Metabolik sendromun moleküler patogenezi ve prevansiyonu s. BÜYÜkdevriM

METABOLİK SENDROMUN MOLEKÜLER PATOGENEZİ VE PREVANSİYONU
S.BÜYÜKDEVRİM¹, B.SÜSLEYİCİ DUMAN², Ç.TÜRKOĞLU³, B.AKPINAR⁴, A.VERTİݲ, D.GÜNAY<sup>5


1</sup> Kadir Has Üniversitesi Tıp Fak. Kurucu Dekanı. Florence Nightingale (Çağlayan) Hast. Diyabetoloji Bölümü, İstanbul

² Kadir Has Üniversitesi Tıp Fak. Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı, İstanbul

³ Kadir Has Üniversitesi Tıp Fak. Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul

⁴ Kadir Has Üniversitesi Tıp Fak. Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul

⁵ Florence Nightingale (Çağlayan) Hast. Biyokimya Lab., İstanbul

İnsüline-bağlı-olmayan (Tip 2) şeker hastalarında trombotik olaylarla komplike ateroskleroz gelişmektedir. Bu hastalar, çoğunlukla, şişmanlığı, hipertansiyonu, dislipidemiyi, hiperürisemiyi, intravasküler pıhtılaşmaya aşırı eğilimi ve aterosklerotik-trombotik kardiyovasküler patolojiyi bünyesinde toplayan, oluşumunda insülin direncinin merkezi rol oynadığı, bu çok yüzlü (yönlü) sendroma, değişik zamanlarda ve ortaya çıkan en belirgin klinik tablosuna göre “Plürimetabolik sendrom, Hormonal metabolik sendrom, Sendrom X, İnsülin direnci sendromu, Metabolik sendrom veya Metabolik beşli (Pentad), Hyperinsulinemik-insülin direnci” gibi farklı isimler verilmiştir. Kaplan’ın “deadly quarted” adını verdiği, tarafımızdan “beşli katil” olarak isimlendirilen rahatsızlıkta hastanın kaybı kadar tedavide kaynak ziyanı çok önemli bir rol alır. Metabolik sendrom, özellikle yaşamın erken dönemlerinde ölümcül kalp ve damar tıklanmaları ile ortaya çıkmaktadır.

Ateroskleroz, sebep olduğu sakatlıklar ve erken yaşta ölüm sonucu insan gücü kaybında büyük rolü bulunan bir damar hastalığıdır. Yapılan sayısız çalışmalara rağmen hastalığın gerçek tabiatı, etyopatogenezinde rolü bulunan faktörlerin çeşitliği nedeniyle, hala esrarını korumaktadır. “İnsan Genom Projesi”nden elde edilen veriler bu alanda da ümit verici gelişmelerin habercisi gibi görünse de, mültifaktöriyel bir görünüm arz eden bu sendrom, genlerin fonksiyonları ve birbirleriyle olan etkileşimleri aydınlatıldığı oranda çözümlenecek kanısındayız.. Ateroskleroz; intima kalınlaşması ve lipid tabiatında maddelerin birikimi ile kendini gösteren bir arter hastalığıdır. Meydana getirdiği hastalıklar ve klinik tablosu hakkında çok fazla bilgi sahibi olmasına rağmen, patogenezinin ve tabiatının yeterince aydınlatıldığı söylenemez. Bu bilgisizlikte, çoğu kez sebebi gibi gösterilen risk faktörlerinin çokluğu, başlangıcı ve klinik belirtilerin ortaya çıkması arasında geçen sürenin uzunluğu ve nihayet, sistemik bir hastalık olmasına karşılk belirtilerini genellikle dolaşım sisteminde ve bu sistemin belirli bölgelerinde göstermesinin rolü bulunmaktadır. İnsülinin kendisinin “aterojen” olduğunu kanıtlayan çeşitli çalışmalarımız vardır. İnsülin direnci ile başlayan süreçte gelişen kompansatris hiperinsülemi, kalıtsal zemini uygun bireylerde, hiperlipidemi ve hipertansiyon gibi risk faktörlerini ve daralmış arterin tıkanması ile sonuçlanan yetersiz fibrinolizin hızlandırdığı trombotik süreci geliştirmektedir. Ancak, bütün bu sebepler arasında unutulmaması gereken en önemli faktörün “genetik” olduğunu vurgulamak istiyoruz.
Koroner kalp hastalığına yakalanmada (morbidite) her iki cinsiyette, arteriyel hipertansiyon, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, obezite, menapozal dönem, çarpık yeme alışkanlığı, sigara içimi, sedanter yaşam, şekerli diyabetin birer etken olduğu belirtiliyor. Koroner arter hastalığı kökenli ölümlerde (mortalite) ise, hipertansiyon, hiperkoleserolemi ve sigara içimi gibi “üç major risk faktörü”nün ön sırada geldiği vurgulanıyor. Halkımızdaki koroner hastalıktan ölümlerin, yaşlı nüfus yapısına sahip gelişmiş toplumlardaki kadar yüksek olması, hem günümüz hem de gelecek kuşaklar için kaygı vericidir.
Bu nedenlerden dolayı metabolik sendrom vakalarını moleküler fizyoloji ve patoloji açısından incelemeyi ve tedavisinde uygulanması gerekli yöntemleri belirlemeyi uygun bulduk. Böylece, sonu hüsranla bitecek ve maliyeti çok yüksek bir tedaviyi gerektirecek “ölümcül beşli”nin kaderinin değişeceği inancındayız.
Bu konuda klinik ve deneysel çalışmalarımız, konu ülke çapında değerlendirildiğinde sadece etiyopatogenez açısından değil, aynı zamanda gereksiz ölümlerin ve sakatlıkların önlenmesi mümkün olacaktır. Çünkü, bugün biliyoruz ki metabolik sendromu temelde oluşturan genetik faktörler iç ve dış çevrenin düzenlenmesi ile büyük ölçüde ortadan kaldırılabilir görünüyor. Bu itibarla çalışmalarımız metabolik sendromlu hastaların sağlıklı görünen akrabaları ile; hiç bir surette ailesi hastalıkla karşılaşmamış bireyler üzerinde yapılmaktadır. Kişilerin bütün klinik, metabolik ve endokrinolojik parametreleri ölçülerek sendromun komponentleri ile ilişkileri ayrı ayrı değerlendirmektedir.

Önerdiğimiz bu çalışmayı ülke çapında gerçekleştirmek amacındayız. Bu suretle ülke sağlığına ve ekonomisine ciddi katkılar sağlayacağımızı düşünmekteyiz. Ayrıca, yukarıda ana hatlarını verdiğimiz metabolik ve kalıtsal ögelerin aydınlatılması ve kitle taramalarında kolaylık sağlayacak teknolojilerin geliştirilmeside hedeflenmektedir.

Sendrom X (Metabolik Sendrom) için risk genleri:

Lipid ve lipoprotein hemoztazında rol alan genler Lipoprotein Lipaz Apolipoprotein APOA1, CIII, AIV cluster Apolipoprotein APOA2 Apolipoprotein APOB Apolipoprotein APOD Apolipoprotein APOE Lipoprotein (a) (Lpa) Paraoxonaz PON

İnsülin ve glisemiyi modüle eden genler Heksokinaz Glükokinaz İnsülin İnsülin reseptör Glükoz transporter 1 Gkükoz transporter 2 Glükoz transporter 3 Glükoz transporter 4 Glükoz transporter 5 Amilin Glükagon reseptör ADA Fosfolipaz C

Karbohidrat metabolizmasında insülin salgısı ve direncin kontrol eden genler Glikojen sentaz Resistin İnsülin reseptör subsrtat-1 (IRS-1) Β-hücresi piruvat kinaz ATP-bağlı K^+ kanal komponentleri Angiotensin çevirici enzim (ACE)

Yürütülmekte olan Projeler
1- Türk populasyonunda insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus’ta apolipoprotein A, B ve lipoprotein lipaz gen polimorfizmlerinin saptanması
2- Apolipoprotein (apos) Gen Çeşitliliklerinin Türk Toplumundaki Dağılımı ve Plâzma Lipid Düzeylerine Etkilerinin Araştırılması: Koroner (İskemik) Kalp Hastalığı Ağırlıklı Metabolik Sendrom Vakalarında Gözlemlenen Antilipolitik Tedavi Cevabında Bu Gen Polimorfizminin Rôlü

3- Viseral yağ dokusunun Metabolik Sendrom Patogenezindeki yeri : Homosistein ekspresyonu

4- Şekerli Diyabet tedavisinde eser elementler
5- Ağır insülin direnci vakalarında lipotoksisite’sinin acipimox ile tedavisi
6- Metabolik Sendromun Moleküler Patogenezi ve Prevansiyonu

7- Tip 2 Diyabetik Kişilerde Tek Nükleotid Polimorfizmleri’nin Obezite ve İnsülin Direnci Üzerine Etkileri’nin Araştırılması

Tamamlanmış Yurtdışı Projeler

1- Frequency and Effects of Apolipoprotein E Polymorphism in Turkish

NIDDM subjects
2- Serum Paraoxonase and Arylesterase Activities in Individuals With Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus.
3- Thiols, malonaldehyde and total antioxidant status in Type 2 diabetes mellitus
Tamamlanmış Yurtiçi Projeler
1-Türk populasyonunda insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus’ta (NIDDM) apolipoprotein E (apo E) gen polimorfizmlerinin araştırılması
2- Aterotrombotik hastalarda etiyolojik risk faktörü olarak 5,10 Metiltetrahidrofolat redüktaz gen mutasyonu ve homosisteinemi araştırılması

3- Ateroskleroz ağırlıklı insulin direnci sendromun’da erken faz insülin salgısının, prandiyal ve postprandiyal hipergliseminin yeri ve insülin direnci sendromun’da Meglitinide analogları ile tedavinin önemi : Moleküler fizyoloji ve patoloji açısından yaklaşım

4- İnsülin Direnci Sendromu’nun Ateroskleroz ve Mikroanjiopatiler ile ilişkilerinin araştırılması

4a. The Magnitude of Obesity Severely Influences upon Insulin Resistance Syndrome in Relation to the Atherosclerotic Cardiovascular Disorders and Microangiopathies: Evidence supporting obesity as the central feature.

4b. The Interrelationship Between Insulin Secretion and Sensitivity in NIDDM Patients with Different Grades of Body Weight. Evidence Supporting Central Obesity.