Клинические рекомендации по диагностике и лечению

Фенилкетонурия,  обусловленная  дефицитом  фермента 

ФАГ, встречается в большинстве случаев гиперфенилаланине-

мий, выявленных в ходе неонатального скрининга (97-98%).

Гиперфенилаланинемии, связанные с нарушением обмена 

тетрагидробиоптерина (ранее называемые «атипичная ФКУ») 

составляют около 2-3% всех случаев ГФА. Эти состояния обуслов-

лены  дефицитом  различных  ферментов,  участвующих  в  синтезе 

или  восстановлении  тетрагидробиоптерина  (ВН

4

).  ВН4  являет-

ся кофактором нескольких важных ферментов, в первую очередь 

фенилаланинидроксилазы, а также тирозингидроксилазы, трипто-

фангидроксилазы  и синтазы оксида азота. ВН

4

-зависимые формы 

ФКУ имеют сходные клинические проявления с нелеченой класси-

ческой ФКУ. При этих формах основную роль в патогенезе играет 

резкая недостаточность нейромедиаторов катехоламинового и се-

ротонинового ряда, поэтому монотерапия диетой не дает положи-

тельного результата. Патогенетически обоснованной терапией для 

таких больных является  назначение синтетического аналога ВН

4

 – 

сапроптерина дигидрохлорида, который используется  в комплексе 

с диетотерапией или без нее (в зависимости от формы болезни) и 

симптоматической медикаментозной терапией.

Другие  гиперфенилаланинемии  могут  встречаться  при 

различных физиологических и патологических состояниях. 

Транзиторная форма ГФА в период новорожденности - вре-

менное повышение уровня ФА в крови ребенка, в большинстве 

случаев  обусловленное  незрелостью  ферментативных  систем 

новорожденного (например, при глубокой недоношенности или 

функциональной  незрелости).  Провоцирующими  факторами 

развития этого состояния у младенца являются преждевремен-

ные роды (вследствие чего не успевает повыситься активность 

парагидроксифенилпируватоксидазы) и чрезмерное употребле-

ние белковой пищи матерью. В результате наблюдается повы-

шенная  продукция  субстрата,  ингибирующего  собственный 

фермент,  вследствие  чего  уровень  тирозина  и  фенилаланина 

в  крови  увеличивается  до  патологических  значений.  Впослед-

ствии биохимические показатели нормализуются. Клинические 

проявления либо отсутствуют, либо очень незначительны. 

15

Гиперфенилаланинемия,  сопровождающая  поражение 

печени  различной  этиологии  (вирусное,  медикаментозное, 

токсическое)  и  другие  наследственные  нарушения  обмена  ве-

ществ (лейциноз, классическая галактоземия и др.), имеет вто-

ричный характер.

ДИАГнОСТИКА

Биохимические методы диагностики

Все формы ГФА можно диагностировать уже в первые недели 

или даже дни жизни ребенка, когда клинические проявления еще 

отсутствуют. Для этого проводят биохимический скрининг ново-

рожденных на наличие гиперфенилаланинемии. Подробная схема 

проведения неонатального скрининга представлена на рисунке 3. 

Рис. 3. Схема  неонатального  скрининга  на  фенилкетонурию. 

МГК – медико-генетическая консультация

16

В  мировой  практике  массового  обследования  новорожден-

ных  на  фенилкетонурию  выделяются  два  этапа:  определение 

уровня  фенилаланина  (также  соотношения  фенилаланин/ти-

розин)  в  крови  и  дифференциальная  диагностика  выявленных 

форм ГФА. Для определения содержания фенилаланина в крови 

новорожденного  ребенка  используются  разные  методические 

подходы:

1.  Флюориметрия  –  количественный  биохимический  метод 

определения фенилаланина в крови с помощью современных 

автоматических  флюориметров.  Широко  используется  для 

проведения массового автоматизированного скрининга. 

2.  Тандемная  масс-спектрометрия  (ТМС)  –  аналитический 

метод  исследования,  основанный  на  определении  отноше-

ния массы к заряду ионов, образующихся при ионизации ис-

следуемых компонентов пробы, осуществляет качественную 

и  количественную  идентификацию  аминокислот.  Метод 

ТМС обладает тем преимуществом, что в одной пробе позво-

ляет определять концентрацию и фенилаланина и тирозина. 

Определение отношения концентрации фенилаланина к кон-

центрации тирозина (при ФКУ более чем 1,5) позволяет зна-

чительно снизить число ложноположительных результатов.  

Биологическим  материалом  для  всех  исследований  служат 

высушенные пятна капиллярной крови новорожденных на тест-

бланках. Подробное описание правил забора крови представле-

но в Приложении 1.

Главным  критерием  для  диагностики  ГФА  является  повы-

шенное содержание фенилаланина в крови (I-й этап). Для всех 

указанных методов уровень ФА в крови человека выше 2,0 мг/

дл (120 мкмоль/л) рассматривают как гиперфенилаланинемию. 

ГФА с уровнем выше 10,0 мг/дл (600 мкмоль/л) относят к раз-

личным формам ФКУ.

Дифференциальная  диагностика  (II-й  этап)  ФКУ  прово-

дится  с  доброкачественной  ГФА,  ВН

4

-зависимыми  формами 

17

ГФА, тирозинемией, галактоземией, заболеваниями печени. С 

целью дифференциальной диагностики проводится определе-

ние уровня ФА и тирозина в крови методом тандемной масс-

спектрометрии.  Для  ФКУ  характерен  низкий  уровень  тиро-

зина.  При  высоком  уровне  тирозина  необходимо  исключить 

тирозинемию и нарушение функции печени, при нормальном 

уровне  тирозина  -  биоптерин-зависимую  форму  ГФА.  После 

подтверждения у новорожденного ФАГ-зависимой гиперфени-

лаланинемии  всем  детям  рекомендована  консультация  врача-

генетика  в  МГК  для  решения  вопроса  о  необходимости  про-

ведения теста на потенциальную чувствительность к сапропте-

рина дигидрохдориду (Куван), после чего назначают лечение. 

Уровень фенилаланина в крови до начала тестирования должен 

быть ≥450мкмоль/л. 

С целью дифференциальной диагностики проводится опре-

деление  уровня  ФА  и  тирозина  в  крови  методом  тандемной 

масс-спектрометрии. Для ФКУ характерен низкий уровень ти-

розина. При высоком уровне тирозина необходимо исключить 

тирозинемию и нарушение функции печени, при нормальном 

уровне тирозина - BH

4

-зависимую форму ГФА. Отличить клас-

сическую фениналанинемию от ее доброкачественных вариан-

тов  помогают  последовательные  серийные  определения  кон-

центрации ФА в плазме. При транзиторной ГФА уровень ФА 

нормализуется в течение 3-4 мес. При доброкачественной ГФА 

диетические  ограничения  сопровождаются  более  заметным 

снижением уровня ФА в плазме, чем при классической ФКУ. У 

каждого ребенка с ГФА, у которого, несмотря на ранний диа-

гноз и диетическое лечение, прогрессируют неврологические 

признаки, следует подозревать недостаточность тетрагидроби-

оптерина.

При необходимости для проведения дифференциальной диа-

гностики, определение чувствительности к сапроптерина ди-

гидрохлориду и назначения лечения ребенок может быть госпи-

тализирован.

18

Для подтверждения диагноза ВН

4

-дефицитных  форм ГФА 

у лиц с гиперфенилаланинемией дополнительную информацию 

можно получить при исследовании птеринов мочи, сыворотки 

крови и спинномозговой жидкости (табл.4). 

Таблица 4. 

Диагностические показатели фенилананина и птеринов в крови, 

моче и спинномозговой жидкости (N. Blau et al. 2014)*.

показатели

фермент

Phe (К)

Neo (К,М)

Bio (К,М)

Pri (К,М)

Neo (СМ

ж

)

Bio (СМ

ж

)

SHIAA

 (СМ

ж

)

HV

A

 (СМ

ж

)

SMTHF (СМ

ж

)

активность

DHPR (К)

AdGTPСH

N

n

n

n

↓

↓ n-↓ ↓

n

n

ArGTPСH

↑

↓

↓

n

↓

↓

↓

↓

n

n

PTPS

↑

↑

↓

n

↑

↓

↓

↓

n

N

SR

N

n

n

n

n

↑

↓

↓

n

N

PCD

↑

↑ n-↓ ↑

n

N

n

n

n

N

DHPR

↑

n

↑

n

n

↑

↓

↓ n-↓

↓

* AdGTPСH – аутосомно доминантный дефицит гуанозин-трифос- 

фат-циклогидролазы I; ArGTPСH – аутосомно рецессивный дефицит  

гуанозин-трифосфат-циклогидролазы  I,  PTPS  –  6-пирувоилтетраги- 

дроптеринсинтаза, SR – сепиаптеринредуктаза, PCD – птерин-4-альфа- 

карбиноламиндегидратаза, DHPR – дигидроптеридинредуктаза, Phe – 

фенилаланин, Neo – неоптерин, Bio – биоптерин, Pri – примаптерин, 

SHIAA – S-гидроксииндолуксусная кислота,  HVA – гомованилиновая 

кислота, SMTHF – 5-метитетрагидрофолат, К – кровь, М – моча, СМж – 

спиномозговая жидкость.  

Важным  этапом  является  молекулярно-генетическая  диа-

гностика. В большинстве лабораторий существуют наборы, по-

зволяющие определять частые мутации в гене РАН, имеющиеся 

у 80% больных ФКУ. При отсутствии исследуемых мутаций у 

пациента рекомендуется проведение секвенирования гена РАН. 

Также проводится ДНК диагностика мутаций и секвенирование 

генов, кодирующих известные ферменты различных стадий ме-

таболизма тетрагидробиоптерина.

19

На заключительном этапе проводится медико-генетическое 

консультирование семьи, обсуждается возможность пренаталь-

ной диагностики.

Молекулярно-генетические методы диагностики

Для  уточнения  клинического  диагноза  используются 

молекулярно-генетические методы диагностики генного дефек-

та по следующей схеме: 

Проводится поиск 8 наиболее часто встречающихся в РФ му-

1. 

таций гена РАН (R408W, IVS12+1g>a,  IVS10-11g>a, P281L, 

R261Q, R252W, IVS4+5g>t, R158Q). 

Если у больного исследуемые мутации не выявлены, прово-

2. 

дится поиск 10 дополнительных повторяющихся в РФ мута-

ций в гене РАН (R261X, L48S, A403V, Y414C, E280K, E390G, 

R243Q, R243X, IVS2+5g>a, IVS2+5g>с).

В случае отсутствия мутаций на обеих хромосомах рекомен-

3. 

дуется проводить поиск трех наиболее частых мутаций в гене 

PTS (S32G, N72K, T106M).

В случае отсутствия частых мутаций в гене 

4. 

PTS или нали-

чия одной из наиболее частых мутаций в гене РАН только на 

одной  хромосоме  рекомендуется  провести  секвенирование 

гена РАН. 

В настоящее время известно более 800 мутаций в гене РАН, 

спектр и распространенность которых имеет этнические особен-

ности. Схема молекулярной диагностики может быть изменена 

с  учетом  этнического  происхождения  конкретного  больного. 

Для европеоидной расы мажорной мутацией в гене РАН явля-

ется мутация R408W, в то время как в Японии и Китае данная 

мутация не найдена. Во многих европейских популяциях с отно-

сительно  высокой  частотой  регистрируются  следующие  мута-

ции: R408W, IVS12+1g>a,  IVS10-11g>a, P281L, R261Q, R252W, 

R158Q, I65T.

20

Большинство  генетических  изменений  гена  РАН  –  это 

миссенс-мутации  во  всех  13  экзонах  гена  или  нетранслируе-

мых  фланкирующих  участках  гена,  составляющие  59%  всех 

вариантов.  Также  обнаружены  мутации  сплайсинга,  нонсенс-

мутации, мутации сдвига рамки считывания, более крупные де-

леции и инсерции. Разные мутации влияют на работу фермента 

РАН  в  различной  степени  –  этим  может  объясняться  большое 

разнообразие  показателя  ФА  в  крови  больных  ФКУ.  Большое 

количество  мутаций  гена  РАН  (например,  R408W)  приводят  к 

резидуальной активности фермента ФАГ. При других мутациях 

(E390G, Y414C,A300S)  толерантность  к  фенилалалнину  выше 

и клиническая картина ФКУ менее выражена. Таким образом, 

по современным данным (Hentz C. et al., 2013) результаты гено-

типирования при ФКУ потенциально обладают предиктивным 

значением.   

Следует  отметить,  что  при  определенных  мутациях  в  гене 

РАН,  обусловливающих  остаточную  активность  фермента 

ФАГ, введение кофактора BH

4

 или его синтетических аналогов в 

терапию приводит к повышению или восстановлению активно-

сти фенилаланингидроксилазы, что позволяет расширить диету 

с увеличением в рационе квоты натурального белка, а в некото-

рых случаях перейти на обычный рацион в соответствии с воз-

растом больного.

При отсутствии данных неонатального скрининга диагно-

стика  заболевания  основывается  на  совокупности  генеалоги-

ческого анамнеза, результатов клинического и биохимического 

обследования. В этих случаях главным для установления диа-

гноза остается биохимический критерий - высокое содержание 

фенилаланина в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется 

проведение молекулярной диагностики.

21

КЛИнИЧЕСКИЕ пРОЯВЛЕнИЯ

Фенилкетонурия вследствие дефицита ФАГ

При отсутствии лечения манифестация заболевания проис-

ходит  на  первом  году  жизни,  обычно  в  возрасте  2-6  месяцев. 

Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсут-

ствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражи-

тельность,  беспокойство,  срыгивания,  нарушение  мышечного 

тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги, признаки аллер-

гического дерматита. В психоневрологическом статусе отмеча-

ются  задержка  статико-моторного  и  психоречевого  развития, 

возможно  формирование  микроцефалии,  симптоматической 

эпилепсии, а в некоторых случаях гидроцефалии. Характерны 

такие фенотипические особенности как гипопигментация кожи, 

волос,  радужной  оболочки  глаз.  Обращает  на  себя  внимание 

своеобразный «мышиный» запах мочи больных.

Эпилептические  приступы  встречаются  почти  у  половины 

больных  и  в  некоторых  случаях  могут  служить  первым  при-

знаком болезни. Обычно отмечаются генерализованные парок-

сизмы по типу инфантильных спазмов в виде «салаамовых» су-

дорог, «кивков», могут наблюдаться абсансы. Приступы носят 

упорный характер и плохо поддаются антиконвульсантной тера-

пии. При отсутствии специфического лечения болезнь медленно 

прогрессирует. Умственная отсталость достигает, как правило, 

глубокой степени, IQ составляет около 20 единиц (норма 85-115 

единиц).  В  психологическом  статусе  больных  отмечают  нару-

шение игровой и предметной деятельности, отсутствие диффе-

ренцировки эмоциональных реакций, недостаточность экспрес-

сивной и импрессивной речи. Могут наблюдаться двигательные, 

психопатоподобные и шизофреноподобные расстройства.

В  случае  если  у  ребенка  с  гиперфенилаланинемией,  выяв-

ленного на первом этапе  неонатального скрининга и находяще-

гося на диете с ограничением фенилаланина, отмечается выра-

женное  нарушение  неврологического  статуса,  необходимо  ис-

ключать ВН

4

-зависимые формы ГФА. 

22

Клинические особенности Вн

4

-дефицитных ГФА и BH

4

- 

дефицитных состояний без ГФА

BH

4

-дефицитная  ГФА  (A)  вследствие  недостаточности  6-

пирувоилтетрагидроптеринсинтазы    (PTPS),  BH

4

-дефицитная 

ГФА  (В)  вследствие  недостаточности  GTP  циклогидролазы 

(GTPCH), BH

4

-дефицитная ГФА (С) вследствие недостаточно-

сти дигидроптеридинредуктазы (DHPR), BH

4

-дефицитная ГФА 

вследствие недостаточности сепиаптеринредуктазы (SPR) име-

ют  сходные  клинические  симптомы,  которые  манифестируют 

после 2-х месяцев жизни и достигают максимального проявле-

ния к 6-ти месяцам жизни. Характерно прогрессирующее нару-

шение психомоторного развития, экстрапирамидные расстрой-

ства  в  виде  изменения  мышечного  тонуса  (гипотония  мышц 

туловища  и  гипертонус  мышц  конечностей),  тремор,  атаксия, 

позднее  –  нарушения  походки,  патологические  рефлексы,  ги-

персаливация,  нарушение  терморегуляции,  псевдобульбарные 

расстройства  в  виде  затруднения  глотания,  поперхиваний  во 

время  приема  пищи,  микроцефалия,  судороги,  окулогирные 

кризы (эпизодическое содружественное отклонение глаз обыч-

но направленное вверх и латерально, редко — вниз или строго 

латерально), экзема, гипопигментация кожи. У таких детей при 

рождении нередко отмечается низкая масса тела. При длитель-

ном отсутствии лечения в базальных ганглиях головного мозга 

формируются кальцификаты, которые могут быть обнаружены с 

помощью компьютерной томографии. 

Существуют  два  различных  фенотипа  вследствие  недоста-

точности  6-пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы  (PTPS).  Наи-

более часто встречающаяся (80%) тяжелая центральная (типич-

ная) форма сопровождается резким снижением содержания био-

генных аминов в цереброспинальной жидкости, определяемых 

измерением метаболитов серотонина и катехоламинов в ликворе. 

Вторая, умеренная, периферийная форма сопровождается уме-

ренным снижением уровня нейромедиаторов, в раннем возрасте 

может давать симптоматику нейровегетативных кризов, стано-

23

вится более выраженной при приближении к пубертату. Часто 

пациенты отмечают резкое ухудшение самочувствия, появление 

сильных спастических болевых приступов. При отсутствии ле-

чения  развиваются  различные  неврологические  отклонения  и 

нейровегетативные кризы, которые могут иметь летальный ис-

ход. 

Для BH

4

-дефицитной ГФА (D) вследствие недостаточно-

сти птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратазы (PCВD) также 

характерны  специфические  изменения  мышечного  тонуса: 

постуральная  нестабильность,  гипокинезия,  мышечная  дис-

тония (гипертонус конечностей, сниженный тонус мышц ту-

ловища).

Известно  также  ВН

4

  зависимое  состояние,  не  связанное  с 

гиперфенилаланинемией – доминантная ДОФА чувствительная 

торсионная дистония (болезнь Сегавы). Это медленно прогрес-

сирующая дистония, сочетающаяся с признаками паркинсониз-

ма, клинически манифестирует у детей до 10 лет с локальной 

дистонией, которая в течение нескольких лет распространяется 

на другие части тела, характерны выраженные колебания сим-

птомов в течение дня.

Отдаленные последствия фенилкетонурии

Несмотря на то, что раннее вмешательство с целью сниже-

ния концентрации ФА в крови может предотвратить серьезные 

последствия,  несоблюдение  рекомендаций  по  диетотерапии  и 

недостаточный  контроль  за  уровнем  ФА  в  крови  могут  иметь 

такие отдаленные последствия, как более низкий коэффициент 

интеллекта, замедленная речь, нарушения памяти, проблемы с 

концентрацией внимания и поведением. 

У  взрослых  пациентов,  прекративших  соблюдение  диеты, 

возможно ухудшение неврологического и психологического со-

стояния с возникновением поздней эпилепсии, атаксии, тремора 

и психо-эмоциональных проблем (депрессия, неврозы и др.).

24

В случае, если пациенты не принимают специализированные 

аминокислотные смеси без фенилаланина, а находятся на диете 

с  резким  ограничением  высокобелковых  продуктов,  возможно 

развитие симптомов хронической недостаточности питания, ну-

тритивного дефицита по витаминам, микро и макроэлементам. 

женщины, страдающие ФКУ, не соблюдавшие гипофенила-

ланиновую диету до зачатия и во время беременности, имеют 

высокий риск (до 90% в зависимости от уровня ФА в крови жен-

щины) рождения ребенка с

  

синдромом материнской фенилке-

тонурии. Клинически синдром проявляется дизморфией лица, 

выраженной  задержкой  умственного  и  физического  развития, 

микроцефалией, врожденными пороками сердца.

ЛЕЧЕнИЕ

Основная цель лечения  — снизить ФА крови, повысить то-

лерантность  (переносимость)  ФА,  получаемого  с  натуральной 

пищей,  избежать  тяжелой  неврологической  симптоматики  и 

улучшить качество жизни.

Патогенетическим методом лечения ФАГ-зависимой ФКУ и 

ГФА считается диетотерапия, основанная на резком ограниче-

нии фенилаланина в рационе больных детей за счет исключе-

ния высокобелковых продуктов. Недостающее количество белка 

восполняется за счет специализированных лечебных продуктов, 

частично или полностью лишенных фенилаланина. 

Для ВН

4

-дефицитных форм ГФА патогенетическим методом 

лечения  является  синтетический  аналог  ВН

4

  –  сапроптерина 

дигидрохлорид (Куван). Больным ФКУ с подтвержденнной чув-

ствительностью к препарату также назначается Куван.

Выбор  тактики  лечения  детям  с  ГФА  зависит  от  тяжести 

первичного биохимического дефекта. Для каждой формы ГФА, 

включая  ФКУ,  существуют  свои  особенности  диетотерапии  и 

медикаментозного лечения. Важно, что эффективность лечения 

зависит от времени его начала.

25

Диетотерапия

Диетотерапия – патогенетически обоснованный и до настоя-

щего времени наиболее эффективный метод лечения классиче-

ской ФКУ. Диетотерапия должна быть начата не позднее первых 

недель жизни ребенка, сразу после проведения тестирования на 

чувствительность к сапроптерина дигидрохлориду (Куван).

Согласно современным данным, диетическое лечение назна-

чают  при  уровне  ФА  на  скрининге  ≥360  мкмоль/л  (≥6  мг/дл). 

Проведение молекулярно-генетического исследования помогает 

уточнить форму заболевания и правильно подобрать схему те-

рапии. Такой подход позволяет повысить эффективность скри-

нинга, не допустить ложноотрицательных результатов, избежать 

развития клинических симптомов заболевания. При подтверж-

дении диагноза легкой ГФА и чувствительности к Кувану диета 

может быть расширена под наблюдением врача и под контролем 

биохимических  показателей.  Главным  критерием  диагностики 

и оценки эффективности проводимого лечения служит уровень 

ФА в крови и толерантность к пищевому ФА.

Рацион больного ФКУ строят по принципу резкого ограниче-

ния фенилаланина, поступающего с пищей. Из питания исклю-

чают продукты с высоким содержанием белка (соответственно и 

фенилаланина): мясо, мясопродукты, рыбу, рыбопродукты, тво-

рог, яйцо, бобовые, орехи, шоколад и др. Допустимые в диете на-

туральные продукты, такие как женское молоко, детские молоч-

ные смеси (для детей в возрасте до 1 года), овощи, фрукты и не-

которые другие продукты с низким содержанием белка вводят в 

соответствии с подсчетом содержащегося в них фенилаланина. 

При  расчетах  питания  рекомендуется  ориентироваться  на 

нормы  физиологической  потребности  в  основных  нутриентах 

для больных детей различных возрастных групп в соответствии 

с МР 2.3.1.2432-08 (табл. 5, 6), допускается уменьшение количе-

ства суточного белка (не более 10%) в зависимости от толерант-

ности больного к пище и к фенилаланину, а также от состояния 

нутритивного статуса. 

26

Таблица 5.