Leonardo da vinci transfer of innovation project
Yüklə 0,61 Mb.
|
LEONARDO DA VINCI TRANSFER OF INNOVATION PROJECT 
Ultrasonoskopijas izmeklēšana 11-13+6 grūtniecības nedēļās 
Ultrasonoskopijas izmeklēšana 11-13+6 grūtniecības nedēļās Fetal Medicine Foundation, Londona 2004 Veltīts Herodotam & Despinai Saturs Ievads
Rosalinde Snijders, Kypros Nicolaides Hromosomālo patoloģiju diagnostika Hromosomālo patoloģiju skrīnings Pacientam-specifiskais hromosomālās patoloģijas risks Kakla krokas biezums Sieviešu attieksme pret 1. un 2. trimestra skrīningu
Victoria Heath, Kypros Nicolaides Pirmā trimestra ultrasonogrāfija Otrā trimestra ultrasonogrāfijas 3. Kakla krokas palielināšanās normāla kariotipa gadījumā Athena Souka, Constantin von Kaisenberg, Kypros Nicolaides Iznākums augļiem ar palielinātu kakla kroku Anomālijas, kas saistītas ar palielinātu kakla kroku Palielinātas kakla krokas patofizioloģija Grūtniecību vadīšana palielinātas kakla krokas gadījumā 4. Daudzaugļu grūtniecība Neil Sebire, Kypros Nicolaides Prevalence un epidemioloģija Horionitātes un zigozitātes noteikšana Horionitāte un grūtniecību komplikācijas Hromosomālās patoloģijas daudzaugļu grūtniecības gadījumā Ievads 1866. gadā Lengdons Dauns ievēroja, ka raksturīgākās pazīmes pacientiem ar trisomiju 21 ir samazināta ādas elastība, radot iespaidu, ka āda ir pārāk liela priekš ķermeņa, un plakana seja ar nelielu degunu. 90 gadu sākumā tika atklāts, ka šāda ādas pārmērība Dauna sindroma gadījumā var tikt vizualizēta ultrasonogrāfijas izmeklēšanā, kā palielināta kakla kroka trešajā intrauterīnās dzīves mēnesī. Augļa kakla krokas biezuma mērījumu ultrasonogrāfijas izmeklējumā 11-13+6 nedēļās parasti kombinē ar mātes vecumu, lai nodrošinātu efektīvu trisomijas 21 skrīninga metodi. Pie invazīvā izmeklējuma rādītāja 5%, aptuveni 75% no grūtniecībām ar trisomiju var atklāt. Ja ņem vērā arī mātes seruma brīvā β-cilvēka horiongonadotropīna un ar grūtniecību saistītā plazmas proteīna A noteikšanu 11-13+6 nedēļās, hromosomālo patoloģiju atklāšanas gadījumu sasniedz 85-90%. 2001. gadā tika konstatēts, ka 11-13+6 grūtniecības nedēļās augļiem ar trisomiju 21 deguna kauls nav vizualizējams 60-70% gadījumu. Tādejādi deguna kaula izmeklēšana var paaugstināt pirmā trimestra skrīninga ultrasonogrāfijas izmeklējumu un seruma bioķīmijas diagnostisko biežumu līdz pat 95%. Jāpiebilst, ka palielināts kakla krokas biezums ne tikai ieņem nozīmīgu vietu trisomijas 21 skrīningā - tas var palīdzēt atklāt lielu daļu citu hromosomālo patoloģiju un ir arī saistīts ar lielām sirds, maģistrālo asinsvadu anomālijām, kā arī ar dažādiem ģenētiskiem sindromiem. Papildus ieguvumi, ko dod ultrasonogrāfijas izmeklējums 11-13+6 grūtniecības nedēļās, ir augļa dzīvības pazīmju konstatēšana, precīza grūtniecības laika noteikšana, agra augļa lielo anomāliju diagnostika un daudzaugļu grūtniecības konstatēšana. Agrīni veikts ultrasonogrāfijas izmeklējums ļauj arī droši spriest par horionitāti, kas ir noteicošais faktors daudzaugļu grūtniecības iznākumam. Kā pie jebkuras jaunas tehnoloģijas ieviešanas ikdienas klīniskajā praksē, svarīgi, ka speciālistiem, kas veiks ultrasonogrāfijas izmeklējumu 11-13+6 grūtniecības nedēļās, jābūt adekvāti apmācītiem un darba rezultātiem stingri uzraudzītiem un kontrolētiem. The Fetal Medicine Foundation ir izstrādājusi īpašu apmācības un sertifikācijas metodi, lai ultrasonogrāfijas izmeklējumu standarti būtu augstā starptautiskā līmenī. Speciālista sertifikāts (The Certificate of Competence) augļa ultrasonogrāfijas izmeklēšanā 11-13+6 grūtniecības nedēļās tiek piešķirts ārstiem ar labām zināšanām diagnostisko pazīmju atpazīšanā un grūtniecības vadīšanu šo ultrasonogrāfijā atklāto patoloģiju gadījumā. 1 HROMOSOMĀLO PATOLOĢIJU DIAGNOSTIKA PIRMAJĀ GRŪTNIECĪBAS TRIMESTRĪ 1866. gadā Lengdons Dauns ziņoja, ka indivīdiem ar trisomiju 21 - stāvoklis, kas vēlāk tika nosaukts viņa vārdā - āda mēdz būt pārāk liela attiecībā pret to ķermeņiem, deguns ir mazs un seja plakana. Pēdējā desmitgadē ir kļuvis iespējams ar ultrasonogrāfijas palīdzību novērot šīs pazīmes jau augļa trešajā intrauterīnās dzīves mēnesī. Aptuveni 75% augļu ar trisomiju 21 ir palielināts kakla krokas biezums (KK) un 60-70% augļu šajā attīstības posmā nav vizualizējams deguna kauls (Attēls 1 un 2). HROMOSOMĀLO PATOLOĢIJU DIAGNOSTIKA Neinvazīvās izmeklēšanas metodes Pēdējo 30 gadu laikā ir veikts plašs pētījums, mēģinot izstrādāt neinvazīvu prenatālās izmeklēšanas metodi, kas balstīta uz augļa šūnu izdalīšanu no mātes asinsrites un to izpēti. Uz katrām 103 – 107 kodolu šūnām mātes asinīs 1 ir augļa izcelsmes šūna. Augļa šūnu proporcija var tikt palielināta līdz aptuveni 1 uz 10-100 mātes šūnām. Tas tiek panākts ar dažādām metodēm, piemēram, magnētisko šūnu šķirošanu (MACS) vai fluorescences aktivēto šūnu šķirošanu (FACS) pēc tam, kad magnētiski iezīmētās vai fluorescējošās antivielas ir piesaistījušās specifiskiem augļa šūnu virsmas marķieriem. 
Attēls 1. Auglis ar šķidruma kolekciju kakla mugurējās daļas zemādā. Attēlu publicēt piekritusi Dr. Eva Pajkrt, Amsterdamas Universitāte 
Attēls 2. Ultrasonogrāfijas attēlā redzams auglis 12. grūtniecības nedēļā ar trisomiju 21, kuram ir palielināts kakla krokas biezums un iztrūkstošs deguna kauls. Iegūtais materiāls nav pielietojams ierastai citoģenētiskai analīzei, jo tajā joprojām ir samērā augsts mātes šūnu skaits. Tomēr pielietojot īpašus, katrai hromosomai specifiskus DNS paraugus un arī fluorescences in situ hibridizācijas metodi (FISH), pēc trīs - signālu kodolu iegūšanas dažās mātes asinīs esošajās augļa šūnās, ir iespējams prognozēt trisomijas esamību. Pamatojoties uz mūsdienās pieejamajām tehnoloģijām, augļa šūnu izpēte mātes perifērajās asinīs visdrīzāk tiks pielietota, kā metode riska izvērtēšanai, nevis kā neinvazīva hromosomālo patoloģiju prenatāla diagnostikas metode. Šīs metodes jūtība ir līdzvērtīga seruma skrīninga jutībai. Tomēr, salīdzinot ar seruma bioķīmijas izmeklējumu, kas skrīninga ietvaros ir relatīvi viegli realizējams populācijā, augļa šūnu izmeklēšana mātes asinīs ir laboratoriski darbietilpīgāks process un prasa augsti kvalificētu speciālistu līdzdalību. Pakāpe līdz kādai būtu nepieciešams uzlabot augļa šūnu iegūšanas metodes, lai panāktu lielāku nepieciešamo šūnu daudzumu un šīs tehnoloģijas automatizāciju, vienlaicīgi apstrādājot lielu daudzumu izmeklējamo paraugu, vēl joprojām ir neskaidra. Pēdējā laikā liela interese ir vērsta uz augļa bezšūnu DNS klātbūtni mātes asins plazmā un vīrišķā augļa DNS koncentrācijas daudzuma noteikšanu grūtniecēm ar vīrišķā dzimuma augli, izmantojot reāllaika kvantitatīvo PĶR metodi. Dati par augļa bezšūnu DNS koncentrāciju trisomijas 21 gadījumā ir pretrunīgi. Daži pētījumi liecina, ka tās līmenis ir paaugstināts, turpretim citos nav novērotas nozīmīgas atšķirības saistībā ar normāla kariotipa grūtniecību. Tādēļ arī bezšūnu augļa DNS tehnoloģijas gadījumā ir jānogaida, līdz to varēs uzskatīt par reālu neinvazīvu trisomijas 21 skrīninga metodi.
Invazīvas izmeklēšanas metodes Amniocentēze Pagaidām pastāv tikai viens randomizēts pētījums, kas attēlo amniocentēzes riska salīdzinājumu ar kontroles gadījumiem. Šajā pētījumā tika nejauši atlasītas 4606 veselas sievietes 25-35 gadu vecumā ar zemu risku, kurām 14-20 grūtniecības nedēļās bija paredzēs veikt amniocentēzes vai ultrasonogrāfijas izmeklējumu (Tabor et al 1986). Kopējais augļu bojāejas rādītājs pēc amniocentēzes bija par 1 % augstāks kā kontroles grupā. Šis pētījums arī pierādīja, ka amiocentēze ir saistīta ar paaugstinātu jaundzimušā respiratora distresa sindroma un pneimonijas risku. Amniocentēze ir iespējama arī 10-14 grūtniecības nedēļās. Taču randomizētie pētījumi liecina, ka pēc agrīnas amniocentēzes augļa bojāejas risks ir par 2% augstāks, bet ekvinovāras pēdu deformācijas risks par 1,6% augstāks nekā pēc horija bārkstiņu biopsijas pirmajā grūtniecības trimestrī vai pēc amniocentēzes otrajā grūtniecības trimestrī. Horija bārkstiņu biopsija Randomizētie pētījumi rāda, ka augļa bojāejas rādītājs pēc transabdominālas horija bārkstiņu biopsijas grūtniecības pirmajā trimestrī ir tāds pats, kā pēc amniocentēzes otrajā grūtniecības trimestrī. Pastāv pretrunas par to, vai augļa bojāejas rādītājs pēc transcervikālas horija bārkstiņu biopsijas ir lielāks vai nē. Iespējams, ka lielajos centros ar pieredzi ultrasonogrāfijas asistēto invazīvo procedūru veikšanā, amniocentēzes un horija bārkstiņu biopsijas risks neatkarīgi no izmeklējuma veida ir līdzvērtīgs. Pastāv saistība starp horija bārkstiņu biopsijas procedūru pirms 10. grūtniecības nedēļas un augļa ekstremitāšu šķērseniskām anomālijām, mikrognātiju un mikroglosiju. Tādējādi horija bārkstiņu biopsija būtu jāveic tikai pēc 11. grūtniecības nedēļas pie atbilstoši apmācītiem speciālistiem.
HROMOSOMĀLO PATOLOĢIJU SKRĪNINGS Trisomijas 21 prenatālā skrīninga gadījumā termins skrīninga - pozitīvais rādītājs tiek lietots tikpat bieži, kā invazīvā izmeklējuma rādītājs, jo lielākā daļa sieviešu ar pozitīvu skrīninga izmeklējumu, tālāk tiek pakļautas invazīvam izmeklējumam, un viltus pozitīvais rezultātam (VPR), jo vairums augļu šajā grupā ir veseli. Pirmā trisomijas 21 skrīninga metode, kas tika piedāvāta 1970. gadā, saistīta ar pieaugošu mātes vecumu. Neapšaubāmi, ka amniocentēzi saistīja ar grūtniecības pārtraukšanās risku, un vienlaikus ar augstajām izmaksām nozīmēja, ka prenatālo diagnostiku piedāvāt visām grūtniecēm kopējā populācijā nevarēja. Rezultātā amniocentēzi sākotnēji piedāvāja tikai grūtniecēm pēc 40 gadu vecuma. Pakāpeniski, līdz ar amniocentēzes pielietojuma izplatību un procedūras šķietamo "drošību", „augsta riska” grupas kritēriji vēlreiz tika pārskatīti, iekļaujot tajā arī sievietes pēc 35 gadu vecuma; šī „augsta riska” grupa sastādīja 5% no kopējās grūtnieču populācijas. Pēdējos 30 gadus notiek cīņa starp divām dogmatiskām skrīninga stratēģijām. Pirmā no tām plaši pārstāvēta valstīs ar privāto veselības aprūpes sistēmu un seko dogmai par "35 gadiem" vai "līdzvērtīgu risku". Kopš mātes vecums grūtnieču populācijā pieaudzis daudzās attīstītajās valstīs, skrīninga pozitīvie rezultāti tagad sastāda ap 15 % grūtnieču. Otrā stratēģija, pārstāvēta valstīs ar nacionālo veselības aprūpes sistēmu, seko dogmai, ka invazīvo izmeklēšanu jāpiedā grūtniecēm augsta riskā grupā, kas sastāda 5%; pēdējo 20 gadu laikā invazīvā skrīninga izslēgšanas kritērijs vecumam, lai iekļūtu „augsta riska” grupā, ir mainījies no 35 uz 38 gadu vecumu. Gadījumā, ja kad skrīningā mātes vecuma izslēgšanas kritērs ir 38 gadi, 5% sieviešu no vispārējās populācijas ir „augsta riska” grupā, pie kam šajā grupā būs tikai 30 % augļu ar trisomiju 21. 1980-to gadu beigās tika ieviesta jauna metode, ņemot vērā ne tikai mātes vecumu, bet arī dažādu fetoplacentāro vielu koncentrāciju mātes asinīs. 16 grūtniecības nedēļās α-fetoproteīna (AFP), nekonjugētā estriola (nE3), cilvēka horiongonadotropīna (hCG) (kopējais un brīvais β) un inhibīna A vidējā koncentrācija mātes serumā pie augļa trisomijas 21 būtiski atšķiras no rādītājiem normāla kariotipa grūtniecības gadījumā. Tas ļauj izmantot vienas vai vairāku šo vielu koncentrācijas mērījumus „augsta riska” grupas noteikšanai. Šī skrīninga metode ir daudz efektīvāka par skrīningu, kas balstīts tikai uz mātes vecumu un pie tā paša invazīvo izmeklējumu daudzuma (ap 5%) šāds skrīnings ļauj identificēt ap 50-70 % augļu ar trisomiju 21. 1990-tajos gados tika ieviests jauns kombinēts skrīnings, kas ietvēra mātes vecumu un augļa kakla krokas (KK) biezuma mērījumu 11-13+6 grūtniecības nedēļās. Šī metode ļauj atklāt 75% "skarto" augļu pie 5% skrīninga-pozitīviem rezultātiem. Vēlāk pirmajā grūtniecības trimestrī mātes vecums tika papildināts ar augļa KK mērījumu un mātes seruma bioķīmiju (brīvais β-hCG un PAPP-A), kas ļāva atklāt aptuveni 85-90% skarto augļu. Turklāt jaunu bioķīmisko izmeklējumu ieviešana, kuri 30 minūšu laikā no asiņu parauga noņemšanas ļauj saņemt rezultātu, deva iespēju izveidot Viena - Apmeklējuma Klīnikas Riska Noteikšanai (vai arī Viens Klīnikas Apmeklējums Riska Noteikšanai?) (One – Stop Clinics for Assesment of Risk - OSCAR). (Attēls 3). 2001.gadā tika atklāts, ka augļiem ar trisomiju 21 deguna kauls 11-13+6 grūtniecības nedēļās 60-70% gadījumu ultrasonogrāfijas izmeklējumā nav vizualizējams. Agrīni iegūtie rezultāti ļauj domāt, ka, izmantojot pirmā trimestra ultrasonogrāfijas un seruma bioķīmijas izmeklējumu, trisomijas 21 atklāšanas biežums var palielināties līdz 95%, (skatīt Tabulu 1). 
Attēls 3. Hromosomālo patoloģiju riska izvērtēšana balstīta uz mātes vecumu, augļa kakla krokas mērījumu ultrasonogrāfijas izmeklējumā, deguna kaula vizualizēšanu/trūkumu un brīvā β-hCG, A-A bioķīmiskā mērījuma viena-apmeklējuma klīnikā grūtniecības 11-13+6 nedēļās. Pēc konsultācijas paciente var izlemt, vai viņa vēlas veikt augļa kariotipa noteikšanu horija bārkstiņu biopsijas laikā. Šī procedūra veicama šī paša apmeklējuma dienā. PACIENTAM- SPECIFISKAIS HROMOSOMĀLO PATOLOĢIJU RISKS Pastāv zināms risks, ka ikvienai grūtniecei var piedzimt auglis/bērns ar hromosomālu patoloģiju. Lai šo individuālo risku aprēķinātu, nepieciešams ņemt vērā pamata jeb a priori risku, kurš balstīts uz grūtnieces vecumu un gestācijas laiku. Pēc tam, lai noteiktu pacientam specifisko risku, tas jāreizina ar visu faktoru sēriju jeb varbūtības koeficientu, kas atkarīgs no grūtniecības laikā iegūtajiem skrīninga testa rezultātiem. Tabula 1 Trisomijas 21 atklāšanas biežuma (AB) salīdzinājums, izmantojot dažādus skrīninga testu variantus pie viltus pozitīviem rādītājiem – 5%. Prenatālā skrīningā jēdziens skrīninga - pozitīvais rezutāts tiek lietots tikpat bieži kā invazīvā izmeklējuma rādītājs, jo lielākoties sievietes ar pozitīvu izmeklējuma rezultātu tālāk tiek pakļautas invazīvam izmeklējumam, un kā viltus pozitīvais rezultāts (VPR), jo vairums augļu šajā grupā ir veseli.
* hCG – cilvēku horiongonadotropīns, PAPP-A -ar grūtniecību saistīts proteīns A Varbūtības rādītājs konkrētam ultrasonogrāfijas vai bioķīmiskā mērījuma lielumam ir izskaitļojams, dalot augļu, kam ir hromosomāla patoloģija, procentuālo skaitu ar procentuālo normāla kariotipa augļu skaitu. Katru reizi testa veikšanas laikā a priori riska vērtība konkrētai sievietei tiek reizināta ar šī testa varbūtības koeficientu, lai izskaitļotu jaunu risku. Tas, savukārt, tiks uzskatīts par a priori risku nākošajam testam (Snijdes and Nicolaides 1996). Šāda secīga skrīninga modelis iespējams, ja testu rezultāti ir neatkarīgi viens no otra. Ja neizdodas nodrošināt šādu testu neatkarību, kombinētā varbūtības koeficienta aprēķināšanai, var pielietot sarežģītākas statistiskas metodes. Līdz ar OSCAR ieviešanu, viss secīgais skrīninga process var tikt veikts vienā piegājienā aptuveni 12 grūtniecības nedēļās (Attēls 3).
Mātes vecums un grūtniecības laiks Daudzu augļa hromosomālo patoloģiju risks pieaug līdz ar mātes vecuma palielināšanos (Attēls 4). Pie kam, tā kā augļi ar hromosomālām patoloģijām dzemdē iet bojā biežāk, nekā veseli augļi, risks auglim samazinās līdz ar gestācijas vecuma pieaugumu (Attēls 5). Attēls 4. Ar mātes vecumu-saistītais hromosomālo patoloģiju risks. Attēls 5. Ar gestācijas laiku-saistītais hromosomālo patoloģiju risks. Līnijas rāda relatīvo risku, attiecībā no riska 10 grūtniecības nedēļās. Trisomijas 21 ar mātes vecumu-saistītā riska izvērtējumi, balstīti uz pētījumiem, kas tika veikti pirms prenatālās diagnostikas ieviešanas praksē (Hecht and Hodzok 1994). Pēdējo 15 gadu laikā līdz ar mātes seruma bioķīmijas un hromosomālo patoloģiju ultrasonogrāfijas skrīninga ieviešanu dažādos grūtniecības laikos, ir jāizstrādā mātes vecumam un gestācijas laikam-specifiskos hromosomālo patoloģiju riska rādītājus (Snijders et al 1995, 1999). Rādītāji tika iegūti, salīdzinot, sievietēm vienā vecuma grupā, trisomijas 21 sastopamības biežumu pēc dzimšanas ar otrā trimestra amniocentēzes vai pirmā grūtniecības trimestra horija bārkstiņu biopsijas gūtajiem rezultātiem. Augļa bojāeja trisomijas 21 gadījumā laikā no 12 (uz SK skrīninga momentu) līdz 40 grūtniecības nedēļām sastāda ap 30 %. Laika posmā no 16 nedēļām (kad veicama otrā grūtniecības trimestra mātes seruma bioķīmijas izmeklēšana) līdz 40 nedēļām aptuveni 20 %. Līdzīgas metodes tika pielietotas, lai noskaidrotu citu hromosomālo patoloģiju varbūtību. Trisomijas 18 un 13 gadījumā risks palielinās līdz ar mātes vecumu un samazinās līdz ar gestācijas laika pieaugumu. Risks spontānai grūtniecības pārtraukšanai vai augļa nāvei laika posmā starp 12 un 40 grūtniecības nedēļām ir aptuveni 80 % (Tabula 2). Tērnera sindroms parasti norit ar tēva X hromosomas zaudēšanu, tādēļ embriju ar 45, XO ieņemšanas biežumu, atšķirībā no trisomijām, mātes vecums neietekmē. Tērnera sindroma sastopamības biežums ir aptuveni 1 no 1500 gadījumiem 12 grūtniecības nedēļās, 1 uz 3000 gadījumu 20 grūtniecības nedēļās un 1 uz 4000 gadījumu 40 grūtniecības nedēļās. Citu dzimumhromosomu patoloģiju (47, XXX, 47, XXY un 47, XYY) biežumam nav ticamas sakarības ar mātes vecumu. Un, tā kā augļu bojāejas biežums nav lielāks par bojāejas biežumu augļiem ar normālu kariotipu, šādu patoloģiju sastopamība (aptuveni 1 uz 500) nemazinās atkarībā no gestācijas vecuma. Poliploīdija skar aptuveni 2% konstatētu grūtniecību, taču tā kā šajos gadījumos ir augsta augļu letalitāte, tā ārkārtēji reti sastopama jaundzimušo starpā. Poliploīdijas sastopamības biežums 12 un 20 grūtniecības nedēļās ir aptuveni 1 uz 2000 un attiecīgi 1 uz 250 000 gadījumu.
Patoloģiskās izmaiņas iepriekšējā grūtniecībā Trisomijas risks sievietei, kurai iepriekšējā grūtniecībā bijis auglis vai jaundzimušais ar hromosomālu patoloģiju, ir augstāks kā tas, kurš sagaidāms pamatojoties tikai uz pacientes vecumu. Pie trisomijas 21 šīs patoloģijas atkārtošanās risks palielinās par 0,75 % salīdzinot ar risku, kas izskaitļots pamatojoties tikai uz pacientes vecumu un gestācijas laiku skrīninga veikšanas brīdi. Tādejādi, sievietei 35 gadu vecumā ar iepriekšējā grūtniecībā bērnam konstatētu trisomiju 21, nākamā grūtniecībā risks trisomijai 21 12 grūtniecības nedēļās paaugstinās no 1:249 (0,40 %) līdz 1:87 (1,15 %), bet sievietei 25 gadu vecumā šīs risks pieaug no 1:946 (0,106 %) līdz 1:117 (0,856 %) gadījumiem. Yüklə 0,61 Mb. Dostları ilə paylaş:
|