in eukaryotic DNA”, Science, Vol. 
212, pp. 1350-1357. 
 
Ekholm, R., 1990, “Biosynthesis of thyroid hormones”, International Review of Cytology, 
Vol. 120, pp. 243-288. 
 
Ericson, L. E., and G. Frederiksson, “Phylogeny and ontogeny of the thyroid gland”, in M. 
A. Greer (ed.), The Thyroid Gland, Comprehensive Endocrinology, pp. 1-35, Raven 
Press, New York, 1990. 
 
Evans,  J.  C.,  H.  L.  Archer,  J.  P.  Colley  and  K.  Ravn,  2005,  “Early  onset  seizures  and 
Rettlike features associated with mutations in CDKL5”, European Journal of Human 
Genetics,
 Vol. 13, pp. 1113-1120. 
 
Feaver, W.J., J. Q. Svejstrup and L. Bardwell, 1993, “Dual roles of a multiprotein complex 
from S. cerevisiae in transcription and DNA repair”, Cell, Vol. 75, pp. 1379-1387. 
 
Feig,  S.  A.,  2000,  “Ductal carcinoma  in  situ.  Implications for  screening  mammography”, 
Radiologic Clinics of North America
,  Vol. 38, No. 4, pp. 653-68. 
 
Feinberg,  A. P. and B. Tycko, 2004, “The history of cancer epigenetics”, Nature reviews. 
Cancer
, Vol. 4, pp. 143-153. 
 
Finnegan, E. J. and K. A. Kovac, 2000, “Plant DNA methyltransferases”, Plant Molecular 
Biology
, Vol. 43, pp. 189-201. 
 
Finnegan, E. J., W. J. Peacock and E. S. Dennis, 2000, ”DNA methylation, a key regulator 
of  plant  development  and  other  processes”,  Current  Opinion  in  Genetics  and 
Development
, Vol. 10, No. 2, pp. 217-223. 
 
Fraga, M. F., E. Ballestar, G. Montoya, P. Taysavang, P. A. Wade and M. Esteller, 2003, 
“The affinity of different MBD proteins for a specific methylated locus depends on 

 
145 
their  intrinsic  binding  properties”,  Nucleic  Acids  Research,  Vol.  31,  No.  6,  pp. 
1765-1774, March. 
 
Francis-Lang,  H.,  M.  Price,  M.  Polycarpou-Schwarz  and  R.  Di  Lauro,  1992,  “Cell-type-
specific  expression  of  the  rat  thyroperoxidase  promoter  indicates  common 
mechanisms for thyroid-specific gene expression”, Molecular  and Cellular Biology, 
Vol. 12, pp. 576-588. 
 
Friez, M. J., J. R. Jones, K. Clarkson and H. Lubs, 2006, “Recurrent infections, hypotonia, 
and  mental  retardation  caused  by  duplication  of  MECP2  and  adjacent  region  in 
Xq28”, Pediatrics, Vol. 118, pp. 1687-1695. 
 
Fukuda,  T.,  Y.  Yamashita,  S.  Nagamitsu  and  K.  Miyamoto,  2005, “Methyl-CpG  binding 
protein  2  gene  (MECP2)  variations  in  Japanese  patients  with  Rett  syndrome: 
pathological mutations and  polymorphisms”, Brain  Development, Vol.  27,  pp.  211-
217. 
 
Garcia-Closas,  M.,  N.  Malats,  F.  X.  Real,  R.  Welch,  M.  Kogevinas,  N.  Chatterjee,  R. 
Pfeiffer, D. Silverman, M. Dosemeci, A. Tardo´n, C. Serra, A. Carrato, R. Garcı´a-
Closas,  G.  Castan˜o-Vinyals,  S.  Chanock,  M.  Yeager,  and  N.  Rothman,  2006, 
“Genetic  Variation in  the  Nucleotide Excision Repair  Pathway  and  Bladder  Cancer 
Risk”, Cancer Epidemiology and Biomarkers Preview, Vol. 15, No. 3, pp. 536-542. 
 
Gillam, M. P. and P. Kopp, 2001a, “Genetic regulation of thyroid development”, Current 
Opinion in Pediatrics
, Vol. 13, pp. 358-363. 
 
Gillam,  M.  P.  and  P.  Kopp,  2001b,  “Genetic  defects  in  thyroid  hormone  synthesis”, 
Current Opinion in Pediatrics
, Vol. 13, pp. 364-372. 
 
Glaze,  D.  G.,  2005,  “Neurophysiology  of  Rett  syndrome”,  Journal  of  Child  Neurology, 
Vol. 20, pp. 740-746, September. 
 

 
146 
Glockzin,  S.,  F.  X.  Ogi,  A.  Hengstermann,  M.  Scheffner  and  C.  Blattner,  2003, 
“Involvement of the DNA repair protein hHR23 in p53 degradation”, Molecular and 
Cellular Biology
, Vol. 23, No. 24, pp. 8960-8969. 
 
Goelz,  S.E.,  S.  R.  Hamilton  and  B.  Vogelstein,  1985,  “Purification  of  DNA  from 
formaldehyde  fixed  and  paraffin  embedded  human  tissue”,  Biochemical  and 
Biophysical Research Communications
, Vol. 130, No. 1, pp. 118-126. 
 
Grandjean,  V.,  R.  Yaman,  F.  Cuzin  and  M.  Rassoulzadegan,  2007,  “Inheritance  of  an 
epigenetic  mark:  The  CpG  DNA  Methyltransferase  1  is  required  for  de  novo 
establishment  of  a  complex  pattern  of  non-CpG  methylation”,  PLoS  ONE,  Vol.  2, 
No. 11, pp. e1136. 
 
Grosso, S., A. Brogna, S. Bazzotti, A. Renieri, G. Morgese and P. Balestri, 2007, “Seizures 
and electroencephalographic findings in CDKL5 mutations: case report and review”, 
Brain and Development
, Vol. 29, No. 4, pp. 239-242, May. 
 
Guazzi,  S.,  M.  Price,  M.  De  Felice,  G.  Damante,  M.  G.  Mattei  and  R.  Di  Lauro,  1990, 
“Thyroid  nuclear  factor  1  (TTF-1)  contains  a  homeodomain  and  displays  a  novel 
DNA binding specificity”, EMBO Journal, Vol. 9, pp. 3631-3639. 
 
Guy, J., B. Hendrich, M. Holmes, J. E. Martin and A. Bird, 2001, “A mouse Mecp2-null 
mutation  causes  neurological  symptoms  that  mimic  Rett  syndrome”,  Nature 
Genetics
, Vol. 27, No. 3, pp. 322-326, March. 
 
Hagberg, B., J. Aicardi, K. Dias and O. Ramos, 1983, “A progressive syndrome of autism, 
dementia, ataxia and loss of purposeful hand use in girls: Rett’s syndrome: report of 
35 cases”, Annals of Neurology, Vol. 14, pp. 471-479. 
 
Hagberg,  B.,  F.  Hanefeld,  A.  Percy  and  O.  Skjeldal,  2002,  “An  update  on  clinically 
applicable diagnostic criteria in Rett syndrome. Comments to Rett Syndrome Clinical 
Criteria  Consensus  Panel  Satellite  to  European  Paediatric  Neurology  Society 

 
147 
Meeting,  Baden,  Germany,  11  September  2001”,  European  Journal  of  Paediatric 
Neurology,
 Vol. 6, pp. 293-297. 
 
Hagberg, B., A. Erlandsson, M. Kyllerman and G. Larsson, 2003, “Odd MECP2-mutated 
Rett variant-long-term follow-up profile to age 25”, European Journal of Paediatric 
Neurology
, Vol. 7, No. 6, pp. 417-421. 
 
Hardwick,  S.  A.,  K.  Reuter,  S.  L.  Williamson  and  V.  Vasudevan,  2007,  “Delineation  of 
large  deletions  of  the  MECP2  gene  in  Rett  syndrome  patients,  including  a  familial 
case with a male proband”, European Journal of Human Genetics, Vol. 15, pp. 1218-
1229. 
 
Helzlsouer,  K.  J.,  E.  L.  Harris,  R.  Parshad,  S.  Fogel,  W.  L.  Bigbee  and  K.  K.  Sanford, 
1995, “Familial clustering of breast cancer: possible interaction between DNA repair 
proficiency  and  radiation  exposure  in  the  development  of  breast  cancer”, 
International Journal of Cancer
, Vol. 64, pp. 14 -17. 
 
Helzlsouer, K. J., E. L. Harris, R. Parshad, H. R. Perry, F. M. Price and K. K. Sanford KK, 
1996,  “DNA  repair  proficiency:  potential  susceptibility  factor  for  breast  cancer”, 
Journal of National Cancer Institute
, Vol. 88, pp. 754-755. 
 
Hermesz,  E.,  S.  Mackem  and  K.  A.  Mahon,  1996,  “Rpx:  a  novel  anteriorrestricted 
homeobox gene progressively activated in the prechordal plate, anterior neural plate 
and Rathke’s pouch of the mouse embryo”, Development, Vol. 122, pp. 41-52. 
 
Hoeijmakers,  J.  H.,  2001,  “Genome  maintenance  mechanisms  for  preventing  cancer”, 
Nature,
 Vol. 411, No. 6835, pp. 366-374. 
 
Hofmann,  K.  and  P.  Bucher,  1996,  “The  UBA  domain:  a  sequence  motif  present  in 
multiple  enzyme  classes  of  the  ubiquitination  pathway”,  Trends  in  Biochemical 
Sciences,
 Vol. 21, pp. 172-173. 
 

 
148 
Horike,  S.,  S.  Cai,  M.  Miyano,  J.  F.  Cheng  and  T.  Kohwi-Shigematsu,  2005,  “Loss  of 
silent-chromatin  looping  and  impaired  imprinting  of  DLX5  in  Rett  syndrome”, 
Nature Genetics
, Vol. 37, No. 1, pp. 31-40. 
 
Hsieh, H. C., Y. H. Hsieh, Y. H. Huang, F. C. Shen, H. N. Tsai, J. H. Tsai, Y. T. Lai, Y. T. 
Wang,  W.  J.  Chuang  and  W.  Huang,  2005,  “HHR23A,  a  human  homolog  of 
Saccharomyces cerevisiae
 Rad23, regulates xeroderma pigmentosum C protein and 
is required for nucleotide excision repair”, Biochemical and Biophysical Research 
Communications
, Vol. 335, No. 1, pp. 181-187. 
 
Huang, W. Y., S. I. Berndt, D. Kang, N. Chatterjee, S. J. Chanock, M. Yeager, R. Welch, 
R.  S.  Bresalier,  J.  L.  Weissfel  and  R.  B.  Hayes,  2006,  “Nucleotide  excision  repair 
gene polymorphisms and risk of advanced colorectal adenoma: XPC polymorphisms 
modify smoking-related risk”, Cancer Epidemiology and Biomarkers Preview, Vol. 
15, No. 2, pp. 306-311. 
 
Huppke, P., K. Köhler, F. Laccone and N. Kramer, 2003, “Indication for genetic testing: a 
checklist for rett syndrome”, Journal of Pediatrics, Vol. 3, pp. 332-335. 
 
Jeffery,  L.  and  S.  Nakielny,  2004,  “Components  of  the  DNA  methylation  system  of 
chromatin control are RNA-binding proteins”, Journal of Biological Chemistry, Vol. 
279, No. 47, pp. 49479-49487, November. 
 
Jellinger, K., D. Armstrong, H. Y. Zoghbi and A. K. Percy, 1988, “Neuropathology of Rett 
syndrome”, Acta Neuropathologica, Vol. 76, No. 2, pp. 142-158. 
 
Jian, L., H. L. Archer, D. Ravine, A. Kerr, N. de Klerk, J. Christodoulou, M. E. Bailey, C. 
Laurvick  and  H.  Leonard,  2005,  “p.R270X  MECP2  mutation  and  mortality  in  Rett 
syndrome”, European Journal of Human Genetics, Vol. 13, No. 11, pp. 1235-1238. 
 
Jiang, Y., J. Bressler and A. L. Beaudet, 2004, “Epigenetics and human disease”, Annual 
Review of Genomics and Human Genetics
, Vol. 5, pp. 479-510. 
 

 
149 
Jin, C., I. Marsden, X. Chen and X. Liao, 1999, “Dynamic DNA contacts observed in the 
NMR  structure  of  winged  helix  protein  -  DNA  complex”,  Journal  of  Molecular 
Biology
, Vol. 289, pp. 683-690. 
 
Kaufmann, W.  E.  And  H.  W.  Moser,  2000,  “Dendritic  anomalies  in  disorders  associated 
with mental retardation”, Cerebral Cortex, Vol. 10, No. 10, pp. 981-991. 
 
Kaur, M., M. Pop, D. Shi, C. Brignone and S. R. Grossman, 2007, “hHR23B is required 
for genotoxic-specific activation of p53 and apoptosis”, Oncogene, Vol. 26, No. 8, 
pp. 1231-1237. 
 
Kerr,  A.  M., H. L.  Archer,  J.  C. Evans,  R.  J.  Prescott  and F.Gibbon,  2006, “People  with 
MECP2  mutation-positive  Rett  disorder  who  converse”,  Journal  of  Intellectual 
Disability Research
, Vol. 50, Pt. 5, pp. 386-394. 
 
Kim, I., K. Mi and H. Rao, 2004, “Multiple interactions of rad23 suggest a mechanism for 
ubiquitylated substrate delivery important in proteolysis”, Molecular and Biological 
Cell
, Vol. 15, No. 7, pp. 3357-3365. 
 
Kimura, S.,  Y.  Hara,  T. Pineau,  P.  Fernandez-Salguero,  C.  H.  Fox,  J. M.  Ward and  F. J. 
Gonzalez, 1996, “The T/ebp null mouse: thyroid-specific enhancer-binding protein is 
essential  for  the  organogenesis  of  the  thyroid  lung  ventral  forebrain”,  Genes  and 
Development
, Vol. 10, pp. 60-69. 
 
Kohn,  L.  D.,  M.  Saji,  M.  Kosugi,  T.  Ban,  C.  Giuliani,  A.  Hidaka,  Y.  Shimura  and  F. 
Okajima, 1993, “Thyroid Disease: Basic Science, Pathology, Clinical and Laboratory 
Diagnosis”, CRC press, Boca Raton, pp. 59-118.  
 
Kopp,  P.,  2001,  “The  TSH  receptor  and  its  role  in  thyroid  disease”,  Cellular  and 
Molecular Life Sciences
, Vol. 58, No. 1301-1322. 
 
Kouidou, S., T. Agidou, A. Kyrkou, A. Andreou, T. Katopodi, E. Georgiou, D. Krikelis, A. 
Dimitriadou, P. Spanos, C. Tsilikas, H. Destouni and G. Tzimagiorgis, 2005, “Non-

 
150 
CpG  cytosine  methylation  of  p53  exon  5  in  non-small  cell  lung  carcinoma”,  Lung 
Cancer
, Vol. 50, No. 3, pp. 299-307.  
 
Kouidou, S., A. Malousi and N. Maglaveras, 2006, “Methylation and repeats in silent and 
nonsense mutations of p53”, Mutation Research, Vol. 599, No. 1-2, pp. 167-177. 
 
Krude, H., B. Schutz, H. Biebermann, A. von Moers, D. Schnable, H. Neitzel, H. Tonnies, 
D.  Weise,  A.  Lafferty,  S.  Schwarz,  M.  DeFelice,  A.  con  Deimling,  F.  van 
Landeghem,  R.  Li  Lauro  and  A.  Gruters,  2002,  “Choreoathetosis,  hypothyroidism, 
and pulmonary alterations due to human NKX2–1 haploinsufficiency”, The Journal 
of Clinical Investigation
, Vol. 109, pp. 475-480. 
 
Kumar, S., A. L. Talis and P. M. Howley, 1999, “Identification of HHR23A as a substrate 
for  E6-associated  protein-mediated  ubiquitination”,  The  Journal  of  Biological 
Chemistry
, Vol. 274, No. 26, pp. 18785-18792. 
 
Lazzaro, D., M. Price, M. De Felice and R. Di Lauro, 1991, “The transcription factor TTF-
1  is  expressed  at  the  onset  of  thyroid  and  lung  morphogenesis  and  in  restricted 
regions of the fetal brain”, Development, Vol. 113, No. 1093-1104. 
 
Lambertson, D., L. Chen and K. Madura, 1999, “Pleiotropic defects caused by loss of the 
proteasome-interacting  factors  Rad23  and  Rpn10  of  Saccharomyces  cerevisiae”, 
Genetics
. Vol. 153, No. 1, pp. 69-79. 
 
Li,  L.  C.  and  R.  Dahiya,  2002,  “MethPrimer:  designing  primers  for  methylation  PCRs”, 
Bioinformatics, Vol. 18, No. 11, pp. 1427-1431. 
 
Lommel,  L.,  T.  Ortolan,  L.  Chen,  K.  Madura  and  K.  S.  Sweder,  2002,  „Proteolysis  of  a 
nucleotide  excision  repair  protein  by  the  26  S  proteasome”,  Current  Genetics,  Vol. 
42, No. 1, pp. 9-20.  
 
Luikenhuis, S., E. Giacometti, C. F. Beard and R. Jaenisch, 2004, “Expression of MeCP2 
in postmitotic neurons rescues Rett syndrome in mice”, Proceedings of the National 

 
151 
Academy  of  Sciences  of  the  United  States  of  America
,  Vol.  101,  No.  16,  pp.  6033-
6038, April. 
 
Macchia,  P.E.,  P.  Lapi,  H.  Krude,  M.  T.  Pirro,  C.  Missero,  L.  Chiovato,  A.  Souabni,  M. 
Baserga, V. Tassi, A. Pinchera, G. Fenzi, A. Gruters, M. Busslinger and R. DiLauro, 
1998,  “PAX8  mutations  associated  with  congenital  hypothyroidism  caused  by 
thyroid agenesis”, Nature Genetics, Vol. 19, No. 83-86. 
 
Macchia,  P.E.,  M.  G.  Mattei,  P.  Lapi,  G.  Fenzi  and  R.  Di  Lauro,  1999,  “Cloning, 
chromosomal localization and identiÆcation of polymorphisms in the human thyroid 
transcription factor 2 gene (TTF-2)”, Biochimie, Vol. 81, No. 433-440. 
 
Maekawa,  T.,  T.  Shinagawa,  Y.  Sano,  T.  Sakuma,  S.  Nomura,  K.  Nagasaki,  Y.  Miki,  F. 
Saito-Ohara, J. Inazawa, T. Kohno, J. Yokota and S. Ishii, 2007, “Reduced levels of 
ATF-2 predispose mice to mammary tumors”, Molecular and Cellular Biology, Vol. 
27, No. 5, pp. 1730-1744. 
 
Magewu, A. N. and P. A. Jones, 1994, “Ubiquitous and tenacious methylation of the CpG 
site  in  codon  248  of  the  p53  gene  may  explain  its  frequent  appearance  as  a 
mutational hot spot in human cancer”, Molecular and Cellular Biology, Vol. 14, No. 
6, pp. 4225-4232, June. 
 
Makedonski,  K.,  L.  Abuhatzira,  Y.  Kaufman,  A.  Razin  and  R.  Shemer,  2005,  “MeCP2 
deficiency in Rett syndrome causes epigenetic aberrations at the PWS/AS imprinting 
center that affects UBE3A expression”, Human Molecular Genetics, Vol. 14, No. 8, 
pp. 1049-1058, April. 
 
Malone,  C.  S.,  M.  D.  Miner,  J.  R.  Doerr,  J.  P.  Jackson,  S.  E.  Jacobsen,  R.  Wall and  M. 
Teitell,  2001,  “CmC(A/T)GG  DNA  methylation  in  mature  B  cell  lymphoma  gene 
silencing”,  Proceedings  of  the  National  Academy  of  Sciences  of  the  USA,  Vol.  98, 
No. 18, pp. 10404-10409. 
 

 
152 
Mansouri,  A.,  K.  Chowdhury  and  P.  Gruss,  1998,  “Follicular  cells  of  the  thyroid  gland 
require Pax8 gene function”, Nature Genetics, Vol. 19, pp. 87-90. 
 
Margueron, R., P. Trojer and D. Reinberg D., 2005, “The key to development: Interpreting 
the histone code?”, Current Opinion in Genetics and Development, Vol. 15, pp.163-
176. 
 
Mari, F., S. Azimonti, I. Bertani, F. Bolognese, E. Colombo, R. Caselli, E. Scala, I. Longo, 
S. Grosso, C. Pescucci, F. Ariani, G. Hayek, P. Balestri, A. Bergo, G. Badaracco, M. 
Zappella,  V.  Broccoli,  A.  Renieri,  C.  Kilstrup-Nielsen  and  N.  Landsberger,  2005, 
“CDKL5 belongs to the same molecular pathway of MeCP2 and it is responsible for 
the early-onset seizure variant of Rett syndrome”, Human Molecular Genetics, Vol. 
14, No. 14, pp. 1935-1946, July. 
 
Marsden, I., C. Jin and X. Liao, 1998, “Structural changes in the region directly adjacent to 
the  DNA-binding  helix  highlight  a  possible  mechanism  to  explain  the  observed 
changes  in  the  sequence-specific  binding  of  winged  helix  proteins”,  Journal  of 
Molecular Biology,
 Vol. 278, No. 293-299. 
 
Masutani,  C.,  M.  Araki  and  K.  Sugasawa,  1997,  “Identification  and  characterization  of 
XPC-binding  domain  of  hHR23B”,  Molecular  and  Cellular  Biology,  Vol.  17,  pp. 
6915-6923. 
 
Masuyama,  T.,  M.  Matsuo,  J.  J.  Jing,  Y.  Tabara,  K.  Kitsuki,  H.  Yamagata,  Y.  Kan,  T. 
Miki,  K.  Ishii  and  I.  Kondo,  2005,  “Classic  Rett  syndrome  in  a  boy  with  R133C 
mutation  of  MECP2”,  Brain  and  Development,  Vol.  27,  No.  6,  pp.  439-442, 
September. 
 
Matarazzo, V., D. Cohen, A. M. Palmer,  P. J. Simpson, B. Khokhar, S. J. Pan and G. V. 
Ronnett,  2004,  ”The  transcriptional  repressor  Mecp2  regulates  terminal  neuronal 
differentiation”,  Molecular  and  Cellular  Neurosciences,  Vol.  27,  No.  1,  pp.  44-58, 
September. 
 

 
153 
Mechanic,  L.  E.,  R.  C.  Millikan,  J.  Player,  A.  R.  de  Cotret,  S.  Winkel,  K.  Worley,  K. 
Heard, C. K. Tse and T. Keku, 2006, “Polymorphisms in nucleotide excision repair 
genes,  smoking  and  breast  cancer  in  African  Americans  and  whites:  a  population-
based case-control study”, Carcinogenesis, Vol. 27, No. 7, pp. 1377-1385.  
 
Meins,  M.,  J.  Lehmann,  F.  Gerresheim  and  J.  Herchenbach,  2005,  “Submicroscopic 
duplication in Xq28 causes increased expression of the MECP2 gene in a boy with 
severe  mental  retardation  and  features  of  Rett  syndrome”,  Journal  of  Medical 
Genetics,
 Vol. 42, pp. 12. 
 
Miao,  F.,  M.  Bouziane,  R.  Dammann,  C.  Masutani,  F.  Hanaoka,  G.  Pfeifer  and  T.  R. 
O'Connor, 2000, “3-Methyladenine-DNA glycosylase (MPG protein) interacts with 
human RAD23 proteins”, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 275, No. 37, 
pp. 28433-28438. 
 
Mirza,  S.,  G.  Sharma,  C.P.  Prasad,  R.  Parshad,  A.  Srivastava,  S.D.  Gupta  and  R.Ralhan, 
2007,  “Promoter  hypermethylation  of  TMS1,  BRCA1,  ERalpha  and  PRB  in  serum 
and tumor DNA of invasive ductal breast carcinoma patients”, Life sciences, Vol. 81, 
No. 4, pp. 280-287.  
 
Moretti,  P.,  J.  M.  Levenson,  F.  Battaglia,  R.  Atkinson,  R.  Teague,  B.  Antalffy,  D. 
Armstrong, O. Arancio, J. D. Sweatt and H. Y. Zoghbi, 2006, “Learning and memory 
and synaptic plasticity are impaired in a mouse model of Rett syndrome”, Journal of 
Neurosciences
, Vol. 26, No. 1, pp. 319-327. 
 
Moretti,  P.  and  H.  Y.  Zoghbi,  2006,  “MeCP2  dysfunction  in  Rett  syndrome  and  related 
disorders”, Current Opinion in Genetics and Development, Vol. 16, No. 3, pp. 276-
281. 
 
Morrison, D. K., and R. J. Davis, 2003, “Regulation of MAP kinase signaling modules by 
scaffold proteins in mammals”, Annual Review of Cell and Developmental Biology, 
Vol. 19, pp. 91-118. 
 

 
154 
Mount, R. H., R. P. Hastings, S. Reilly, H. Cass and T. Charman, 2001, “Behavioural and 
emotional features in Rett syndrome”, Disability and Rehabilitation, Vol. 23, No. 3-
4, pp. 129-138. 
 
Nan,  X.,  F.  J.  Campoy  and  A.Bird,  1997,  “MeCP2  is  a  transcriptional  repressor  with 
abundant binding sites in genomic chromatin”, Cell, Vol. 88, No. 4, pp. 471-481. 
 
Nikitina, T., R. P. Ghosh, R. A. Horowitz-Scherer, J. C. Hansen, S. A. Grigoryev, and C. 
L.  Woodcock,  2007,  “MeCP2-chromatin  interactions  include  the  formation  of 
chromatosome-like  structures  and  are  altered  in mutations  causing  Rett  syndrome”, 
The Journal of Biological Chemistry
, Vol. 282, No. 38, pp. 28237-28245. 
 
Ng, J. M., W. Vermeulen, G. T. van der Horst, S. Bergink, K. Sugasawa, H. Vrieling and J. 
H.  Hoeijmakers,  2003,  “A  novel  regulation  mechanism  of  DNA  repair  by damage-
induced  and  RAD23-dependent  stabilization  of  xeroderma  pigmentosum  group  C 
protein”, Genes and Development, Vol. 13, pp. 1630-1645. 
 
Nuber, U. A., S. Kriaucionis, T. C. Roloff, J. Guy, J. Selfridge, C. Steinhoff, R. Schulz, B. 
Lipkowitz,  H.  H.  Ropers,  M.  C.  Holmes  and  A.  Bird,  2005,  “Up-regulation  of 
glucocorticoid-regulated  genes  in  a  mouse  model  of  Rett  syndrome”,  Human 
Molecular Genetics
, Vol. 14, No. 15, pp. 2247-2256, August. 
 
Oka, M., A. M. Meacham, T. Hamazaki, N. Rodić, L. J. Chang and N. Terada, 2005, “De 
novo  DNA  methyltransferases  Dnmt3a  and  Dnmt3b  primarily  mediate  the 
cytotoxic effect of 5-aza-2'-deoxycytidine”, Oncogene, Vol. 24, No. 19, pp. 3091-
3099. 
 
Okano, M., D. W. Bell, D. A. Haber and E. Li, 1999, “DNA methyltransferases Dnmt3a 
and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development”, 
Cell
, Vol. 99, No. 3, pp. 247-257. 
 
Okuda,  Y.,  R.  Nishi,  J.M.  Ng,  W.  Vermeulen,  G.T.  van  der  Horst,  T.  Mori,  J.H. 
Hoeijmakers,  F.  Hanaoka  and  K.    Sugasawa,  2004,  “Relative  levels  of  the  two 

 
155 
mammalian Rad23 homologs determine composition and stability of the xeroderma 
pigmentosum  group  C  protein  complex”,  DNA  Repair,  Vol.  3,  No.  10,  pp.  1285-
1295.  
 
Olivieri,  A.,  M.  A.  Stazi,  P.  Mastroiacovo,  C.  Fazzini,  E.  Medda,  A.  Spagnolo,  S.  De  S. 
Angelis,  M.  E.  Grandolfo,  D.  Taruscio,  V.  Cordeddu  and  M.  Sorcini,  2002,  “A 
population-based  study  on  the  frequency  of  additional  congenital  malformations  in 
infants with congenital hypothyroidism: data from the Italian Registry for Congenital 
Hypothyroidism  (1991-1998)”,  The  Journal  of  Clinical  Endocrinology  and 
Metabolism
, Vol. 87, pp. 557-562. 
 
Orrico, A., C. Lam, L. Galli, M. T. Dotti, G. Hayek, S. F. Tong, P. M. Poon, M. Zappella, 
A. Federico and V. Sorrentino, 2000, “MECP2 mutation in male patients with non-
specific X-linked mental retardation”, FEBS Letters, Vol. 481, No. 3, pp. 285-288. 
 
Ortolan,  T.  G.,  P.  Tongaonkar,  D.  Lambertson,  L.  Chen,  C.  Schauber  and  K.  Madura, 
2000,  “The  DNA  repair  protein  Rad23  is  a  negative  regulator  of  multi-ubiquitin 
chain assembly”, Nature Cell Biology, Vol. 2, pp. 601-608. 
 
Pelka, G. J., C. M. Watson, T. Radziewic, M. Hayward, H. Lahooti, J. Christodoulou and 
P.  P.  Tam,  2006,  “Mecp2  deficiency  is  associated  with  learning  and  cognitive 
deficits  and  altered  gene  activity  in  the  hippocampal  region  of  mice”,  Brain,  Vol. 
129, No. 4, pp. 887-898, April 
 
Peng, B., D. R. Hodge, S. B. Thomas, J. M. Cherry, D. J. Munroe, C. Pompeia, W. Xiao 
and  W.  L.  Farrar,  2005,  “Epigenetic  silencing  of  the  human  nucleotide  excision 
repair gene, hHR23B, in interleukin-6-responsive multiple myeloma KAS-6/1 cells”, 
Journal of Biological Chemistry
, Vol. 280, No. 6, pp. 4182-4187. 
 
Peterson,  C.  L.  and  M.  A.  Laniel,  2004,  “Histones  and  histone  modifications”,  Current 
Biology
, Vol. 14, pp. 546-551. 
 

 
156 
Pierrou, S., M. Hellqvist, L. Samuelsson, S. Enerback and P. Carlsson, 1994, “Cloning and 
characterization of seven human forkhead proteins: Binding site specificity and DNA 
bending”, EMBO Journal, Vol. 13, No. 5002-5012. 
 
Plachov, D., K. Chowdhury, C. Walther, D. Simon, J-L. Guenet and P. Gruss, 1990, “Pax8, 
a murine paired box gene expressed in the developing excretory system and thyroid 
gland”, Development, Vol. 116, No. 643-651. 
 
Prestridge,  D.  S.,  1995,  “Predicting  Pol  II  promoter  sequences  using  transcription  factor 
binding sites”, The Journal of Molecular Bology, Vol. 249, No. 5, pp. 923-932. 
 
Raasi, S. and C. M. Pickart, 2003, “Rad23 ubiquitin-associated domains (UBA) inhibit 26 
S proteasome-catalyzed proteolysis by sequestering lysine 48-linked polyubiquitin 
chains”, The Journal of Molecular Biology, Vol. 278, No. 11, pp. 8951-8959. 
 
Ramsahoye, B. H., D. Biniszkiewicz, F. Lyko, V. Clark, A. P. Bird and R. Jaenisch, 2000, 
“Non-CpG methylation is prevalent in embryonic stem cells and may be mediated by 
DNA methyltransferase 3a”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the 
USA
, Vol.97, pp. 5237-5242. 
 
 
Rassoulzadegan,  M.,  M.  Magliano  and  F.  Cuzin,  2002,  “Transvection  effects  involving 
DNA methylation during meiosis in the mouse”, The EMBO Journal, Vol. 21, No. 
3, pp. 440-450. 
 
Refetoff, S., T. Sunthornthepvarakul, M. Gottschalk and Y. Hayashi, 1996, “Resistance to 
thyrotropin and other abnormabilities of the thyrotropin receptor”, Recent progress in 
Hormone Research
, Vol. 51, No. 97-122. 
 
RettBASE, 2008, IRSA MECP2 Variation Database,  http://mecp2.chw.edu.au.html. 
 

 
157 
Reiss, A. L., F. Faruque, S. Naidu, M. Abrams, T. Beaty, R. N. Bryan and H. Moser, 1993, 
“Neuroanatomy  of  Rett  syndrome:  a  volumetric  imaging  study”,  Annals  of 
Neurology
, Vol. 34, No. 2, pp. 227-234. 
 
Rett, A., 1966, “Ueber ein eigenartiges hirnatrophisches syndrom bei hyperammoniamie in 
kindesalter”, Wien Med Wschr, Vol. 116, pp. 723-738. 
 
Rivero, E. R., A. C. Neves, M. G. Silva-Valenzuela, S. O. Sousa and F. D. Nunes, 2006, 
“Simple  salting-out  method  for  DNA  extraction  from  formalin-fixed,  paraffin-
embedded tissues”, Pathology, Research and Practice, Vol. 202, No. 7, pp. 523-529.  
 
Robbins, J., J. E. Rall and P. Gordon, 1980, “Metabolic Control and Disease”, Sounders, 
Philadelphia, pp. 1325-1426. 
 
Rodenhiser,    D.  and  M.  Mann,  2006,  “Epigenetics  and  human  disease:  Translating  basic 
biology into clinical applications”, Canadian Medical Association Journal, Vol. 174, 
No. 3,  pp. 341-348. 
 
Scala,  E.,  F.  Ariani,  F.  Mari  and  R.  Caselli,  2005,  “CDKL5/STK9  is  mutated  in  Rett 
syndrome variant with  infantile spasms”, Journal of Medical Genetics, Vol. 42, pp. 
103-107. 
 
Scala,  E.,  I.  Longo,  F.  Ottimo  and  C.  Speciale,  2007,  “MECP2  deletions  and  genotype-
phenotype  correlation  in  Rett  syndrome”,  American  Journal  of  Medical  Genetics 
Part A,
 Vol. 143, pp. 2775-2784. 
 
Schaeffer,  L.,  R.  Roy,  S.  Humbert,  V.  Moncollin,  W.  Vermeulen,  J.  H.  Hoeijmakers,  P. 
Chambon  and  J.  M.  Egly,  1993,  “DNA  repair  helicase:  A  component  of  BTF2 
(TFIIH) basic transcription factor”, Science, Vol. 260, pp. 58–63. 
 
Schanen, C., E. J. Houwink, N. Dorrani and J. Lane, 2004, “Phenotypic manifestations of 
MECP2  mutations  in  classical  and  atypical  Rett  syndrome”,  American  Journal  of 
Medical Genetics, 
Vol. 126, pp. 129-140. 

 
158 
 
Schauber, C., L. Chen, P. Tongaonkar, I. Vega, D. Lambertson, W. Potts and K. Madura, 
1998, “Rad23 links DNA repair to the ubiquitin/ proteasome pathway”, Nature, Vol. 
391, pp. 715–718. 
 
Schubert, U, L. C. Anton, J. Gibbs, C. C. Norbury, J. W. Yewdell and J. R. Bennink, 2000, 
“Rapid  degradation  of  a  large  fraction  of  newly  synthesized  proteins  by 
proteasomes”, Nature, Vol. 404, pp. 770-774. 
 
Schuler, M. and D. R. Green, 2005, “Transcription, apoptosis and p53: catch-22”, Trends 
in Genetics
, Vol. 21, No. 3, pp. 182-187. 
 
Sdek,  P.,  H.  Ying,  D.  L.  Chang,  W.  Qiu,  H.  Zheng,  R.  Touitou,  M.  J.  Allday  and  Z.  X. 
Xiao,  2005,  “MDM2  promotes  proteasome-dependent  ubiquitin-independent 
degradation  of  retinoblastoma  protein”,  Molecular  Cell,  Vol.  20,  No.  5,  pp.  699-
708. 
 
Segawa, M. and Y. Nomura, 2005, “Rett syndrome”, Current Opinion in Neurology, Vol. 
18, No. 2, pp. 97-104. 
 
Sequeira, M., F. Al-Khafaji, S. M. Park, M. D. Lewis, M. H. Wheeler, V. K. K. Chatterjee, 
B.  Jasani and M. Ludgate, 2003, “Production and application of polyclonal antibody 
to human thyroid transcription factor 2 reveals thyroid transcription factor 2 protein 
expression  in  adult  thyroid  and  hair  follicles  and  prepubertal  testis”,  Thyroid,  Vol. 
13, pp. 927-932. 
 
Shahbazian, M. D., B. Antalffy, D. L. Armstrong and H. Y. Zoghbi, 2002a, “Insight into 
Rett  syndrome:  MeCP2  levels  display  tissue-  and  cell-specific  differences  and 
correlate with neuronal maturation”, Human Molecular Genetics, Vol. 11, No. 2, pp. 
115-124, January. 
 
Shahbazian,  M.  D.,  J.  Young,  L.  Yuva-Paylor,  C.  Spencer,  B.  Antalffy,  J.  Noebels,  D. 
Armstrong,  R.  Paylor  and  H.  Zoghbi,  2002b,  “Mice  with  truncated  MeCP2 

 
159 
recapitulate  many  Rett  syndrome  features  and  display  hyperacetylation  of  histone 
H3”, Nature, Vol. 35, No. 2, pp. 243-254, July. 
 
Shen, M., S. I. Berndt, N. Rothman, D. M. DeMarini, J. L. Mumford, X. He, M. R. Bonner, 
L. Tian, M. Yeager, R. Welch, S. Chanock, T. Zheng, N. Caporaso and Q. Lan, 2005, 
“Polymorphisms in the DNA nucleotide excision repair genes and lung cancer risk in 
Xuan Wei, China”. International Journey of Cancer, Vol. 116, pp. 768–773. 
 
Shi, S. R., R. J. Cote, L. Wu, C. Liu, R. Datar, Y. Shi, D. Liu, H. Lim and C. R. Taylor, 
2002,  “DNA  extraction  from  archival  formalin-fixed,  paraffin-embedded  tissue 
sections based on the antigen retrieval principle: heating under the influence of pH”, 
The Journal of Histochemistry and Cytochemistry
, Vol. 50, No. 8, pp. 1005-1011. 
 
Shimizu,  Y.,  S.  Iwai,  F.  Hanaoka  and  K.  Sugasawa,  2003,  “  Xeroderma  pigmentosum 
group  C  protein  interacts  physically  and  functionally  with  thymine  DNA 
glycosylase”, EMBO Journal,  Vol. 22, No. 1, pp. 164-173. 
 
Simpson, P. T., J. S. Reis-Filho, T. Gale and S. R. Lakhani, 2005, “Molecular evolution of 
breast cancer”, Journal of Pathology, Vol. 205, No. 2, pp. 248-254, January. 
 
Sinclair,  A.,  R.  Lonigro,  D.  Civitareale,  L.  Ghibelli  and  R.  Di  Lauro,  1990, “The  tissue-
specific  expression  of  the  thyroglobulin  gene  requires  interaction  between  thyroid-
specific  and  ubiquitous  factors”,  European  Journal  of  Biochemistry,  Vol.  193,  No. 
311-318. 
 
Slee, E. A., D. J. O'Connor and X. Lu, 2004, “To die or not to die: how does p53 decide?”, 
Oncogene
, Vol. 23, No. 16, pp. 2809-2818. 
 
Smale, S. T. and J. T. Kadonaga, 2003, “The RNA polymerase II core promoter”, Annual 
Review of Biochemistry
, Vol. 72, pp. 449-479. 
 

 
160 
Smeets, E., P. Terhal, P. Casaer and A. Peters, 2005, “Rett syndrome in females with CTS 
hot spot deletions: a disorder profile”, American Journal of Medical Genetics Part A, 
Vol. 132, pp. 117-120. 
 
Stein, S.A., E. L. Oates, C. R. Hall, R. M. Grumbles, L. M. Fernandez, N. A. Taylor, D. 
Puett and S. Jin, 1994, “Identification of a point mutation in the thyrotropin receptor 
of the hyt/hyt hypothyroid mouse”, Molecular Endocrinology, Vol. 8, No. 129-138. 
 
Strachan, T. and A. P. Read, Human Molecular Genetics, Wiley-Liss, New York, 2003. 
 
Sugasawa, K., J. M. Y. Ng, C. Masutani, T. Maekawa, A. Uchida, P. J. van der Spek, A. P. 
M.  Eker,  S.  Rademakers,  C.  Visser,  A.  Aboussekhra,  R.  D.  Wood,  F.  Hanaoka,  D. 
Bootsma  and  J.  H.  J.  Hoeijmakers,  1997,  “Two  human  homologs  of  Rad23  are 
functionally  interchangeable  in  complex  formation  and  stimulation  of  XPC  repair 
activity”, Molecular Cell Biology, Vol. 17