ХМПЗ –это клональные заболевания, происходящие из плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки.
Результатом клональной экспансии является усиленная пролиферация патологического гемопоэза и появление группы взаимосвязанных синдромов, обусловленных той или иной доминирующей клеточной линией.
Общие свойства ХМПЗ:
КЛИНИЧЕСКИЕ /ЛАБОРАТОРНЫЕ
гиперпродукция одного или более форменных элементов крови при отсутствии определенных стимулов
Тромбозы и геморрагии
Экстрамедуллярный гемопоэз
трансформация в острый лейкоз или развитие миелофиброза
КОСТНОМОЗГОВЫЕ
Участие плюрипотентной гемопоэтической клетки –предшественницы
Гиперклеточность костного мозга и дисплазия мегакариоцитов
Независимое от факторов роста формирование колоний in vitro
→приводит к значительной разнице в подходах к диагностике и лечению ХМПЗ.
ХМПЗ
Общий диагностический подход на первом этапе :
1. Терапевтический статус
Сосудистые осложнения
Увеличение печени и селезенки
2. Показатели гемограммы
Преимущественная пролиферация 1-2 или всех ростков кроветворения
1-2-3-ростковая цитопения + спленомегалия (продвинутая или терминальная стадия заболевания)
3. Показатели миелограммы
Исключение бластной трансформации
Исключение Ph-позитивности
4. Гистоморфологическая характеристика трепаната
Дифференцированная оценка для установления конкретной формы нарушения
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ)
ЭТ – клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся костномозговой гиперплазией мегакариоцитарного ростка и сопутствующим увеличением числа тромбоцитов.
Диагностические критерии ВОЗ 2008 для эссенциальной тромбоцитемии
1. Тромбоциты >/= 450 х 10 /л
2. Пролиферация больших мегакариоцитов со зрелой морфологией. Отсутствие или небольшая гранулоцитарная /эритроидная пролиферация
4. Выявление JAK2V617F или других маркеров клональности или отсутствие реактивного тромбоцитоза
Диагноз эссенциальной тромбоцитемии требует наличия всех четырехкритериев
Истинная полицитемия (ИП)
ИП - клональное нарушение с вовлечением гемопоэтической стволовой клетки, что приводит к автономной пролиферации эритроидной, миелоидной и мегакариоцитарной клеточных линий. Увеличенная эритроидная пролиферация обычно более выраженная, чем другие клеточные линии и появляется независимо от уровня эритропоэтина.
Диагностические критерии ВОЗ 2008 для истинной полицитемии
1. Гемоглобин >180 г/л (муж) , > 165 г/л (жен)
Гемоглобин или гематокрит > 99% (c учетом стандарта для возраста, пола,нахождения на высоте)
Или - продолжающееся нарастание уровня гемоглобина не связанное с коррекцией препаратами железа
Или – повышение массы эритроцитов >25% от установленной нормы
2. Низкий или субнормальный уровень сывороточного эритропоэтина
3. Рост эндогенных эритроидных колоний
Диагноз ИП требует наличия 2 больших + 1 малого или первогобольшого + 2 малых критериев
Сублейкемический миелоз (ИМФ)
ИМФ это хроническое миелопролиферативное заболевание с клональным гемопоэзом и вторичной (неклональной) гиперпролиферацией фибробластов (стимулированных ростовыми факторами (PDGF, bFGF, TGF-β) из миелоидных клеток, в основном неопластических мегакариоцитов) с увеличением синтеза коллагена.
Все это ведет к образованию костномозгового фиброза и эстрамедуллярного гемопоэза в селезенке и других органах.
Аномальные кластеры, увеличение атипичных гигантских
мегакариоцитов.
Стадии идиопатического миелофиброза (ИМФ)
MF0 префибротическая ст., отсутствие ретикулинового фиброза
MF1
MF1 ранняя стадия ИМФ. Небольшой ретикулиновый фиброз.
MF2 явные проявления ИМФ. Повышение ретикулинового и/или
коллагенового фиброза
MF3 явный ИМФ. Коллагеновый фиброз-
остеосклероз(эндофитное формирование костей)
Диагностические критерии ВОЗ 2008 для первичного миелофиброза (сублейкемического миелоза)
1. Мегакариоцитарная пролиферация и атипия + ретикулиновый и/или коллагеновый фиброз
В отсутствии ретикулинового фиброза , мегакариоцитарные изменения + повышенная клеточность к.м., гранулоцитарная пролиферация. Часто снижение эритропоэза (т.е. префибротический первичный миелофиброз)
2. Отсутствие критериев ВОЗ для ХМЛ, ИП, МДС или других миелоидных опухолей
3. Выявление JAK2V617F или других маркеров клональности или отсутствие признаков реактивного костномозгового фиброза
Диагноз ПМФ/СЛМ требует наличия всех трех больших и 2 малых критериев
ХМПЗ
Рекомендации по циторедуктивной терапии
истинной полицитемии PVSG (2004г)
Больные с низким риском развития тромбоза (возраст менее 60 лет , без тромбозов в анамнезе) – флеботомия (гематокритом менее 45%) + аспирин н.д. (осторожно при числе tr> 1500х109/л)
Показания к циторедуктивной терапии:
1. Толерантность к флеботомии
2. Стойкий тромбоцитоз
3. Прогрессирующая спленомегалия
Выбор циторедуктивной терапии:
1. <40 лет - ИФН-альфа (вторая линия – анагрелид+ флеботомия)
2. >40 лет – Гидреа (вторая линия – анагрелид+ флеботомия; более пожилым пациентам –миелосан.
У всех учитывать наличие кардиоваскулярных факторов риска!
Определение клинической резистентности и непереносимости гидроксимочевины (HU) при эссенциальной тромбоцитемии
Тромбоциты > 600 х10/л через 3 мес приема максимально переносимой дозы гидреа
Тромбоциты > 400 х10/л + снижение лейкоцитов < 2,5 х10/л при любой дозе гидреа
Тромбоциты > 400 х10/л + снижение гемоглобина < 100 г/л при любой дозе гидреа
Появление побочных эффектов (язвы на коже и слизистых, лихорадка)
Роль Интерферона-альфа в терапии истинной полицитемии
Период наблюдения 3-84 мес.
Доза ИФН-альфа составляла: 3-35млн. МЕ/нед.
На фоне терапии ИФН-альфа отмечалось снижение эритроцитоза, лейкоцитоза и тромбоцитоза
Снижение частоты кровопусканий 82%
Полная и частичная регрессия спленомегалии 77%
23 б-х после индукции оставались в ремиссии без лечения в течение 34-71 нед. в зависимости от стадии заболевания
При развитии рецидива применение ИФН-альфа способствовало индукции второй ремиcсии
Вывод: ИФН-альфа ингибирует рост аномального клона у больных истинной полицитемией, что приводит к редукции клинических симптомов.
Аnn. Hematol.,2000
Уменьшение гематокрита менее 45% без флеботомии у 50% б.
Уменьшение гематокрита менее 45% без флеботомии у 50% б.
Уменьшение размеров селезенки у 82% больных.
ЭТ ответившие -88,2% (n=17; полный ответ -1б., частичный ответ -14 б-х )
ИП ответившие -41,7% (n=12;. полный ответ -1б, частичный ответ -4 б-х)
СЛМ ответившие 3,2% (n= 31; полный ответ 0б., частичный ответ -1б.)
Причины отмены- побочные действия в 55% случаев.
ИФН-альфа (ИнтронА):
Обладает иммуномодулирующим и противовирусным действием.
Прямое подавляющее действие на пролиферацию гемопоэтических предшественников и фибробласты костного мозга.
Является антагонистом действия ростовых факторов (PDGF, TGF-β, βFGF) и др. цитокинов, предотвращая развитие миелофиброза.
Не обладает лейкомогенностью и тератогенностью.
Вызывает стойкие, полные ремиссии.
Соотношение тромбогеморрагических осложнений у 19 (73%) б-х ХМПЗ, до и на фоне терапии Интроном А
Анализ исходов 155 беременностей у 86 пациенток в соответствии с терапевтическим подходом
ХМПЗ И ТРОМБОЗЫ
ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТРОМБОЗОВ У Б-Х ХМПЗ:
Повышенная вязкость крови
Гипертомбоцитоз (активация тромбоцитов)
Высокий уровень гематокрита
Тромбозы в анамнезе
Мутации генов – МТГФР (С677Т); фактора V (А506G) (Лейден) и протромбина (G20210A)
Гипергомоцистеинемия ?!
ГОМОЦИСТЕИН И ТРОМБОЗЫ
ГГЦ:
вызывает активацию тромбоцитов, моноцитов;
оказывает токсическое действие на клетки
эндотелия, клетки сосудов гладких мышц;
ингибирует действие антикоагулянтов;
усиливает прокоагулянтные пути in vitro.
ГОМОЦИСТЕИН
Гомоцистеин (ГЦ) это содержащая серу аминокислота, являющаяся промежуточным продуктом обмена метионина в организме.
ВОЗМОЖНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ И ТРОМБОТИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ
КОНЦЕНТРАЦИЯ ГОМОЦИСТЕИНА В КРОВИ ДО И ПОСЛЕ ВИТАМИНОТЕРАПИИ
ХМПЗ И ТРОМБОЗЫ
Показано, что ГГЦ является высоко значимым, независимым фактором риска тромботических осложнений у б-х ХМПЗ
Необходимо выявлять и лечить ГГЦ, особенно у больных ХМПЗ с высоким риском тромботических осложнений
Лечение фолиевой кислотой в дозе 2-5мг в день и/или витамином В12 0,5-1,0мг в день является доступным, безопасным и эффективным способ достижения нормальной концентрации ГЦ у б-х ХМПЗ
МУТАЦИЯ ГЕНА ТИРОЗИНКИНАЗЫ JAK2 V617F
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Установить частоту выявления гиперэкспресии гена PRV-1 и мутации Jak2V617F у пациентов относящихся к группе хМПЗ, а так же пациентов с диагнозом вторичного эритроцитоза и здоровых доноров
Исследовать в динамике уровень экспрессии гена PRV-1 на фоне проведения цитостатической терапии у пациентов с диагнозом эритремии
Определить частоту совпадения гиперэкспресии гена PRV-1, мутации Jak2V617F с ростом эндогенных эритропоэтин-независимых колоний и низким уровнем эритропоэтина
Роль гена PRV-1 в дифференциальной диагностике между эритремией и вторичными эритроцитозами, а также внутри группы хронических Ph-миелопролиферативных заболеваний
УРОВЕНЬ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА PRV-1 У ПАЦИЕНТОВ С УСТАНОВЛЕННЫМ ДИАГНОЗОМ ХРОНИЧЕСКОГО Ph- МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
Диагностический алгоритм для предполагаемой истинной полицитемии (ИП)