Leonardo da vinci transfer of innovation project

Kakla krokas mērījums
Iespēja veikt ticamu KK mērījumu ir balstīta uz adekvātu speciālistu apmācību un uzticību standarta tehnikai, lai panāktu izmeklējumu rezultātu vienotību dažādu speciālistu starpā.
Grūtniecības laiks un rumpja garums
Optimāls gestācijas laiks augļa KK mērījumam ir 11 līdz 13 grūtniecības nedēļas un 6 dienas. Mazākajam augļa rumpja garuma mērījumam būtu jābūt 45 mm un maksimālam – 84 mm.

Pastāv divi iemesli, lai izvēlētos 11 nedēļas, kā agrīnāko grūtniecības laiku kakla krokas mērījumiem. Pirmkārt, šī skrīninga gadījumā ir nepieciešama diagnostisko testu un horija bārkstiņu biopsiju pieejamība jau pirms šī grūtniecība tiek saistīta ar augļa ekstremitāšu šķērseniskām saīsināšanās anomālijā. Otrkārt, 11 grūtniecības nedēļas ir tas minimālais laiks, kurā, veicot KK izmeklējumu, var diagnosticēt daudzas rupjas augļa attīstības anomālijas. Piemēram, akrānijas un tai sekojošas anencefālijas diagnostika vai tās izslēgšana nav iespējama līdz 11. grūtniecības nedēļai, jo līdz tam laikam augļa galvaskausa pārkaulošanās traucējumu ultrasonogrāfiskā atradne nav

ticama. Kā arī augļa sirds četru kambaru un maģistrālo asinsvadu izmeklēšana ir iespējama tikai pēc 10 grūtniecības nedēļām. 8-10 nedēļu vecumā praktiski visiem augļiem atrodama fizioloģiska tievo zarnu trūce, kas izskatās kā hiperehogēns veidojums pie nabassaites pamatnes, tādejādi exomphalos diagnoze vai tās izslēgšana nav droša šajā grūtniecības laikā. Augļa urīnpūslis ir redzams tikai 50 % augļu 10 grūtniecības nedēļās, 80 % 11 nedēļās un visos gadījumos 12 grūtniecības nedēļās.

13 nedēļas un 6 dienas, kā augstākā diagnostikas robeža, pirmkārt, ir pamatota ar to, ka augļa patoloģijas atrašanas gadījumā grūtniecības pārtraukšana ir vēlamāka pirmajā, nevis otrajā grūtniecības trimestrī, otrkārt – hromosomālu patoloģiju gadījumā šķidruma kolekcija mugurējā kakla krokas daļā 14-18 nedēļās ir mazāk izteikta nekā pirms 14. grūtniecības nedēļas. Treškārt, veiksmīgs kakla krokas biezuma mērījums 10-13 nedēļās iespējams 98-100% gadījumu, taču samazinās līdz 90 % 14 grūtniecības nedēļās, jo auglis biežāk ieņem vertikālu pozīciju, apgrūtinot standarta attēla iegūšanu.
Attēls un mērījums

Lai izvērtētu augļa KK, ultrasonogrāfijas aparātam jābūt ar augstu izšķirtspēju, aprīkotam ar video-cilpas režīmu un kaliperiem, kas ļautu mērīt ar milimetru desmitdaļu precizitāti. Augļa kakla krokas mērījums 95 % gadījumu var veiksmīgi izmērīt, viecot transabdominālo ultrasonogrāfiju, pārējos gadījumos nepieciešams izvēlēties transvaginālo ultrasonogrāfijas metodi. Abos veidos iegūtie sonogrāfiskie mērījumi ir līdzīgi.

Mērot kakla krokas biezumu, ekrānā jāiekļauj tikai augļa galva un krūšu kurvja augšējā daļa (Attēls 8a). Attēlam jābūt maksimālā palielinājumā, lai katra kalipera kustība dotu mērījuma vērtības izmaiņu par 0,1 mm. Palielinot attēlu, neatkarīgi vai tas tiek darīts pirms vai pēc attēla nofiksēšanas, svarīgi ir samazināt ultraskaņas signāla intensitāti (gain down). Tas ļauj izvairīties no kaliperu izvietojuma neprecizitātēm izplūdušajās līniju malās, kā rezultātā rodas nepilnības kakla krokas mērījumu rezultātos.

Jāpanāk ir labs augļa sagitālā griezuma attēls, kā pie augļa rumpja garumu mērījuma, un KK jāmēra, auglim atrodoties neitrālā pozīcijā. Ja augļa kakls ir atliektā stāvoklī, mērījums var palielināties par 0,6 mm, bet, ja kakls ir saliekts, mērījuma vērtība var samazināties par 0,4 mm.

Attēls 8. Augļa ultrasonogrāfijas attēls 12 grūtniecības nedēļās. Visos sešos attēlos redzama pareiza augļa sagitālā griezuma plakne. Attēls (a) ir atbilstošs kakla krokas mērījumam, jo tajā iekļauta tikai augļa galva un krūškurvja augšējā daļa. Labi redzams, ka plānā kakla membrāna ir atdalīta no amnija apvalka. Attēlā (b) palielinājums ir nepietiekams precīzas KK mērījuma noteikšanai. Attēlā (c) augļa galva ir pārāk atliekta, bet (d) pārāk saliekta. Attēlā (e) jāņem vērā maksimālais kakla krokas mērījums. Attēlā (f) nabassaite ir ap kaklu. Šajā gadījumā KK ir jāmēra virs un zem nabassaites, un riska aprēķināšanai, jāizmanto abu mērījumu vidējā vērtība.
Jāuzmanās, lai precīzi atdifierencētu augļa ādu un amnija apvalkus, kas šajā grūtniecība laikā izskatās, kā plānas membrānas (Attēls 8a). To viegli izdarīt, sagaidot spontānu augļa kustību prom no amnija membrānas, vai arī augli atbīdot no amnija, lūdzot grūtnieci paklepot un/vai pakustinot sievietes vēderu.

Zemādas kakla krokas mērījums ir veicams visbiezākajā kakla krokas vietā, starp augļa ādu un mīkstajiem audiem ap mugurkaula kakla daļu (Attēls 8e). Kaliperiem jābūt novietotiem uz līnijām, kas nosaka KK biezumu - šķērssvītrai jābūt grūti saskatāmai tad, kad tā saplūst ar robežas balto līniju, neiesniedzoties kakla krokas šķidruma zonā. Skenēšanas laikā mērījumu jāveic vairākas reizes, reģistrējot tikai vienu maksimālo vērtību.

5-10 % gadījumu ap augļa kaklu var būt apvīta nabassaite un tas var dot nepareizus kakla krokas biezuma mērījumus. Šādos gadījumos mērījumi virs un zem nabassaites ir atšķirīgi, un riska izvērtēšanai ieteicams ņemt vērā abu mērījumu vidējo lielumu (Attēls 8f).

Mērot kakla krokas biezumu, nav novērotas klīniski svarīgas atšķirības atkarībā no etniskās piederības, grūtniecību un dzemdību skaita anamnēzē, smēķēšanas, diabēta kontroles, grūtniecības iestāšanās reproduktīvo tehnoloģiju pielietojuma rezultātā, asiņainiem izdalījumiem agrīnos grūtniecības laikos un augļa dzimuma.

Atšķirības kakla krokas biezuma mērījumos viena vai vairāku novērotāju starpā 95 % gadījumu nepārsniedz 0,5 mm.
Rezultātu novirze no mērījuma normālas vērtības
Augļa KK palielinās līdz ar rumpja garumu, tādēļ, nosakot KK mērījumu, jāņem vērā grūtniecības laiks. Pētījumā, kurš ietvēra 96127 grūtniecības, vidējā un 95. percentīle pie rumpja garuma mērījuma 45 mm bija 1,2 un 2,1 mm, bet atbilstošās vērtības pie rumpja garuma 84 mm - 1,9 un 2,7 mm (Snijders et al 1998).

Hromosomālo patoloģiju skrīningā pacienta-specifiskie riski tiek iegūti, reizinot a priori risku, kas pamatojas uz mātes vecumu un gestācijas laiku, ar varbūtības koeficientu, kas balstīts uz KK mērījuma novirzi (Delta vērtības mm) no vidējas, šī paša grūtniecības laika, rumpja mērījuma vērtības (Attēls 9-11).

Attēls 9. Kakla krokas mērījums 326 augļiem ar trisomiju 21, kas attēlots normāla rumpja garuma diapazonā (95^tā un 5^tā percentīle).
Attēls 10. Augļa kakla krokas biezuma sadale izteikta, kā rumpja garuma novirze no normālās mediānas augļiem ar normālu hromosomu komplektu (melnie stabiņi) un 326 ar trisomiju 21 (zilie stabiņi).
Attēls 11. Trisomijas 21 varbūtības koeficienti, kas saistīti ar augļa kakla krokas novirzi no rumpja garuma normālās mediānas.
Lai skrīningā, izmantojot mātes seruma bioķīmiskos marķierus, varētu ņemt vērā ar gestācijas laiku saistītās izmaiņas marķieru koncentrācijas līmeņos, izmantota tiek cita pieeja. Ar šo metodi iegūtā koncentrācijas vērtība tiek pārveidota normāli noritošas un tāda paša gestācijas laika grūtniecības MoM vērtībā. Būtībā, tiek iegūti Gausa log10 sadalījumi (KK MoM) trisomijas 21 un normāla kariotipa gadījumā. Augstākie sadalījumu punkti pie konkrētas MoM vērtības - varbūtības koeficients pie trisomijas 21, tiek izmantoti ar mātes vecumu - saistītā a priori riska noteikšanai un pacientam - individuālā riska izskaitļošanai.

Kakla krokas skrīningā Delta pieeja sniedz precīzu pacienta individuālā riska izvērtējumu (Spencer et al 2003). Turpretī, tika pierādīts, ka MoM ir nepiemērota šiem mērķiem, jo neviens no trīs pamata principiem nav pamatots. Pirmkārt, veselā populācijā kakla krokas mērījuma MoM vērtība un log10 (KK vērtība MoM) nav Gaussa sadalījumā, otrkārt, standarta deviācijas nepaliek konstantas, palielinoties grūtniecības laikam, treškārt – vidējā MoM vērtība trisomijas 21 gadījumā nav konstanti proporcionāla normāla kariotipa augļa grūtniecības vērtībai. Tādā veidā, pielietojot MoM metodi, trisomijas risks sievietēm 11 grūtniecības nedēļās tiek novērtēts pārāk augstu, bet 13 nedēļās nepietiekami zemu.

Kakla kroka - mērīšana Mērījumi tiek veikti 11-13^+6 grūtniecības nedēļās pie rumpja garuma 45-84 mm. Jāiegūst ir augļa sagitālā griezuma attēls un kakla kroka jāmēra, auglim atrodoties neitrālā pozīcijā. Mērot kakla krokas biezumu, ekrānā jābūt tikai augļa galvai un krūšu kurvja augšējai daļai. Palielinājumam jābūt tik lielam, cik vien tas iespējams, un vienmēr tādam, lai katra kalipera kustība dotu mērījuma vērtības izmaiņu par 0,1 mm. Zemādas kakla krokas maksimālais mērījums ir jāveic tās visbiezākajā vietā, starp augļa ādu un mīkstajiem audiem ap mugurkaula kakla daļu. Jāuzmanās, lai pareizi atšķirtu augļa ādu un amnija apvalkus. Kaliperiem jābūt novietotiem uz līnijām, kas nosaka kakla krokas biezumu - šķērssvītrai, saplūstot ar robežas balto līniju, bet neiesniedzoties kakla krokas šķidruma zonā, jābūt grūti saskatāmai. Skenēšanas laikā mērījumu veic vairākas reizes, reģistrējot tikai vienu maksimālo vērtību.

Apmācība un kakla krokas mērījumu izvērtēšana
Atbilstoša ultrasonogrāfistu apmācība un uzticība standarta tehnikai KK mērījumu veikšanā ir obligāts priekšnoteikums labai klīniskai praksei. Turklāt, skrīninga programmas panākumi atkarīgi no pastāvīgas rezultātu pārbaudes un iegūstamo attēlu kvalitātes kontroles.

Katram ultrasonogrāfijas speciālistam jāspēj iegūt ticamu rumpja mērījumu un precīzu augļa mugurkaula sagitālā griezuma attēlu. Tādā gadījumā iemaņu apgūšana KK biezuma mērīšanā norit viegli dažās stundās. Lai vai kā, spēja pareizi izmērīt kakla kroku un iegūt atkārtotus mērījumu rezultātus palielina praktizējoties. Labi rezultāti sasniedzami pēc 80 transabdomināliem un 100 transvagināliem ultrasonogrāfiskiem izmeklējumiem.

Vairāki pētījumi ir pierādījuši, ka pastāvīgi noritoša attēlu kvalitātes pārbaude un kakla krokas mērījumu sadale, ir būtiska izvērtējot centra kvalitāti. Kontrole svarīga arī atsevišķu speciālistu identificēšanā, kuru rezultāti atšķiras no vidējiem rādītājiem. Mērījumu atšķirības izmeklējumos dažādu speciālistu starpā būtiski samazinās jau pēc pamatapmācības kursa un paskaidrojumiem par viņu iegūto mērījumu rezultātiem un attēlu kvalitāti.

Fetal Medicine Foundation (FMF), kas ir Apvienotajā Karalistē (UK) reģistrēta labdarības organizācija, izstrādājusi apmācības procesu un kvalitātes kontroli par atbilstošu sākotnējā kakla krokas skrīninga ieviešanu klīniskā praksē. Apmācība ir balstīta uz teorētisko daļu, praktiskiem norādījumiem ultrasonogrāfisko attēlu iegūšanā un precīzu kakla krokas mērījumu veikšanu, kā arī sonogrāfisko attēlu apkopošanu speciālā žurnālā un to atrādīšana. Šī atskaite nepieciešama, lai stingri izvērtētu, vai iegūto attēlu palielinājums ir pietiekams, vai griezums patiešām ir sagitāls un augļa galva atrodas neitrālā pozīcijā. Jāpārliecinās, ka amnija apvalki ir redzami atdalīti no augļa kakla krokas membrānas un vai kaliperi izvietoti atbilstoši. Pastāvīga kvalitātes kontrole ir atkarīga no augļa KK mērījumu sadales izvērtēšanas (Attēls 12) un katra skrīningā iesaistītā sonogrāfista attēlu paraugu pārbaudes.

Kakla kroka - apmācība un kvalitātes nodrošināšana Atbilstoša sonogrāfistu apmācība un uzticība standarta tehnikai, veicot KK mērījumu, ir obligāts priekšnosacījums labai klīniskajai praksei. Skrīninga programmas panākumi atkarīgi no pastāvīgas rezultātu pārbaudes un iegūstamo attēlu kvalitātes kontroles. Apmācība ir balstīta uz teorētisko daļu, praktiskiem norādījumiem ultrasonogrāfisko attēlu iegūšanā, uz precīzu kakla krokas mērījumu veikšanu un sonogrāfisko attēlu apkopošanu speciālā žurnālā, kā arī to atrādīšana. Pastāvīga kvalitātes kontrole ir atkarīga no augļa KK mērījumu sadales izvērtēšanas un katra skrīningā iesaistītā sonogrāfista attēlu paraugu pārbaudes.

Attēls 12. Augļa kakla krokas biezuma sadalījums. (a) - sadale ir laba, (b) - mērījumi ir novērtēti par zemu un (c) - mērījumi novērtēti par augstu.
Kakla krokas biezums un hromosomālo patoloģiju risks
1992. gada pētījumā, kurā augļa KK tika mērīta pirms CVS, ko veica augļa kariotipa noteikšanai, tika ziņots, ka lielai daļai augļu ar hromosomālu patoloģiju KK biezums bija palielināts (Nicolaides et al 1992).

Šāda asociācija pēc tam tika apstiprināta dažādos citos pētījumos 90–to gadu sākumā. Tā, kombinētos datos no 17 sērijām kopā iesaistot 1690 pacientes ar palielinātu augļa KK, biežums hromosomālām patoloģijām bija 29% (Nicolaides 2004). Tomēr, pētījumos bija liela atšķirība starp hromosomālo patoloģiju biežumu, robežās no 11% līdz 88%, sakarā ar mātes vecuma atšķirībām, izskatot populāciju sadalījumu, un minimāli patoloģisko KK biezuma definīciju, kas bija robežās no 2 mm līdz 10 mm.

Pētījumi 90-to gadu vidū parādīja, ka pirmkārt, normālās grūtniecībās, augļa SK biezums palielinās līdz ar gestāciju, otrkārt, pie trisomijas 21 un citām lielā hromosomālām patoloģijām augļa KK ir palielināta, un treškārt, trisomiju risks var būt iegūts reizinot a priori mātes vecumu un gestācijas - saistīto risku ar varbūtības koeficientu, kas atkarīgs no augļa KK mērījumu deviācijas pakāpes no normālas mediānas uz rumja garuma (Nicolaides et al 1994, Pandya et al 1995).
Tika aplēsts, ka grūtnieču populācijā ar vidējo mātes vecumu 28 gadi, lietojot izslēgšanas risku 1 no 300, lai definētu skrīningam pozitīvu grupu, varētu atklāt aptuveni 80% no trisomijas 21 augļiem ar 5% viltus pozitīvu rezultātu.

Kakla krokas – pacienta-specifiskā riska aprēķināšana Trisomiju risks iegūts reizinot a priori mātes vecumu un gestācijas-saistīto risku ar KK varbūtības koeficentu. KK varbūtības koeficents atkarīgs no augļa SK mērījumu deviācijas pakāpes no normālās mediānas uz rumpja garuma.

Kakla krokas skrīninga ieviešana ikdienas praksē
Dažādi prospektīvi invazīvi pētījumi ir pārbaudījuši KK skrīninga ieviešanu ikdienas praksē (Nicolaides 2004).

Dažos pētījumos skrīningam pozitīvu grupu definēja ar izslēgšanas metodi, augļa SK vai kombinētā riska, kas iegūts no mātes vecuma un augļa KK deviācijas no normālās mediānas uz augļa rumpja garuma.

Svarīgi šo pētījumu konstatējumi ir, pirmkārt, augļa KK bija veiksmīgi izmērītas vairāk kā 99% gadījumu, otrkārt, novēroja neizbēgamas viltus pozitīva un atklāšanas līmeņa variācijas starp pētījumiem tāpēc, ka bija atšķirības mātes vecumos, izskatot viņu populāciju, un augļa KK, vai arī tika lietots izslēgšanas risks. Treškārt, kombinētie dati vairāk kā 200 000 grūtniecībām, ieskaitot vairāk kā 900 augļus ar trisomiju 21, augļa SK skrīnings identificēja vairāk kā 75% no augļiem ar trisomiju 21 un citām lielām hromosomālām patoloģijām ar 5% viltus pozitīvu rādītāju, vai atklāšanas rādītājs bija aptuveni 60% ar 1% viltus pozitīvu rezultātu (Nicolaides 2004).

Lielākajā pētījumā, kuru koordinēja FMF, 100 311 vienaugļa grūtniecības tika izmeklētas ar aptuveni 306 apmācītu sonogrāfijas speciālistu palīdzību 22 Lielbritānijas centros (Snijders et al 1998). Visos gadījumos tika mērīta augļa KK un rumpja garums un individuālais pacientes – specifiskais risks, pamatojoties uz aprēķināto mātes vecumu, gestācijas laiku un augļa SK. Turpmākās pārbaudēs tika iegūtas no 96 127 gadījumu, ieskaitot 326 ar trisomiju 21 un 325 ar cietām hromosomālām patoloģijām (Tabula 3). Vidējais gestācijas laiks uz skrīninga izmeklēšanas brīdi bija 12 nedēļas un vidējais mātes vecums -31 gads.

Tabula 3. Multicentru pētījums, kuru koordinēja Fetal Medicine Founation. Grūtniecību skaits ar KK biezumu virs 95. percentiles un aplēstais trisomijas 21 risks, pamatojoties uz mātes vecumu, augļa kakla kroku, un rumpja garumu, 1 no 300 vai vairāk gadījumiem (Snijders et al 1998).

Augļa kariotips	N	SK > 95”	Risks > 1 no 300
Normāls	95 476	4 209 (4,4%)	7 907 (8,3%)
Trisomija 21	326	234 (71,2%)	268 (82,2%)
Trisomija 18	119	89 (74,8%)	97 (81,5%)
Trisomija 13	46	33 (71,7%)	37 (80,4%)
Ternera sindroms	54	47 (87,0%)	48 (88,9%)
Triploīdija	32	19 (59,4%)	20 (62,5%)
Citas*	64	41 (64,1%)	51 (79,7%)
Kopā	96 127	4 767 (5,0%)	8 428 (8,8%)

Aplēstais trisomijas 21 risks bija 1:300 vai vairāk kā 8% no normālām grūtniecībām, 82% no tām ar 21 trisomiju un 78% ar citām hromosomālām patoloģijām. Ar viltus pozitīvu rezultātu 5%, atklāšanas radītājs bija 77% (95% ticamības intervāls 72-82%).

Spontānas augļa bojāejas iznākums
Hromosomālo patoloģiju skrīningam I trimestrī, labāk nekā II trimestrī, ir priekšrocība agrīnai prenatālai diagnostikai, un mazāk traumatiskai grūtniecības pārtraukšana tiem pāriem, kas vēlāk izvēlēsies šo variantu. Potenciāls trūkums agrīnam skrīningam ir hromosomālas patoloģijas diagnostika tām grūtniecībām, kurās lemts priekšlaicīgi pārtraukties. Aptuveni 30% no patoloģiju skartiem augļiem mirst laika posmā no 12 nedēļām līdz iznestai grūtniecībai. Šāds iznākums augļa - ar hromosomālām patoloģijām, spontānai bojāejai, protams, ir potenciāls kritikai par visām šīm antenatalā skrīninga metodēm, ieskaitot II trimestra mātes seruma bioķīmiju tāpēc, ka augļa nāves gadījumi laika posmā no 16 nedēļām līdz iznestai grūtniecībai ir 20%.

Prenatālā skrīninga pētījumos ir neiespējami uzzināt, cik daudz grūtniecību ar trisomiju 21, kas jau ir priekšlaicīgi pārtraukušās, nākotne noslēgtos ar dzīva bērna piedzimšanu. Tomēr, ir iespējams novērtēt prenatālā skrīninga ietekmi trisomijas 21 izplatībā pie dzīvi dzimušiem. To var izdarīt salīdzinot nedzīvi dzimušo rezultātus ar rezultātiem, kas novērtēti balstoties uz ar mātes vecuma – saistīto izplatību trisomijas 21 dzīvi dzimušajiem un mātes vecuma sadalījumu populācijā, kurā veikts skrīnings. FMF skrīninga pētījumā, kombinējot mātes vecumu un augļa SK, izslēgšanas risks 1 no 300 bija asociēts ar 8% viltus pozitīvu rezultātu un 82% atklāšanas rādītāju. (Snijders et al 1998). Tika novērots, ka prenatālais skrīnings, kam seko invazīvi diagnostikas testi un selektīva grūtniecības pārtraukšana negatīvi ietekmētiem augļiem, samazinātu potenciālo trisomijas 21 izplatību dzīvi dzimušiem līdz 78-82%.

Kakla kroka - trisomijas 21 skrīninga efektivitāte Prospektīvie pētījumi ar vairāk kā 200 000 grūtniecību, ieskaitot vairāk nekā 900 augļus ar trisomiju 21 parādīja, ka KK skrīnings var palīdzēt identificēt vairāk kā 75% augļus ar trisomiju 21 pie 5% viltus pozitīvu rezultātu. Palielināta KK ne vienmēr identificē tos trisomijas skartos augļus, kuri ir nolemti priekšlaicīgai bojāejai dzemdē. Novērotais trisomijas 21 atklāšanas rādītājs ar I trimestra skrīningu ir tikai 2-3% augstāks nekā atklāšanas rādītājs negatīvi ietekmētām grūtniecībām, kas potenciāli varētu beigties ar dzīvi dzimušo.