HEMOSTAZ
Güher Saruhan
-Direskeneli
İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi
Fizyoloji AD
HEMOSTAZ AŞAMALARI
Trombosit birikimi
Fibrin oluşumu
Damar hasarı
Fibrinden pıhtı oluşumu
Pıhtının büzüşmesi
Guyton & Hall 2006
Hemostaz
bozuklukları
•
Yetersiz
liği
Kanamalar
•
Aktivasyonu (
Dolaşım
sistemi
içinde yersiz
hemostaz)
Trombüs
Emboli
En sık gözlenen ölüm nedenleri arasında!
Miyokard
infarktüsü
Derin ven
trombüsü
(Pulmoner emboli)
HEMOSTAZ
•
Damar endoteli
•
Trombosit
tıkacı
•
Trombosit aktivasyonu
•
Trombosit
salgısı ve
agregasyonu
• Pıhtılaşmanın
aktivasyonu
– İntrensek
yolak
–
Ektrensek yolak
• Pıhtının
çözülmesi
(Fibrinolizis)
• Düzenleyici mekanizmalar
Trombosit
ve Pıhtılaşma Sistemi Katkısı:
Hemostatik
Tıkaç
Trombosit
Kandaki pıhtılaşma faktörleri
Trombosit
yapışması
Trombosit
aktivasyonu
Trombosit
agregasyonu
Hemostatik
tıkaç
Fibrin
oluşumu
Pıhtılaşmanın
gelişmesi
Pıhtılaşmanın
başlaması
Doku faktörü
TF
Fibrin
vWF
Kollajen
Kanamanın önlenmesi
DAMAR YARALANMASI
VAZOKONSTRİKSİYON
TROMBOSİT
AKTİVASYONU
İNTRENSEK
PIHTILAŞMA
EKSTRENSEK
PIHTILAŞMA
YAPIŞMA
AGREGASYON
TROMBOSİT TIKACI
TROMBİN
ANTİTROMBİNLER
FİBRİN
HEMOSTATİK TIKAÇ
PLAZ
MİN
PLAZ
MİNOJEN
ANTİPLA
Z
MİN
VASKÜLER YANIT
1.
Endotel
hasarı
Subendotel kollajen
İntrensek
pıhtılaşma
von Willebrand F
Trombosit
yapışması
Doku F
Ekstrensek
pıhtılaşma
2.
Vazokonstriksiyon
Kanama
hızını
azaltır
Endotel
hücrelerin
birbirine
yapışması
Damar
düz
kasına
direk etki ile kontraksiyon
Lokal refleksler (
Tromboksan A
2,
Serotonin
)
Trombositlerin
vasküler
hasar bölgesine yapışması
Eritrosit
Nötrofil
Bazal
Membran
Düz kas hücresi
Kollajen
ve hücre dışı
matriks proteinleri
Trombosit
NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY , 2011
TROMBOSİTLER
• Çekirdeksiz
hücre
parçacıklarıdır
(
2-4 m
m
çaplı
)
•
Kanda
150000-400000 /
m
l (mm
3
)
bulunur
• Azalması
Trombositopeni
• Artması
Trombositoz
•
1/3
kadarı
dalak
kırmızı
pulpasında
bulunur
Eritrosit
Miyeloid öncülü
Lenfoid öncülü
HEMAPOETİK KÖK HÜCRE
PLURİPOTENT
KÖK HÜCRE
Trombosit
Bazofil
Eozinofil
Nötrofil
Monosit
B lenfosit
T lenfosit
Megakaryosit
NK
TİMUS
Kan sinüsoidleri
TROMBOSİT
Megakaryosit
Endotel
Trombosit
üretimi
•
Kemik
iliğinde
megakaryosit
den
gelişir
:
(Sitoplazmik
psödopod
oluşumu
ile)
© Mechanisms in Medicine Inc.
2010
Özgü
l
büyüme
faktörü
:
Trombopoietin
Megakaryosit ve trombositlerin
büyüme faktörü
•
Karaciğer
parankim
hücreleri
•
Endotel
•
Kemik iliği
stroma
hücrelerinde üretilir
Trombosit
üretimi
•
Yaklaşık
5
günde
gelişir
•
10
gün
kadar
yaşar
• Geniş yüzey membranı
ve girintileri
Glikoprotein, fosfolipit
molekülleri
•Kasılabilir
yapılar
(Hücre iskeleti)
Aktin, miyozin,
mikrotübül
•
ER ve Golgi
yapıları
Enzim sentezi ve Ca
2+
depolama
•
Mitokondria (MC)
ATP ve ADP sentezi
•Granüller
Alfa (AG), yoğun (DG) ve
lizozom
TROMBOSİT YAPISI
TROMBOSİT ÜRÜNLERİ
• Alfa granülü içeriği
Pıhtılaşma faktörleri (
Faktor XII)
Kemokinler
Yapışma molekülleri (
P selektin)
Damar gelişimi faktörleri
Trombosit
kökenli büyüme faktörü
PDGF
Prostaglandin (PG) sentez enzimleri
• Üretimi
Tromboksan A
2
(TxA
2
)
Adenosin-difosfat (ADP)
Serotonin
© Mechanisms in Medicine Inc. All rights reserved.
Developed and published in 2010 by Mechanisms in Medicine Inc.
TROMBOSİT AKTİVASYONU
PROKOAGÜLAN YÜZEY İLE
PIHTILAŞMA REAKSİYONUNA
KATILIR
AKTİF TROMBOSİTİN PROKOAGÜLAN YÜZEY
AKTİVİTESİ
Aktif trombosit
Trombosit
Araşidonik
asit
Tromboksan A
2
Prostaglandin G
Lipid
aracı madde
üretimi
TXA2
(Trombosit
uyaranı)
Trombosit Aktivasyonu
Reseptör
Trombosit
Tıkacı
1 von Willebrand
faktörü ile
trombosit
yapışır
Trombosit
tıkacı
Damar
duvarı
Düz kas
hücresi
2
Salgı
reaksiyonu
3 Agregasyon
Şekil değişikliği
Serotonin
PROSTAGLANDİN SENTEZİ
AKTİF HÜCRE MEMBRAN LİPİDLERİ
Araşidonik asit oksidasyonu
Prostaglandin G
2
ve
H
2
2
2
PGF
2
Tromboksan A
2
=TxA
2
Endotel
Trombosit
Siklooksijenaz
Asetilsalisilik asit
inhibisyonu
Prostasiklin = PGI
2
Agregasyon
Vazodilatör
Vazokonstriktör
+++
---
HEMOSTAZ ve
PIHTILAŞMA
SİSTEMİ
Güher Saruhan
-Direskeneli
İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi
Fizyoloji AD
Trombositlerin
vasküler
hasar bölgesine yapışması
Eritrosit
Nötrofil
Bazal
Membran
Düz kas hücresi
Kollajen
ve hücre dışı
matriks proteinleri
Trombosit
NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY , 2011
Hemostatik
tıkaç
oluşumu
Trombosit agregasyonu ve
aktivasyonu
Pıhtılaşma
zincirinin
aktivasyonu
Vazokonstriksiyon
Adezyon
Agregasyon
HEMOSTATİK TIKAÇ OLUŞUMU
PRİMER
SEKONDER
Trombosit yüzeyinde
pıhtılaşma
Pıhtı büzüşmesi
vWF-
kolajen
etkileşimi
TxA2 sentezi
ADP salgısı
Fibrinojen bağlanması
Pıhtılaşma faktörleri
aktivasyonu
Trombosit
kontraksiyonu
DAMAR YARALANMASI
VAZOKONSTRİKSİYON
TROMBOSİT
AKTİVASYONU
İNTRENSEK
PIHTILAŞMA
EKSTRENSEK
PIHTILAŞMA
YAPIŞMA
AGREGASYON
TROMBOSİT TIKACI
TROMBİN
ANTİTROMBİNLER
FİBRİN
HEMOSTATİK TIKAÇ
PLAZ
MİN
PLAZ
MİNOJEN
ANTİPLA
Z
MİN
KOAGÜLASYON
(PIHTILAŞMA)
FAKTÖRLERİ
Faktör
Sinonim
Plazma
Yapısı
(%mg)
F I
Fibrinojen
300
Plazma proteini
FII
Protrombin
15
Vit.K
bağımlı
serin
proteazı
FIII
Doku
Faktörü
-
İntraselüler
(
Kofaktör
)
FIV
Kalsiyum
9-11
İ
yon
FV
2
Seruloplazmin benzeri pro
FVII
0.1
Vit. K
bağımlı
serin proteaz
FVIII
Anti-hemof F
0.1
Seruloplazmin benzeri pro
FIX
Christmas F
1
Vit. K
bağımlı
serin proteaz
FX
Stuart-Prower F 1
Vit. K
bağımlı
serin proteaz
FXI
Pl.Tromboplastin 0.5
Serin proteaz
öncüsü
FXII
Hageman F
2
Serin proteaz
FXIII
Fibrin stabiliz
atörü
3
Transglutaminaz
Protein S
Protein C
Vit. K
bağımlı
Pıhtılaşma Faktörlerinin Özellikleri
• K vitamini bağımlı bağımlı sentez
–
Glutamik asidin post-tranlasyonal karboksilasyonu ile Ca
2+
bağlama
•
Proenzim
→
enzime dönüşme “a”
Serin
proteazı
• Doku faktörü (
TF)
Subendotel
hücre yüzeyinde (
Fibroblast)
Hasarlanmış
monosit
Hasarlanmış
,
aktiflenmiş
endotel
Hücre kökenli mikropartikül
•
Trombinle
etkileşme
Dayanıksız
,
tükenir
ya da inaktifle
ş
ir
FI, F V ve F VIII (vWB)
Gebelikte, inflamasyonda, kontraseptif
PIHTILAŞMA AŞAMALARI
Damar duvarı hasarı
Kan hücreleri harabiyeti
Damar dışı ile temas
Guyton & Hall 2006
Fibrinin Stabilizasyonu
(Faktör
XIIIa)
(Faktör
XIIIa)
(Faktör
XIIIa)
(Faktör
IIa)
(Faktör I)
Fibrin Lifleri
Kollajen
kan teması
İNTRENSEK
PIHTILAŞMA
AKTİVASYONU
Guyton & Hall 2006
Aktif XII (XIIa)
Aktif IX (IXa)
Aktif XII (XIa)
Aktif X (Xa)
Trombin
Protrombin
Kan hücreleri
harabiyeti
Kollajen ile temas
Trombosit
fosfolipitleri
İNTRENSEK
PIHTILAŞMA
AKTİVASYONU
Guyton & Hall 2006
EKSTRENSEK
PIHTILAŞMA
AKTİVASYONU
Doku faktörü
Doku harabiyeti
Guyton & Hall 2006
•
Damar harabiyeti (Dokuda kan)
•
Sitokinler (Sepsis, abse)
•Hücre hasarı
© Mechanisms in Medicine Inc.
All rights reserved.
Trombosit
yüzeyi
K-
Vitamini bağımlı
proenzimler
Kofaktörler
Doku faktörü
Trombin
Kontakt sistemi
Doku hücreleri
Haraplanmış
endotel
Aktif makrofajlar
PIHTILAŞMANIN KONTROLÜ
ANTİKOAGÜLANLAR
•
in vitro
Ca
2+
bağlayan
tuzlar
EDTA (K ya da Na)
Sodyum oksalat
Sodyum sitrat
•
in vivo
HIZLI ETKİ
(
İnjeksiyon
ile: s.c. ya da i.v.)
Heparin
Antitrombini
bağlar
F Xa ve Trombin inaktivasyonu
hızlanır
YAVAŞ ETKİ
(Oral)
K-vitamini antagonistleri
F II, F VII, F IX ve FX sentezini bozar
Kumarin grubu (Warfarin)
KOAGÜLASYON REAKSİYONU
HMWK
Kallikrein
XII
XI
IX
VIII
VII
PT
(Protrombin
zamanı)
V+X
İntrensek yol
Ekstrensek yol
Doku faktörü
Trombin
Fibrinojen
Fibrin
aPTT
(Aktive parsiyel
tromboplastin
zamanı)
PIHTILAŞMANIN DEĞERLENDİRİLMESİ
TT
Trombin
zamanı
Pıhtılaşma Sisteminin Değerlendirilmesi
•
İntrensek
yolak:
Aktive Parsiyel Tromboplastin
Zamanı (
aPTZ=PTT)
–
Uzunsa
Kanama Eğilimi
Heparin
tedavisi takibi
•
Ekstrensek yolak:
Protrombin
Zamanı (PZ=PT)
–
Uzunsa
Kanama Eğilimi
Oral
antikoagülan
tedavisi
takibi
INR: International Normalization Ratio
ile değerlendirilir:
Ölçülen örneğin süresi/ Laboratuarın kontrol örneğinin süresine oranlanır:
INR 1
Normal
INR 1.5
Hafif uzamış
INR 2-3
Kanama riski (Derin ven trombozu tedavisinde)
HEMOSTAZ,
ENDOTEL
ve
DÜZENLEME
MEKANİZMALARI
Güher Saruhan
-Direskeneli
İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi
Fizyoloji AD
HEMOSTAZIN ÖZELLİKLERİ
• Duyarlı düzenleme mekanizmaları ile gelişir
– Her sistem kendi inhibitörleri ile dengelenir
– Çok sayıda geri dönüşlü kontrol yolu bulunur
– Her etki karşıt etkili mekanizmaları da aktifler
• Yüzeylere bağımlıdır
– Yüzeylerde uyarılır ve gelişir
•
Kalsiyum (Ca
2+
) bağımlıdır
DAMAR ENDOTELİ
• DEĞİŞ
-
TOKUŞ İŞLEMİNİN KONTROLÜ
–
Fizik bariyer
Madde geçişi
–
Metabolik bariyer
ATP, ADP (Ektoenzim
ile parçalama)
• VASKÜLER TONUS KONTROLÜ
– DİLATASYON:
PGI
2
NO
ADENOZİN
– KONSTRİKSİYON:
BRADİKİNİN
ENDOTELİN
• HEMOZTAZA ETKİ
–
Fizyolojik
koşulda
Antitrombojenik
yüzey
– Değişime uğradığında
Trombojenik
yüzey
• İNFLAMASYON VE İMMUN YANITA KATKI
– Lökosit yapışması, aktivasyonu ve göçü
–
Antijen sunumu, kompleman
faktörlerini bağlama
© Mechanisms in Medicine
2010
Endotelin
trombositleri
inhibisyonu
Nitrik oksit
Prostasiklin
ADP yıkımı
Endotel
Hücrenin
Hemostaza Etkisi
Uyarı
Düz kas gevşemesi
Agregasyon (-)
Serotonin
ADP
Prostasiklin
Nitrik oksit (NO)
Trombin
Bradikinin
Sürtünme stresi
Salgı
Etki
cAMP
↑
cGMP
↑
Annu. Rev. Physiol. 2011. 73:2.1
–
2.11
Venöz
Trombüs
Oluşumunda
Endotelin
Rolü
Doku faktörü taşıyıcısı
Mikropartikül
(MP) (
<1μ
m) membran
vesikülü
Aktif ya da apoptotik
hücreden
(Monosit, endotel
, damar düz kas hücresi
, tum
ö
r)
ANTİ
-HEMOSTAT
İK MEKANİZMALAR
• Düzgün l
uminal endotel
yüzeyi
•
Glikozaminoglikan (Polisakarid
) yapılı örtü:
Heparan sulfat
•
Trombomodulin
• Doku faktörü yolağı
inhibitor
ü
(TFPI)
•
Endotel
hücre
protein C resept
örü
(EPCR)
•
Endotel glikozaminoglikan
ı ve
trombosit (-)
yüklü
•
Endotel
kökenli
anti-agregan ve
vazodilatör
etkili
–
Prostasiklin
–
Nitrik oksit (EDRF)
–
Endotelin (ET-1)
•
Endotel doku
plazminojen
aktivatörleri
ile plazmin aktivasyonu
Antitrombin
Antitrombin
Trombin
Trombomodulin
XIIa
XIa
Xa
Heparan sulfat
Protein C
Protein Ca
Protein S
VIII
V
IIa
PIHTILAŞMANIN SINIRLANDIRILMASI (İNHİBİTÖRLERİ)
ANTİTROMBİNLER
ve
PROTEİN C SİSTEMİ
1
2
ANTİTROMBİN
2
-globulin
2
-makroglobulin
1
-antitripsin
3
+
Tissue factor pathway
inhibitor (TFPI)
Endotel protein C receptor
(EPCR)
FİBRİNOLİZİS
Fibrin ile aktiflenen yıkım süreci
PLAZMİN
PLAZMİNOJEN
FİBRİN
FİBRİN YIKIM ÜRÜNLERİ
PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRLERİ
EKSTRENSEK
Streptokinaz
TPA (rekombinant pro)
İNTRENSEK
Endotel TPA
Vücut
sıvıları
:
İdrar
Göz
yaşı
Kontakt F
(XII, HMWK, Kallikrein)
FİBRİNOJEN
F V
F VIII
2-antiplazmin
(-)
Doku plazminojen aktivatörü : TPA
DAMAR YARALANMASI
VAZOKONSTRİKSİYON
TROMBOSİT
AKTİVASYONU
İNTRENSEK
PIHTILAŞMA
EKSTRENSEK
PIHTILAŞMA
YAPIŞMA
AGREGASYON
TROMBOSİT TIKACI
TROMBİN
ANTİTROMBİNLER
FİBRİN
HEMOSTATİK TIKAÇ
PLAZ
MİN
PLAZ
MİNOJEN
ANTİPLA
Z
MİN
NORMAL
BOZUKLUK
•
Trombosit
sayımı
:
150000-400000
/
m
l
Trombositopeni/-sitoz
•
Kanama
zamanı
<9
’
(1-3
’
)
Trombosit
işlevi
•
Protrombin
zamanı
12-14
’’
Ekstrensek
pıhtılaşma
PT
Oral
antikoagülan
•
Partiyel tromboplastin
zamanı
33-45
’’
İntrensek
pıhtılaşma
APTT
Heparin
tedavisi
•
Trombin
zamanı
Fibrinojen
eksikliği
•
Pıhtılaşma
zamanı
2-6
’
Genel
pıhtılaşma
reak.
HEMOSTATİK TESTLER
HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI (1)
Trombosit
ve damar kökenli
Kanama bozuklu
kları
•
Yaralanma
sonrası
kanama (hemoraji)
• Peteşi
ya da purpura
•
Mukozal kanama
1.
Sayısal yetersizlik
Trombositopenik
a)
Yapımı
Kemik iliği yetersizliği (
Toksik
ilaç, ağır
infeksiyon, dizplazi)
Etkin olmayan üretim (Vitamin B12/
folat
eksikliği)
b)
Yıkımı
Otoimmun
İlaç
allerjisi
Damar
malformasyonları
2.
İşlevsel yetersizlik
Trombastenik
HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI (2)
Pıhtılaşma sistemi kökenli
Pıhtılaşma
bozuklu
kları
• Kendiliğinden
kanama
•
Derin doku ve ekleme kanama
Hematom
A. Edinsel
A. K-vitamini
eksikliği
(Yağ emilimi bozukluğu)
B. Oral
antikoagülan
kullanımı
C.
Karaciğer
hastalığı
B.
Kalıtsal
1. FVIII ek
sikliği
Hemofili A
2. FVIII + vWF ek
sikliği
Hemofili B
HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI (3)
Tromboembolik zemin
(Virchow
triadı
)
•
Lumen
yüzeyinin bozulması
–
Aterosklerotik
değişiklikler
– İnflamatuar
değişiklikler
• Akımın yavaşlaması, düzensizleşmesi
–
Derin ven trombozu ve pulmoner emboli
• Antikoagülan
etkinliğin yetersizliği
Dostları ilə paylaş: |