Natural products in crop protection

parts of the world, the technology has been widely accepted in the
western hemisphere.
2.3. Allelopathy
Theophrastus (371–287 B.C.) wrote about the inhibitory effect of
pigweed on alfalfa. As early as 1832, the Swiss botanist De Candolle
suggested that ‘soil sickness’ associated with plants grown in some
rotations was due to exudates of crops. The deleterious effect of
black walnut trees on the growth of plants in the surrounding was
reported fifty years later.
64
It took another fifty years to coin the term
allelopathy, which was constructed from the two Greek words allelo
and pathy, to mean mutual harm.
65
This definition was later
expanded by Rice to include both inhibitory and stimulatory effects
of one plant (or microorganism) upon another via a chemical (allel-
ochemical).
66
While allelopathy does not involve the direct applica-
tion of natural products for weed management, and other factors
such as competition for resources undoubtedly contribute to the
overall control of weeds, this small section highlights instances
where specific allelochemicals were identified as being the primary
Figure 2.3. Structures of natural herbicides used in conventional agriculture and related compounds.
4026
F. E. Dayan et al. / Bioorg. Med. Chem. 17 (2009) 4022–4034

---

molecules involved in weed control by crops. Those interested in this
topic are encouraged to read recent reviews.
67,68
2.3.1. Momilactone B
A significant effort to generate highly allelopathic rice varieties
is underway.
69,70
Thousands of varieties have been screened for
allelopathic potential, and up to 4% of varieties can suppress
important paddy field weeds. While the level of weed management
obtained to date is not equivalent to that obtained with herbicides,
herbicide use rates can be substantially reduced in paddy fields
planted with allelopathic varieties.
71
Momilactone B [CAS 51415-08-8] plays a key role in rice (Oryza
spp.) allelopathy
72
(
Fig. 2.4
). Some rice varieties release up to
2–3
l
g of momilactone/plant/day,
73
which is sufficient to inhibit
the germination and growth of neighboring weeds.
74
Nothing is
known about the mode of action of momilactone B.
2.3.2. Sorgoleone
Sorgoleone [CAS 105018-76-6], a lipid benzoquinone that
exudes
from
the
roots
of
sorghum
(Sorghum
bicolor
L.)
(
Fig. 2.4
),
75–78
suppresses the growth of a large number of plant
species, but it is most active on small-seeded plants.
77,79–83
Sor-
ghum accumulates sorgoleone and its analogues in mature root
hairs,
84,85
and the production (approximately 18 mg g
1
root dry
weight) is optimum at temperatures ranging from 25 to 35 °C.
84
The in vivo mechanism of action of sorgoleone and its analogs is
unclear, but it is known to inhibit several physiological processes
and enzymes in plants (e.g., photosynthetic and mitochondrial
electron transport,
77,78,86,87
p-hydroxyphenylpyruvate dioxygen-
ase,
88
and root H+-ATPase and water uptake
89
). Sorgoleone applied
to soil is easily recovered within 1 h of application (85%). The
recovery rate decreases over time, though low levels of sorgoleone
are still extractable after 6 weeks. Sorgoleone degrades slowly to
yet uncharacterized metabolites, but more research needs to be
done to better characterize the fate of sorgoleone in soil.
90
2.3.3. Benzoxazinoids
Allelopathic benzoxazinoids isolated in significant amount from
many species within the Poaceae family have potential uses in
agriculture as weed control agents.
91
Benzoxazinoids such as
2(3H)-benzoxazolone (BOA) [CAS 59-49-4] and 2,4-dihydroxy-7-
methoxy-(2H)-1,4-benzoxazin-3(4H)-one (DIMBOA) [CAS 15893-
52-4] (
Fig. 2.4
) exist mostly as glucosides within the producing
plants.
92
However, these glucosides are subject to microbial degra-
dation when released into the environment, which release the
aglycone moieties. These unstable aglycones undergo further deg-
radation (hydrolysis and ring contraction) into the corresponding
benzoxazolinones with short half-lifes (1 day for DIMBOA).
93,94
Benzoxazolinones might be further transformed, either chemically
or by soil microbes, into more toxic degradation products.
93
3. Natural products for insect management
One of the more noticeable trends in pesticide sales over the
past 25 years is the increasing market share of herbicides relative
to other pesticides. In 2004, herbicides accounted for 45.4% of
the agrochemical market, followed by insecticides 27.5%, fungi-
cides 21.7% and other products 5.4%.
95
Recent reports indicate that the use of natural product and nat-
ural product-derived insecticides continue to increase, whereas
sales of organophosphates are declining. Indeed, three out of the
five most commonly used insecticides classes (neonicotinoids,
pyrethroids, and other natural products) are natural product or
natural product-derived, accounting for 19.5%, 15.7%, and 7.6% of
the combined worldwide sales.
96
3.1. Neem-based products
The seeds from the Indian neem tree, A. indica (A. Juss.), are the
source of two types of neem-derived botanical insecticides; neem
oil and medium polarity extracts. Neem seeds contain numerous
azadirachtin analogs (
Fig. 3.1
), but the major form is the tetranortr-
iterpenoid, azadirachtin or azadirachtin A, and the remaining min-
or analogs likely contribute little to the overall efficacy of the
extracts.
97
According to the CRC Press Dictionary of Natural Prod-
ucts at least 237 different compounds have been isolated from
the genus Azadirachta
98
with the majority of these from the species
indica, which attests to the importance and large interest in this
plant. Typically solvent partitions or other chemical processes are
required to concentrate this active ingredient to the level of 10–
50% seen in the technical grade material used to produce some
commercial products.
97
Azadirachtin is well known as a potent antifeedant to many
insects. At the physiological level, azadirachtin blocks the synthesis
and release of molting hormones (ecdysteroids) from the protho-
racic gland, leading to incomplete ecdysis in immature insects. In
adult female insects, a similar mechanism of action leads to steril-
ity.
97
Many neem/azadirachtin-based products are approved for
use as organic insecticides and marketed under such names as Eco-
zin, Azatrol EC, and Agroneem. Azadiractin-based products are rec-
ommended in the control of insects such as aphids, armyworms
and other caterpillars, beetles (including Colorado potato beetle),
borers, budworms, cutworms, leafhoppers, leafminers, lepidopter-
ous larvae, loopers, lygus, maggots, mealy bugs, psyllids, scale,
stink bugs, weevils, whiteflies, and other insects.
3.2. Spinosads
Spinosad (
Fig. 3.2
) is a mixture of spinosyn A and spinosyn D, orig-
inally isolated from the soil Actinomycete, Saccharopolyspora spin-
osa. Spinosad is recommended for the control of a very wide range
of caterpillars, leaf miners, thrips and foliage-feeding beetles. Spino-
sad is sold as concentrated aqueous formulations under several
trade names.
3,99
Figure 2.4. Structures of natural products involved in allelopathic interactions.
Figure 3.1. Structure of the major bioactive constituent in Neem.
F. E. Dayan et al. / Bioorg. Med. Chem. 17 (2009) 4022–4034
4027

---

Spinosyns have a novel mode of action, primarily targeting bind-
ing sites on nicotinic acetylcholine receptors that are distinct from
those at which other insecticides exert their activity, leading to dis-
ruption of acetylcholine neurotransmission.
100,101
Spinosad also has
secondary effects on
c
-amino-butyric acid neurotransmission. The
result of this mode of action is hyperexcitation and disruption of
an insect’s nervous system.
100
Spinosad is approved for use as an
organic insecticide under the name Entrust
TM
(Dow AgroSciences/
Mycogen), among others. Spinosad is recommended for the control
of a very wide range of caterpillars, leaf miners, thrips and foliage-
feeding beetles. Spinosad may also be used on row crops (including
cotton), vegetables, fruit trees, turf, vines and ornamentals.
3,102,103
3.3. Pyrethrum
Pyrethrum refers to the oleoresin extracted from the dried flow-
ers of Tanacetum cinerariaefolium (Asteraceae) and is the source of
the pyrethrins, chrysanthemates and pyrethrates.
3,97
Among the
natural pyrethrins, those incorporating the alcohol pyrethrolone,
namely pyrethrins I and II (
Fig. 3.3
), are the most abundant and ac-
count for most of the insecticidal activity.
97
It is worth clarifying
that pyrethrins as pyrethrum will be discussed in this section;
however, synthetic pyrethrins will not be discussed since the topic
could fill a review article alone.
The symptoms of pyrethrin poisoning are characterized by hype-
rexcitation,
convulsions,
seizures,
and
finally
followed
by
death.
104,105
These symptoms are a result of the neurotoxic action,
which block voltage-gated sodium channels in nerve axons. Unfor-
tunately, the pyrethrins are extremely unstable when exposed to
air and ultraviolet light; however, they are recommended for control
of a wide range of insects and mites on fruit, vegetables, field crops,
ornamentals, glasshouse crops and house plants, as well as in public
health, stored products, animal houses and on domestic and farm
animals. Pyrethrum is approved for use as a broad-spectrum organic
insecticide under many trade names (e.g., Pyganic and Diatect 5).
3.4. Rotenone insecticides
Rotenone has been used as an insecticide for over a century and
its use as a fish poison dates back even further.
97,106
Typically,
products containing rotenone are preparations from plant of the
genus Derris or Lonchocarpus (Leguminosae). The principal com-
mercial form of the botanical insecticide rotenone comes from
Cubè resin, a root extract of Lonchocarpus utilis and Lonchocarpus
urucu. Although rotenone is the primary major constituent in prod-
ucts containing these preparations, a second isoflavone, deguelin,
also contributes significantly to the activity (
Fig. 3.4
).
107–109
Rote-
none blocks respiration by inhibition of electron transport at the
complex I,
110,111
and products containing rotenone are commer-
cialized as broad-spectrum insecticides under many trade names
(e.g., Bonide Rotenone 5).
3.5. Avermectins and milbemycins
The structurally similar avermectins and milbemycins, both dis-
covered from Streptomyces sp. culture broths, have had huge
impacts in the field of animal health as agents against worms, ticks
and flies.
112,113
The impact as crop protection insecticides has been
less dramatic but nevertheless significant. Abamectin, a natural
fermentation product of Streptomyces avermitilis contains > 80%
avermectin B
1a
and <20% avermectin B
1b
(
Fig. 3.5
).
114
The avermectins are both insecticides and acaricides which are
effective by either contact or ingestion. The target for avermectins
is the GABA receptor in the peripheral nervous system.
115
Aver-
mectins stimulate the release of GABA from nerve endings and
enhance the binding of GABA on the post-junction membrane of
muscle cells of insects and other arthropods. This eventually
results in an increased flow of chloride ions into the cell, with con-
sequent hyperpolarisation and elimination of signal transduction,
resulting in an inhibition of neurotransmission.
116
Avermectins
are not registered as organic insecticides.
Milbemectin is derived from the soil bacterium Streptomyces hyg-
roscopicus subsp. Aureolacrimosus, and used for mites and some
insects control.
117
The predominant milbemectin component of com-
mercial products is a mixture of milbemycins containing P70% mil-
bemcin A
4
and 630% milbemycin A
3
.
Fig. 3.5
.
118
Milbemycin has the
same mode of action as that of avermectins in that they potentiate
glutamate and GABA gated chloride-channel opening.
119
No organic
insecticides containing milbemycins have been commercialized.
3.6. Ryania speciosa preparations
Having been in use for more than half a century, Ryania is an
insecticide obtained from the roots and stems of a South American
Figure 3.2. Structure of the major bioactive constituents isolated from the soil
actinomycete, Saccharopolyspora spinosa.
Figure 3.3. Structure of the major constituents of pyrethrum.
Figure 3.4. Structures of rotenone and deguelin; major constituents in rotenone
insecticides.
4028
F. E. Dayan et al. / Bioorg. Med. Chem. 17 (2009) 4022–4034

---

shrub (R. speciosa).
120
Ryania consists of powdered parts of R. spec-
iosa that contains up 0.16–0.2% of the bioactive ryanodine
(
Fig. 3.6
), a complex polycyclic, polyhydroxylic diterpene.
121
Ryanodine is effective by either contact or ingestion. Ryanodine
and related alkaloids affect muscles by binding to the calcium
channels in the sarcoplasmic reticulum. This causes calcium ion
flow into the cells, and death follows very rapidly.
122,123
Ryania
controls codling moth caterpillars, leaf eating beetles and thrips
and is frequently used in the organic orchard industry. It has rela-
tively low toxicity to mammals. Ryania preparations are available
commercially as organic insecticides by at least one manufacturer
(Progressive Agri-Systems).
3.7. Sabadilla
Sabadilla is derived from the seeds of plants from the genus
Schoenocaulon and is predominantly from the sabadilla lily
(Schoenocaulon officinale). Sabadilla has been used as an insecticide
for many years by native people of South and Central America. The
activity of sabadilla preparations has been attributed to the
alkaloids cevadine and veratridine which typically exist in a 2:1
ratio and are collectively referred to as veratrine (
Fig. 3.7
).
124
Vera-
trine alkaloids from sabadilla have a mode of action that is similar
to that of the pyrethrins. They are non-systemic insecticides with
contact action. Initial effects include paralysis, with death
occurring later.
3,125,126
Sabadilla has been used commercially since
the 1970s, and is approved for use as an organic insecticide under
the trade names ‘Red Devil’ or ‘Natural Guard’ for use on many veg-
etables. Sabadilla is considered among the least toxic of botanical
insecticides, with an oral LD
50
of 4000–5000 mg/kg. Sabadilla is
effective by either contact or ingestion and has been effective
against caterpillars, leaf hoppers, thrips, stink bugs and squash
bugs.
3.8. Nicotine
Aqueous tobacco (Nicotiana tabacum, N. glauca or N. rustica)
extracts containing the alkaloid nicotine (
Fig. 3.8
) have long been
used to control crop insect pests.
127
Nicotine exerts its insecticidal
effect by mimicking acetylcholine and interacting with nicotinic
acetylcholine receptors (nAChRs), a major excitatory neurotrans-
mitter in the insect CNS.
128
After acetylcholine is released by the
presynaptic cell, it binds to the postsynaptic nicotinic acetylcholine
receptor and activates an intrinsic cation channel.
129,130
The insec-
ticide usually is marketed as a 40% liquid concentrate of nicotine
sulfate, which is diluted in water and applied as a spray. Nicotine
is used primarily for piercing-sucking insects such as aphids,
whiteflies, leafhoppers and thrips.
131
Unfortunately, nicotine is
highly toxic to mammals and extreme care must be used since it
is readily absorbed through the skin. Organic nicotine products
are available and approved for use under several names (e.g.,
Tobacco Dust).
Figure 3.6. Structure of Ryania constituent.
Figure 3.5. Structures of avermectins and milbemycins.
Figure 3.7. Structure of Sabadilla bioactive alkaloids.
Figure 3.8. Constituents of nicotine products, rosemary oil, thyme oil, capsaicin
preparations, and clove oil.
F. E. Dayan et al. / Bioorg. Med. Chem. 17 (2009) 4022–4034
4029

---

3.9. Essential oils and miscellaneous natural product
preparations
Plant essential oils and seed pressed oils make up a significant