Leonardo da vinci transfer of innovation project

Sirds patoloģijas
Ir novērota augsta korelācija starp palielinātu KK un sirds patoloģijām gan augļiem ar izmainītu, gan normālu hromosomu sastāvu (Hyett et al 1997, 1999). Ir astoņi pētījumi, kas apskatījuši KK biezuma skrīninga efektivitāti saistībā ar sirds anomāliju diagnostiku. (Souka et al 2004). Tika aplūkotas 67256 grūtniecības ar lielo sirds anomāliju kopējo prevalenci 2,4 no 1000. Pie viltus pozitīvas vērtības 4,9% sirds patoloģiju atklāšanas precizitāte bija 37,5%.

Tika veikta skrīninga pētījumu meta analīze, kas parādīja, ka kardiālo patoloģiju noteikšanas līmenis sasniedz 37% un 31% atbilstoši KK 95. un 99. percentīles izslēgšanas kritērijiem (Makrydimas et al 2003). Hromosomāli veseliem augļiem sirds anomāliju prevalence palielinās eksponenciāli līdz ar KK biezumu no 1,6:1000 jaundzimušajiem ar KK zem 95. percentīles, līdz pat 1% ar KK biezumu 2,5-3,4 mm, 3% ar KK 3,5-4,4 mm, 7% ar 4,5-5,4 mm, 20% ar 5,5-6,4 mm un 30% KK biezumu 6,5 mm vai vairāk (Souka et al 2004).

Šo secinājumu klīniskā nozīme ir saistīta ar to, ka palielināta KK gadījumā pastāv indikācija augļa ehokardiogrāfijas veikšanai pie speciālista. Bez šaubām vispārējā augļa sirds lielo anomāliju prevalence šai grupai (1-2%) ir līdzīga augļiem, kuru mātēm grūtniecības laikā novērots gestācijas diabēts vai, ja anamnēzē ir atvase, kurai arī konstatētas izmaiņas. Šīs ir plaši akceptētas indikācijas augļa ehokardiogrāfijai.

Var izveidoties situācija, kad potenociāli pieaugošo augļa sirds izmeklējumu pieprasījumu nodrošināt nebūs iespējams, tas var notikt tajos gadījumos, ja kakla krokas biezuma 95. percentīle tiktu izmantota, kā nosūtījuma pamatojums. Turpretī, izslēgšanas kritērijs 99. percentīle, šādā gadījumā tikai nedaudz palielinātu darba apjomu, un lielo sirds saslimšanu prevalence šajā grupā būtu ļoti augsta.

Pacientiem, kuri KK izmeklējuma laikā pieskatīti sirds patoloģiju augsta riska grupa, nav jāgaida līdz 20 grūtniecības nedēļām, lai tiktu pie speciālista veikt augļa ehokardiogrāfiju. Uzlabojumi ultrasonogrāfijas iekārtu izšķirtspējā ļauj tagad uzsākt detalizētu sirds izmeklēšanu jau grūtniecības 1. trimestrī. Ārsta veikts izmeklējums, sākot ar 13 nedēļām, var būt pietiekams mierinājums vecākiem, ja sirds lielās anomālijas nekonstatē. Liela defekta gadījumā agrīns izmeklējums ļauj vai nu precizēt diagnozi vai arī vismaz radīt aizdomas, kā rezultātā tiek veikti papildu izmeklējumi.

Vislabākā stratēģija augļa lielo sirds anomāliju skrīningam ir augļa ehokardiogrāfijas veikšana tiem pacientiem, kuriem 11-13⁺⁶ nedēļās ir palielināta KK un tiem, kam 2. trimestra rutīnas izmeklējumā ir izmainīts 4 kameru griezums. Taču jāatzīmē, ka tādu lielo patoloģiju biežums, kā Fallo tetrāde, lielo asinsvadu transpozīcija un aortas koarktācija, ir reti nosakāma rutīnas izmeklējumos 4 kambaru plaknē. Tomēr liela daļa šo anomāliju izpaužas ar palielinātu KK.

Body stalk anomālija
Šī letālā, sporādiskā anomālija ir atrodama 1 no 10 000 augļu 10-13⁺⁶ nedēļās. Ultrasonogrāfiskās pazīmes ir liels vēdera priekšējās sienas defekts, izteikti smaga kifoskolioze un īsa nabassaite ar vienu artēriju (Daskalakis et al 1997). Augšējais augļa pols ir redzams amnija dobumā, turpretī apakšējais augļa pols celomiskajā dobumā, ļaujot secināt, ka agrīna amniotiskā dobuma plīšana pirms celomiskā dobuma obliterēšanās, ir iespējamais sindroma iemels. Lai arī augļa KK ir palielināta aptuveni 85% gadījumu, kariotips parasti ir neizmainīts.
Diafragmas trūce
Aptuveni 40% augļu ar diafragmas trūci novēro palielinātu KK biezumu, ieskaitot arī tos 80%, kuri saistāmi ar jaundzimušo nāvi plaušu hipolāzijas dēļ, un 20% izdzīvojušo (Sebire et al 1997). Iespējams, ka augļiem ar diafragmas trūci un palielinātu KK biezumu, vēdera viscera => iekšējo orgānu intratorakālā hernizācija parādās jau pirmajā grūtniecības trimestrī un ilgstoša plaušu kompresija rada pulmonāro hipoplāziju. Gadījumos, kad diafragmas trūce saistīta ar labu prognozi, iekšējo orgānu intratorakālas hernizācijas gaita var tikt aizkavēta līdz 2. vai 3. grūtniecības trimestrim.
Exomphalos
Exomphalos incidence 11-13⁺⁶ nedēļās ir 1 uz 1000 un hromosomālo patoloģiju incidence, galvenokārt, trisomija 18, ir aptuveni 60% (Snijders et al 1995). Palielināta KK ir novērota 85% augļu ar izmainītu un 40% augļu ar normālu hromosomu sastāvu un exomphalos.
Megacystis
Megacystis augļiem 11-13⁺⁶ nedēļās, kas tiek definēts, kā urīnpūšļa gareniskais diametrs ≥7 mm, tiek konstatēts 1 no 1500 grūtniecībām. Megacystis ir saistīts ar palielinātu KK, ko novēro 75% augļu ar hromosomālu anomāliju, it īpaši pie trisomijas 13, un 30% augļu ar normālu kariotipu (Liao et al 2003).
Ģenētiskie sindromi
Ģenētiskie sindromi, kas saistīti ar palielinātu KK, apkopoti Tabulā 3.

Tabula 3. Ģenētiskie sindromi augļiem ar palielinātu kakla krokas biezumu.

Ģenētiskais sindroms	Iedzimtība	Dzimstības prevalence	Prognoze un biežākās ultrsonogrāfijā nosakāmās anomālijas
Ahondroģenēze	AR	1 uz 40 000	Letāla skeleta displāzija. Smagi ekstremitāšu saīsinājumi, šaurs krūškurvis, skriemeļu hipomineralizācija. Galvaskausa mineralizācija - normāla II tipam, bet vāji mineralizēta.
Ahondroplāzija*	AD	1 uz 26 000	Inteliģence un dzīves ilgums ir normāls. Makrocefālija, samazināts deguna tilts, jostas daļas lordoze un īsas ekstremitātes, parasti pēc 22 nedēļām.
Adrenāla hiperplāzija*	AR	1 uz 5000	Viens no kortizola biosintēzes enzīma trūkumiem, kas rezultējas ar kortizola un androgēnu prekursoru pārprodukciju. Palielināta KK, neskaidras diferenciācijas ārējie dzimumorgāni sievietēm.
Asfiksējošā krūškurvja distrofija	AR	1 uz 70 000	Variabla prognoze, sākot ar jaundzimušo nāvi līdz normālai dzīvei. Sašaurināts krūškurvis un ekstremitāšu rizomēliska saīsināšanās, kura var būt neredzama līdz vairāk kā 22 nedēļām.
Bekvita-Vīdemaņa sindroms	Sporādiska	1 uz 14 000	Atsevišķos gadījumos ir iespējama garīga atpalicība, kura, kā tiek uzskatīts, ir sekundāra, neadekvāti ārstētas hipoglikēmijas dēļ. Aptuveni 5% bērnībā attīstās audzējs , visbiežāk nefroblastoma vai hepatoblastoma. Prenatālās sonogrāfiskās pazīmes ir exomphalos un makrosomija
Blekfena-Daimonda anēmija	AD, AR	1 uz 200 000	Iedzimta hipoplastiska anēmija, kuras ārstēšanai nepieciešama steroīdu terapija un atkārtotas asins transfūzijas. Ir paaugstināts hematoloģisko malignitāšu risks, galvenokārt, akūtai leikēmijai. Īkšķa defekti, hipertelorisms, sirds un uroģenitālas anomālijas.
Blūmstranda osteohondrodisplāzija	AR	Reta	Letāla skeleta displāzija. Smaga ekstremitāšu saīsināšanās, šaurs krūškurvis, palielināts kaulu blīvums.
Brahmaņa-Kornēlija de Lange sindroms	AD	1 uz 160 000	Garīga atpalicība. Augļa augšanas aizture, saīsinātas ekstremitātes, sirds defekti, diafragmas trūce.
Kampomēliskā displāzija	AR	1 uz 200 000	Letāla skeleta displāzija. Saīsinātas un saliektas / ieliektas apakšējās ekstremitātes ar sašaurinātu krūškurvi.
CHARGE asociācija	Sporādiska	Reta	Akronīms - acs koloboma, sirds anomālija, hoanāla atrēzija, augšanas un garīgā atpalicība, gonādu hipoplāzija un auss anomālijas un/vai kurlums. Antenatālas sonogrāfiskās pazīmes var nebūt.
Kleidokraniāla displāzija	AD	Reta	Normāls dzīves ilgums. Hipoplastiski atslēgas kauli un deguna kauls
Di Džordža sindroms	Sporādisks	1 uz 4000	Rodas no de novo delēcijas 22q11, 90% gadījumu. Raksturojas ar neonatālu hipokaliēmiju, paratireoīdo dziedzeru hipoplāzijas dēļ, kā arī ar uzņēmību pret infekciju, sakarā ar tīmusa dziedzera hipoplāziju vai aplāziju. Novērojamas ir dažādas sirds malformācijas, tai skaitā Fallo tetrāde, pārtraukts aortas loks, truncus arteriosus, labais aortas loks un aberanta a.subclavia dextra. Bieži novēro īsu augumu un nelielas līdz vidējas mācīšanās grūtības.
Diseritropētiskais sindroms	AD, AR	Reta	Iedzimta, parasti viegla anēmija. Atsevišķos gadījumos iespējama smaga anēmija, kas kombinējas ar Hydrops fetalis.
Ektrodaktīlijas-ektodermāla displāzijas- aukslēju šķeltnes sindroms	AD	Reta	Plašas variabilitātes fenotipiskās izpausmes. Sašķelta roka un pēda, lūpas šķeltne un/vai aukslējas.
Eritropoētiska porfīrija (Gintera slimība)	AR	Reta	Galvenokārt, persistē bērnībā ar smagu ādas fotosensitivitātes reakciju un progresējošiem bulloziem bojājumiem, kas noved pie infekcijas, kaulu rezorbcijas, ādas deformācijām un hroniskas hemolītiskās anēmijas. Smagie gadījumi raksturojas ar augļa tūsku.
Fankoni anēmija	AR	1 uz 22 000	Iedzimta aplastiska anēmija, kas raksturojas ar pancitopēniju un spontānu hromosomu nestabilitāti. Fenotips un vecums, kad tā sākas, ir dažāds. Prenatālās, sonogrāfiski nosakāmās, anomālijas var nebūt.
Fetālās akinēzijas deformāciju sekvence	AR, sporādiska	Reta	Heterogēno pazīmju grupa, kas rada multiplas locītavu kontraktūras, bieži saistīta ar augļa miopātiju, neiropātiju vai ar esošu saistaudu anomāliju. Smagi gadījumi raksturojas ar artrogripozi un palielinātu KK pirmajā trimestrī.
Fovlera sindroms	AR	Reta	Proliferatīva vaskulopātija centrālajā nervu sistēmā, kas noved pie attīstošo smadzeņu darbības traucējumiem, desorganizācijas un hemorāģiskas nekrozes. No prenatālajām pazīmēm jāatzīmē hidranencefālija un artrogripoze
Frina sindroms	AR	1 uz 15 000	Parasti letāls. Diafragmas trūce, pirkstu defekti, short webbed neck - īss Pterygium Colli vai arī īss kakls ar ādas krokām sānu daļā.
GM1- Gangliozidoze*	AR	Reta	Progresējoša neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās, kā rezultātā rodas agrīna un smaga kustību un garīgās attīstības palēnināšanās. Nāve iestājas pirmo 10 dzīves gadu laikā sakarā ar plaušu infekcijām. Perinatālās, sonogrāfiskās pazīmes saistītas ar visceromegāliju un ģeneralizētu tūsku.
Hydrolethalus sindroms	AR	1 uz 20 000	Letāls stāvoklis, kas raksturojas ar hidrocefāliju, iztrūkstošu corpus callosum, sejas šķeltnēm, mikrognatiju, polidaktīliju, ar zirga pēdu un sirds septāliem defektiem.
Hipohondroplāzija	AD	1 uz 26 000	Atgādina ahondroplāziju, raksturīgs pundurisms ar īsām ekstremitātēm, kas manifestējas bērnībā. Prenatāli var būt saīsinātas ekstremitātes un makrocefālija.
Hipofosfatāzija	AR	1 uz 100 000	Tiek iedalīta perinatālā, jaundzimušo, bērnu un pusaudžu formā, atkarībā no vecuma, kad tā sākas. Perinatālajam tipam raksturīgi galvaskausa un mugurkaula hipomineralizācija, īsas ekstremitātes un šaurs krūškurvis.
Jaundzimušo policistiskā nieru slimība	AR	1 uz 10 000	Tiek iedalīta perinatālā, jaundzimušo, bērnu un pusaudžu formā, atkarībā slimības smaguma un izpaušanās vecuma. Perinatālās pazīmes ultrasonogrāfijā ir lielas, ehogēnas nieres un oligohidramnijs.
Jarčo-Levina sindroms	AR	1 uz 500 000	Heterogēna saslimšana, kura raksturojas ar skoliozi un mugurkaula dezorganizāciju. Izšķir divus tipus. Spondilotorāciskai displāzijai raksturīgs šaurs krūškurvis, un letāla respiratorā nepietiekamība zīdaiņa vecumā. Spondilokostālā displāzija ir saistīta ar dzīvildzi līdz pieaugušo vecumam, taču tai raksturīga neliela fiziskā nestabilitāte.
Žubēra sindroms	AR	Reta	Dziļa garīga atpalicība un kavēta attīstība. Nāve parasti iestājas pirmo 5 dzīves gadu laikā. Daļējs vai pilnīgs vermis cerebelli trūkums.
Garo ķēžu 3-hidroksiacil-koenzīma A dehidrogenāzes deficīts*	AR	Reta	Letāla saslimšana. Muskuļu hipotonija, kardiomiopātija, hydrops.
Limfedēma	AD	Reta	Hipoplastiski/aplastiski limfvadi, parasti skar apakšējās ekstremitātes. Trīs klīniskie apakštipi, iedzimtā (Milroja slimība, kopš dzimšanas), agrīnā (pubertātes vecumā) un tarda (pusmūžā). Iedzimta limfedēma ir visretākā un vissmagākā no trīm saslimšanām. Iespējams, ka nav nekādu sonogrāfisko pazīmju prenatālajā etapā.
Mekeļa-Grūbera sindroms	AR	1 uz 10 000	Letāls. Tipiskās pazīmes ir encefalocēle, bilaterālas policistiskas nieres, polidaktīlija.
Mukopolisaharidozes VII tips	AR	Reta	Mentāla retardācija, īss augums, makrocefālija, dzirdes zudums, radzenes apduļķošanās, atkārtotas apakšējā respiratorā trakta infekcijas.
Miotoniska distrofija*	AD	1 uz 25 000	Ģenētiskais defekts ir amplificēts trinukleotīdu atkārtojums 19. hromosomas proteīnkināzes gēnā. Vecums, kad slimība sākas, un slimības smagums mainās atkarībā no recidīvu skaita. Mutācija var progresēt no paaudzes uz paaudzi un smagā iedzimtības forma izpaužas gandrīz tikai mutāciju skarto sieviešu pēcnācējiem. Prenatālās pazīmes ultrasonogrāfijā var būt samazinātas augļa kustības un polihidramnijs trešajā trimestrī.
Nansa-Svīnija sindroms	AR	Reta	Inteliģence un dzīves ilgums ir normāls. Īsas ekstremitātes, mugurkaula patoloģijas.
Nefrītiskais sindroms*	AR Somijā	1 uz 8 000	Nieru mazspēja, kuras gadījumā nepieciešama transplantācija pirmo 4 dzīves gadu laikā. Prenatāli var izpausties ar pārejošu augļa tūsku.
Nūnana sindroms	AD	1 uz 2 000	Dzīves ilgums var būt normāls tiem, kam nav sirdskaites. Viegla mentāla retardācija izpaužas aptuveni 1/3 gadījumu. Lielākā daļa no gadījumiem tiek diagnosticēta postnatāli. Prenatālas sonogrāfiskās pazīmes ir ādas tūska, šķidrums pleiras dobumā, palielināts augļūdeņu daudzums un sirds patoloģijas, kā pulmonāla stenoze un hipertrofiska kardiomiopātija, bet šīs pazīmes var tikt pamanītas tikai 3. trimestrī.
Osteogenesis imperfecta II tips*	AR	1 uz 60 000	Letāla skeleta displāzija. Īsas ekstremitātes un ribas ar multipliem lūzumiem, galvaskausa hipomineralizācija.
Perlmana sindroms	AR	Reta	Līdzīgs Bekvita-Videmana sindromam. Augļa un neonatālo mirstība novēro vairāk kā 60% gadījumu, bet izdzīvojušajiem ir neiroloģiskās attīstības aizture. Ultrasonogrāfiskās pazīmes ir progresējoša makrosomija un palielinātas nieres.
Robertsa sindroms	AR	Reta	Saistīta ar priekšlaicīgu centromēru atdalīšanās citoģenētisko atradni un piebriešanu. Raksturīgi simetriski ekstremitāšu defekti ar dažādu smaguma pakāpi (tetrafokomēlija), sejas šķeltne, mikrocefālija un augšanas aizture
Robinova sindroms	AR	Reta	Skeleta defekts ar īsiem apakšdelmiem, hipertelorisms un mugurkaula anomālijas.
Īso-ribu polidaktīlijas sindroms	AR	Reta	Letāla skeleta displāzija. Izšķir 4 tipus. Tips I (Saldino-Nūnana sindroms) raksturojas ar šaurām metafīzēm; Tips II (Majevski sindroms) raksturojas ar sejas šķeltni un disproporcionāli saīsinātiem lieliem lielakauliem - tibiae; Tips III (Naumofa sindroms) raksturojas ar platām kaulu metafīzēm un spurs ; Tips IV (Bīmera-Langera sindroms) raksturojas ar vidū šķeltu lūpu, ārkārtīgi īsām ribām, izliektu vēderu un nabas trūci. Prenatālājā USG atradnē raksturīgas īsas ekstremitātes, šaurs krūškurvis un polidaktīlija
Smita-Lemli-Opitca sindroms*	AR	1 uz 20 000	Augsta perinatālā un zīdaiņu mirstība un smaga garīga atpalicība. Prenatāli USG var novērot polidaktīliju, kardiālos defektus, neskaidras diferenciācijas vai arī ārējo dzimumorgānu attīstību pēc sievišķā tipa vīriešiem.
Mugurkaula muskulārā atrofija 1.tips*	AR	1 uz 7 000	Progresējošs muskuļu vājums, kas noved pie letāla iznākuma līdz 2 gadu vecumam sakarā ar respiratoro nepietiekamību. Bieži tiek ziņots par samazinātām augļa kustībām un simptomi parasti sākas dzimšanas brīdī vai līdz sešu mēnešu vecumam.
Stiklera sindroms	AD	1 uz 10 000	Progresējoša miopija, kas sāk attīstīties pirmo desmit dzīves gadu laikā, rada tīklenes atslāņošanos un aklumu, sensoneirālu dzirdes zudumu, marfanoīdu izskatu ar normālu auguma garumu, kā arī priekšlaicīgas deģeneratīvās izmaiņas dažādās locītavās. Var nebūt prenatālas, sonogrāfiskas pazīmes, taču dažos gadījumos novēro sejas šķeltni vai mikrognātiju.
Talasēmija α*	AR	Izplatīta Vidusjūras reģionā un Āzijas populācijā	Alfa lokuss determinē α polipeptīda ķēdi, kas sastopama pieaugušo hemoglobīnā (α2/β2), fetālajā hemoglobīnā (α2/γ2) un embrionālajā hemoglobīnā (α2/δ2). Normas variantā ir sastopamas 4 α gēna kopijas. Visu četru α-gēnu trūkums noved pie homozigotiskas α-talasēmijas attīstības, kas prezentējas ar hydrops fetalis, parasti 2.trimestrī.
Tanatoforiskā displāzija*	Sporādiska	1 uz 10 000	Letāla skeleta displāzija. Smags ekstremitāšu saīsinājums, šaurs krūškurvis, palielināta galva ar izteiktu pieres daļu.
Trīčera Kolinsa sindroms	AD	1 uz 50 000	Normāls dzīves ilgums. Mikrognātija, ausu deformācijas.
Trigonocefālija 'C' sindroms	AR	1 uz 15 000	Gandrīz puse no indivīdiem mirst zīdaiņu vecumā, turpretim izdzīvojušiem ir smagi garīgās attīstības traucējumi ar progresējošu mikrocefāliju. Trigonocefālija, īss deguns, izteikts augšžoklis.
VACTER asociācija	Sporādiska, AR	1 uz 6000	Akronīms no skriemeļu anomālijām, anālās atrēzijas, sirds patoloģijām, traheoezofageālas fistulas ar barības vada atrēziju, spieķkaula un nieru attīstības defektiem. Prognoze ir atkarīga no simptomu kombinācijas un esošās anomālijas smaguma. Mentālā funkcija parasti ir netraucēta.
D vitamīna rezistentais rahīts	AR	Reta	Nav
Celvegera sindroms*	AR	1 uz 25 000	Nāve iestājas pirmo 2 dzīves gadu laikā, visbiežāk plaušu infekciju, kā arī aknu mazspējas dēļ. Prenatālās pazīmes – hipertelorisms, smadzeņu un kardiālie defekti, hepatomegālija, augšanas aizture.

*Ģenētiskie sindromi, kuri pakļaujas prenatālai diagnostikai ar DNS analīzi.